22/10/14 ROUBIN Alexandre L2 CR : Victor CHABBERT

BMCTTM - Facteurs de variation de l'activité et la toxicité des médicaments
22/10/14
ROUBIN Alexandre L2
CR : Victor CHABBERT
BMCTTM
Pr. N.Simon
10 pages
Facteurs de variation de l'activité et de la toxicité des médicaments
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Plan
A. Facteurs physiologiques
I. Age
II. Sexe
III. Poids
B. Facteurs environnementaux
I. Stress
II. Tabac, pollution
III. Alcool
IV. Alimentation
C. Facteurs pharmacologiques
I. Galénique
II. Propriété du médicament
III. Chronobiologie
IV. Autres
D. Conclusion

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A. Facteurs physiologiques
I. L'age
Lorsque l'on développe un médicament, on le teste d'abord sur des volontaires et par la suite sur des patients
mais on oublie les âges extrêmes comme les bébés et les sujets âgés mais aussi les femmes enceintes. Du coup,
nous avons quasiment aucune information sur ces populations.
● Le nourrisson
Modifications pharmacocinétiques :
Chez le nouveau-né, il y a une augmentation de la perméabilité des barrières intestinales et barrière hémato-
encéphalique étant donné que ces dernières sont immatures et auront tendance à laisser passer plus facilement
les médicaments. Par conséquent, il y a une absorption plus importante.
Une des autres particularité du nouveau-né est l'augmentation du secteur hydrique (conséquence sur la
distribution).
Au niveau du foie et du rein, l'équipement enzymatique n'est pas encore au point. L'élimination rénale est
réduite.
Par conséquent, les médicaments passent plus facilement et sont éliminés plus difficilement.
Modifications pharmacodynamiques :
Le nombre et l'expression des récepteurs sont différents, la sensibilité peut être accrue ou inversée. Cela peut se
traduire par une réactivité plus importante ou moindre.
● Sujet âgé
Modifications pharmacocinétiques :
Entre le sujet âgé et le sujet jeune, le pourcentage de répartition de la masse maigre (muscles) et la masse grasse
(graisse) est différent. Au fur et à mesure du vieillissement, il y a une diminution de la masse maigre au profit
d'une augmentation de la masse grasse. La distribution sera alors modifiée.
Le vieillissement du rein induit une diminution de l'élimination rénale. Plus le sujet est âgé plus l'insuffisance
rénale est importante.
Il faut toujours vérifier l'état rénal du patient.
Modifications pharmacodynamiques :
La quantité et la sensibilité des récepteurs ainsi que la réactivité des tissus sont modifiées chez le sujet âgé
surtout avec les psychotropes.
Par exemple, une même dose de vasodiazépine aura l'effet recherché sur un sujet jeune et entraînera un
surdosage chez le sujet âgé.
Il faut se méfier de la prescription de psychotropes chez les sujets âgés.
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II. Sexe
On a des différences statistiquement significatives. Dans 99% des cas, cela ne nécessite pas de changement
dans la dose à administrer. Il y a donc peut de conséquence, elle ne nécessite pas d’être prise en compte (mais
suffisamment pour se poser des questions).
Modifications pharmacocinétiques :
Ces différences existent à cause des hormones qui ont des effets sur le métabolisme.
Lors de la grossesse, on a des modifications pharmacocinétiques majeures.
On ne prescrit jamais de médicaments nouveaux chez une femme enceinte, on attend d'avoir un maximum
d'information sur un médicament, par soucis du fœtus. En effet, le médicament est-il teratogène ? Peut-il
entraîner des malformations ?
Chez la femme enceinte, l'activité hépatique globale est augmentée.
On a des modifications du métabolisme :
-La progestérone cause une induction des cytochromes. Les réactions d'oxydation (phase 1) ont tendance à
augmenter.
-A l'inverse, les réactions de conjugaison (phase 2) ont tendance à être diminuées
Rappel : les mécanismes de phase 1 et de phase 2 n'ont pas forcement lieu l'un après l'autre.
Modifications pharmacodynamiques :
On a peu d'informations sur les modifications pharmacodynamiques à l'exception que le type et le nombre de
récepteurs hormonaux sont différents (oestrogènes).
III. Le poids
Pour certains médicament, on travaillera essentiellement sur le poids et pour d'autres, sur l'IMC. Il est donc
important d'avoir les deux valeurs.
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●Absorption
Administration sous cutané, intra-musculaire et intra-dermique :
Peu d'études ont été réalisées.
Pour l'Enoxaparine, le Tmax (ou pic de concentration) est plus tardif, mais l'exposition reste identique. Le
matelas graisseux est donc un frein, c'est à dire que le médicament n’empêche pas le passage mais met plus de
temps à arriver. On n'a donc pas besoin d'adapter la dose chez le sujet obèse pour l'enoxaparine.
Pour l'insuline rapide, il n'y pas d'effet de l'obésité sur l'absorption.
Voie orale :
Peu d'études ont été réalisées également.
Il n'a pas d'observation significative.
● Distribution
Si on a un médicament lipophile, le médicament n'aura-t-il pas tendance à aller se stocker dans les graisses ?
En théorie, un médicament lipophile va avoir tendance à aller dans les graisses mais il faut prendre en compte le
poids moléculaire, le degré d'ionisation, la fixation protéique, la capacité de la molécule à traverser les
membranes...
L'obésité est associée à des modifications portant sur les protéines plasmatiques, à une diminution de la
perfusion tissulaire et une augmentation de la masse grasse, de la masse maigre, des débits cardiaques et des
débits splanchniques.
Le volume de distribution serait donc perturbé chez les patients obèses.
Cela est essentiel pour déterminer la dose charge.
Log de P et Vd chez l'obèse : diagramme :
En x : on a log P, un indicateur de la lipophilie
En y : on a un rapport.
Si y>1 le Vd augmente avec l'obésité
En théorie, plus les médicaments sont lipophiles, plus Vd augmente.
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