22/10/14 ROUBIN Alexandre L2 CR : Victor CHABBERT

BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
22/10/14
ROUBIN Alexandre L2
CR : Victor CHABBERT
BMCTTM
Pr. N.Simon
10 pages
Facteurs de variation de l'activité et de la toxicité des médicaments
Plan
A. Facteurs physiologiques
I. Age
II. Sexe
III.
Poids
B. Facteurs environnementaux
I. Stress
II. Tabac, pollution
III.
Alcool
IV. Alimentation
C. Facteurs pharmacologiques
I. Galénique
II. Propriété du médicament
III.
Chronobiologie
IV. Autres
D. Conclusion
1/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
A. Facteurs physiologiques
I. L'age
Lorsque l'on développe un médicament, on le teste d'abord sur des volontaires et par la suite sur des patients
mais on oublie les âges extrêmes comme les bébés et les sujets âgés mais aussi les femmes enceintes. Du coup,
nous avons quasiment aucune information sur ces populations.
● Le nourrisson
Modifications pharmacocinétiques :
Chez le nouveau-né, il y a une augmentation de la perméabilité des barrières intestinales et barrière hématoencéphalique étant donné que ces dernières sont immatures et auront tendance à laisser passer plus facilement
les médicaments. Par conséquent, il y a une absorption plus importante.
Une des autres particularité du nouveau-né est l'augmentation du secteur hydrique (conséquence sur la
distribution).
Au niveau du foie et du rein, l'équipement enzymatique n'est pas encore au point. L'élimination rénale est
réduite.
Par conséquent, les médicaments passent plus facilement et sont éliminés plus difficilement.
Modifications pharmacodynamiques :
Le nombre et l'expression des récepteurs sont différents, la sensibilité peut être accrue ou inversée. Cela peut se
traduire par une réactivité plus importante ou moindre.
● Sujet âgé
Modifications pharmacocinétiques :
Entre le sujet âgé et le sujet jeune, le pourcentage de répartition de la masse maigre (muscles) et la masse grasse
(graisse) est différent. Au fur et à mesure du vieillissement, il y a une diminution de la masse maigre au profit
d'une augmentation de la masse grasse. La distribution sera alors modifiée.
Le vieillissement du rein induit une diminution de l'élimination rénale. Plus le sujet est âgé plus l'insuffisance
rénale est importante.
Il faut toujours vérifier l'état rénal du patient.
Modifications pharmacodynamiques :
La quantité et la sensibilité des récepteurs ainsi que la réactivité des tissus sont modifiées chez le sujet âgé
surtout avec les psychotropes.
Par exemple, une même dose de vasodiazépine aura l'effet recherché sur un sujet jeune et entraînera un
surdosage chez le sujet âgé.
Il faut se méfier de la prescription de psychotropes chez les sujets âgés.
2/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
II. Sexe
On a des différences statistiquement significatives. Dans 99% des cas, cela ne nécessite pas de changement
dans la dose à administrer. Il y a donc peut de conséquence, elle ne nécessite pas d’être prise en compte (mais
suffisamment pour se poser des questions).
Modifications pharmacocinétiques :
Ces différences existent à cause des hormones qui ont des effets sur le métabolisme.
Lors de la grossesse, on a des modifications pharmacocinétiques majeures.
On ne prescrit jamais de médicaments nouveaux chez une femme enceinte, on attend d'avoir un maximum
d'information sur un médicament, par soucis du fœtus. En effet, le médicament est-il teratogène ? Peut-il
entraîner des malformations ?
Chez la femme enceinte, l'activité hépatique globale est augmentée.
On a des modifications du métabolisme :
-La progestérone cause une induction des cytochromes. Les réactions d'oxydation (phase 1) ont tendance à
augmenter.
-A l'inverse, les réactions de conjugaison (phase 2) ont tendance à être diminuées
Rappel : les mécanismes de phase 1 et de phase 2 n'ont pas forcement lieu l'un après l'autre.
Modifications pharmacodynamiques :
On a peu d'informations sur les modifications pharmacodynamiques à l'exception que le type et le nombre de
récepteurs hormonaux sont différents (oestrogènes).
III. Le poids
Pour certains médicament, on travaillera essentiellement sur le poids et pour d'autres, sur l'IMC. Il est donc
important d'avoir les deux valeurs.
3/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
●Absorption
Administration sous cutané, intra-musculaire et intra-dermique :
Peu d'études ont été réalisées.
Pour l'Enoxaparine, le Tmax (ou pic de concentration) est plus tardif, mais l'exposition reste identique. Le
matelas graisseux est donc un frein, c'est à dire que le médicament n’empêche pas le passage mais met plus de
temps à arriver. On n'a donc pas besoin d'adapter la dose chez le sujet obèse pour l'enoxaparine.
Pour l'insuline rapide, il n'y pas d'effet de l'obésité sur l'absorption.
Voie orale :
Peu d'études ont été réalisées également.
Il n'a pas d'observation significative.
● Distribution
Si on a un médicament lipophile, le médicament n'aura-t-il pas tendance à aller se stocker dans les graisses ?
En théorie, un médicament lipophile va avoir tendance à aller dans les graisses mais il faut prendre en compte le
poids moléculaire, le degré d'ionisation, la fixation protéique, la capacité de la molécule à traverser les
membranes...
L'obésité est associée à des modifications portant sur les protéines plasmatiques, à une diminution de la
perfusion tissulaire et une augmentation de la masse grasse, de la masse maigre, des débits cardiaques et des
débits splanchniques.
Le volume de distribution serait donc perturbé chez les patients obèses.
Cela est essentiel pour déterminer la dose charge.
Log de P et Vd chez l'obèse : diagramme :
En x : on a log P, un indicateur de la lipophilie
En y : on a un rapport.
Si y>1 le Vd augmente avec l'obésité
En théorie, plus les médicaments sont lipophiles, plus Vd augmente.
4/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
5/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
Le log P n'est pas un paramètre suffisant pour prédire le sens et l'importance d'une modification du Vd.
Ce n'est pas parce qu'un médicament est lipophile, qu'il va avoir un grand Vd chez un patient obèse.
● Métabolisme
Chez le patient obèse, il y a une stéatose, c'est à dire une infiltration de graisse au niveau du foie.
On retrouve dans le foie le cytochrome CYP2E1 qui métabolise des acides gras, les cétones et l'éthanol. Il est
induit (en quantité plus importante) et les médicaments (anéthésiques : halothane et sevoflurane) qui sont
dégradés pas ce cytochrome ont un métabolisme augmenté chez l'obèse.
Pour les autres cytochromes, c'est inconsistant et peu concluant.
Chez le sujet obèse, on a plutôt une augmentation des activité de conjugaison (oxazepam, lorazepam,
paracétamol).
● Élimination
On a des résultats contradictoires :
Le débit de filtration glomérulaire (DFG) peut être similaire ou augmenté. L'obésité affecte donc la fonction
rénale => Il faut donc bien évaluer le DFG.
La formule de Cockcroft et de Gault n'est pas valide chez le sujet obèse.
Cela pose le problème du paramètre décrivant le mieux l'obésité (poids, masse maigre, poids idéal?)
Les hypothèses retenues sont :
-La clairance rénale et hépatique sont augmentées chez l'obèse.
-La clairance ne dépend pas du poids de façon linéaire.
-La clairance dépend linéairement de la masse maigre (LBW)
Exemple d'un médicament dont la dose recommandée est de 100mg/kg :
Même si on a un patient obèse qui fait 150kg on ne lui donnera pas 15g du médicament. Il y a un risque de
surdosage.
La dose recommandée est donnée dans une fourchette de poids normal.
Il n'y a de plus en plus d'étude sur le poids.
B. Facteurs environnementaux
I. Stress
On a des modifications
métabolisme est perturbé.
pharmacocinétique et pharmacodynamiquse pour certains médicaments car le
C'est une donnée insuffisamment exploré.
Exemple :
Un rat stressé aura une moindre réaction face à un anesthésique par rapport à un rat détendu.
6/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
II. Alimentation, tabac, pollution
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur enzymatique du CYP3A4.
La fumée de barbecue est un inducteur enzymatique du CYP1A2.
La fumée du tabac est un inducteur enzymatique du CYP1A2.
Les pesticides ont des propriétés marqués sur le système sympathique et et parasympathique.
Exemple : les organophosphorés inhibent irréversiblement de l'acétylcholinestérase (molécule dégradant
l'acétylcholine) ce qui engendre un syndrome muscarinique et nicotinique (pouvant aller jusqu'à la perte de
connaissance).
III. Alcool
Les formules ne sont pas à connaître
Degré d'alcoolique :
da = mL d'alcool contenus dans 100mL de boisson :
da = 100 x Va/V
V : volume de boisson (mL) :
Va : volume d'alcool pur
Quantité d'alcool en gramme :
0,8 da
Q=
. Vol ( en mL)
(densité d'alcool = 0,8)
100
1 verre de vin (12°) de 100mL => 9,6g d'éthanol
1 « demi » bière (5°) de 250mL => 10g d'éthanol
1 whisky (40°) de 25mL => 8g d'éthanol
1 apéritif (18°) de 70mL => 10g d'éthanol
1 verre d'alcool standard => 10g
En consultation, c'est pratique de comptabiliser les verres.
L'alcool cause près de 35 000 décès par an (6% des décès). C'est la 3ème cause de mortalité mais elle reste
derrière le tabac.
Alcool et phamacocinétique :
Les effets sur l'alcool sont différents entre une consommation aiguë et chronique :
-La consommation aigüe peut inhiber le métabolisme d'un médicament.
-L'ingestion chronique peut engendrer une induction enzymatique du CYP2E1 et les perturbations persistent
plusieurs semaines après l’arrêt de la consommation d’alcool.
Note : quand on parle d'induction enzymatique, ce sont des phénomènes lents et quand on parle d'inhibition
enzymatique, ce sont des phénomènes rapides.
7/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
Alcool et pharmacodynamie :
Synergie d'effet : trouble de l'attention au réveil (ex : Stilnox)
Les effets vont au-delà de la simple association des effets de chaque produit.
Synergie toxique :
– hépatique
Par exemple, le paracétamol est dangereux pour le foie, mais ne l'est qu'à partir de 10g. Par contre, chez un
patient alcoolique chronique, il peut l'être dès 4g.
– saignement digestif (ex : aspirine)
– convulsion (ex : zyban)
Effet antabuse : flush rougeoyant, céphalée, palpitations, HTA, tachychardie...
Certains médicaments avec de l'alcool causent des symptômes dus à une substance qui va ne plus pouvoir être
éliminée. Mais il est assez rare qu'un médicament présente un réel effet antabuse.
Exemple : du disulfirame (inhibiteur du CYP2E1)
Un personne prenant du disulfirame va être malade (nausées, vomissement, etc...) lorsqu'elle prendra un verre
d'alcool. Il peut être prescrit chez les alcooliques chroniques en sevrage pour éviter qu'ils recommencent à
boire.
Le tableau n'est pas à apprendre
8/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
C. Les facteurs pharmacologiques
I. Galénique
Les médicaments administrés per os ont une vitesse de résorption différente selon leur forme solide ou liquide
(comprimés dragéifiés, comprimés, gélules, poudres, solutions) et possèdent des substances résistantes à
l'attaque des enzymes digestives (enrobage gastro-résistant).
Il faut faire attention lorsqu'on prescrit un médicament à sa galénique.
Par exemple, si un médicament gastro-résistant possède une capsule, c'est pour l’empêcher d’être dégradé au
niveau de l'estomac, la dissolution se fera au niveau de l'intestin et l'absorption se fera donc au niveau intestinal.
Il est important d'en avertir le patient. S'il écrase le comprimé (ou retire la capsule), le médicament ne sera plus
protégé et sera dégradé au niveau de l'estomac.
C'est une source d'échec thérapeutique alors qu'une simple explication au patient aurait évité ce problème.
Exemple : la morphine voie orale a un effet rapide (toutes les 4h). Du coup, on prescrit une morphine à effet
prolongé comme le moscontin ou le skenan.
Pour le moscontin, l'effet de libération prolongé sera perdu si on l'écrase.
Pour le skenan, si l'on ouvre les gélules, ce n'est pas problématique.
II. Variation de l'effet après administrations répétées
● Effet inchangé :
Dans la majorité des cas, le fait de répéter les prises ne change rien.
● Effet diminué :
Tachyphylaxie : administrations successives, répétées sur une très courte durée.
Par exemple, un médicament permettant de purger des vésicules qui sont en fait des réserves de
neuromédiateurs. L'effet du médicament correspond à la libération des neuromédiateurs hors des vésicules. Si le
médicament est pris 5 minutes après la première prise, les vésicules n'auront pas eu le temps de se reformer et
donc le médicament n'aura pas d'effet.
Tolérance (ou accoutumance) : administration chronique
On a une perte des effets et cela nécessite d'augmenter la dose administrée pour maintenir un effet constant.
Cela est causé par l'adaptation du corps à l'environnement.
Exemple : on prescrit 40mg de morphine à un patient de 60kg. Au début, la douleur disparaît, mais au bout de
quelques semaines, le patient commence de nouveau à avoir mal, on passe à 50mg et encore plus tard, le patient
recommence à avoir mal et ainsi de suite.
Dépendance ≠ Accoutumance
Les opiacés et les vasodiazépines donnent une accoutumance mais ce n'est pas le cas de tous les médicaments.
● Effet augmenté :
On a une accumulation du médicament dans l'organisme ce qui induit un risque de toxicité.
9/10
BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
III. Chronobiologie
Tout le monde est différent en fonction de l'heure de la journée. Le médicament n'aura donc pas le même effet
en fonction du moment de la journée durant lequel il est pris.
Exemple du cortisone : On a un pic de concentration vers 6h, un petit pic à 16h et un minimum à minuit.
Maladie d'Addison : incapacité de synthétiser du cortisone.
On imagine qu'il faut prescrire 60mg de cortisone par jour au patient. On ne lui donnera pas 20mg le matin,
20mg le midi et 20mg le soir mais on donne les 60mg le matin (où a lieu le pic de cortisol habituellement).
Il faut s'interroger sur le facteur temps et adapter la délivrance du médicament.
Si un patient a des symptômes à différents moment de la journée, on adaptera le moment de la prise du
médicament pour que le pic d'effet arrive en même temps que les symptômes.
● Chronopharmacocinétique
C'est la prise en compte du rythme circadien du médicament dans l'organisme.
Exemple de l'indométacine : la prise matinale donne un Cmax plus élevée et une élimination plus rapide que
l'administration vespérale.
● Chronoesthésie
Ce sont les variations circadiennes de la susceptibilité des cibles d'un médicament en fonction du moment
d'administration.
Exemple du bronchospasme par aérosol d'acétylcholine est déclenché par des doses faibles à 23h plutôt qu'à
15h.
La crise d'asthme survient fréquemment le soir.
IV. Autres
Idiosyncrasie :
Certains patients développent des réactions indésirables, inattendues à des médicaments.
On ne connaît pas le mécanisme ni la réaction de nature immunitaire.
Conclusion :
Les facteurs de variations sont nombreux et souvent confondus.
Il est difficile, voire impossible, d'expliquer l'intégralité des variations d'effet.
La connaissance de ces facteurs de variation est nécessaire pour utiliser à bon escient un médicament.
Importance de la zone thérapeutique (elle peut être très faible dans certains cas).
Limiter ses prescriptions aux médicaments que l'on connaît bien.
Éviter les effets de mode (les nouveaux médicaments ne sont pas forcement mieux que les anciens).
10/10