Traitement du cancer du rein métastatique

Traitement du cancer du rein métastatique.
Bernard Escudier.
Introduction
Le cancer du rein représente 2 à 3% des tumeurs malignes de l’adulte ce qui correspond en
France à près de 10000 cas. Dans 70 à 80% des cas, il s’agit d’une tumeur à cellules claires,
plus rarement d’une tumeur papillaire (10 à 20%) ou d’une tumeur chromophobe (5%). Un
tiers des patients est diagnostiqué d’emblée au stade métastatique, et, parmi les patients
présentant une forme localisée, environ 30% vont développer des métastases.
Les armes thérapeutiques sont limitées puisque le cancer du rein métastatique est
chimiorésistant avec des taux de réponse inférieurs à 10% dans la plupart des études publiées.
Jusqu’à 2005, le standard de traitement était l’immunothérapie avec l’utilisation de 2
cytokines l’interféron α (IFNα) et l’interleukine 2 (IL-2). La survie globale médiane est alors
de 8 à 10 mois et le taux de survie à 5 ans inférieur à 10%.
Depuis 2006, l’intérêt des thérapies moléculaires ciblées (antiangiogénique ou inhibiteurs des
tyrosine kinases) a été démontré modifiant les stratégies thérapeutiques et posant de nouvelles
questions.
Les cytokines
En première ligne métastatique, l’IFNα a conduit à des taux de réponse globale de 10 à 15%
dont 2 à 5% de réponses complètes. La survie globale a été prolongée de 3 à 7 mois par
rapport à un placebo dans différents essais. L’ajout de l’IL2 augmente les taux de réponse
globale au prix d’une toxicité plus importante mais sans répercussion significative sur la
survie globale. Par ailleurs, aucune étude n’a montré la supériorité del’IL2 intraveineuse par
rapport à la forme injectée en sous-cutanée. Chez les patients de pronostic intermédiaire,
l’utilisation des cytokines en mono ou en bithérapie n’a pas montré de supériorité en terme de
survie par rapport à l’utilisation de progestatifs (medroxyprogesterone).
Il est actuellement recommandé d’utiliser les cytokines en première ligne uniquement chez les
patients dits de bon pronostic (bon état général, un seul site métastatique) car il existe une
possibilité d’obtenir une rémission complète. L’association avec le bevacizumab est dans
cette situation une bonne option thérapeutique.
La place de la néphrectomie
Deux études ont montré l’intérêt de la néphrectomie chez les patients métastatiques traités par
la suite par immunothérapie. Un bénéfice en survie de 5 à 10 mois a été observé chez des
patients par ailleurs en bon état général. Le rôle de la néphrectomie par rapport aux thérapies
ciblées n’est pas encore connu. Un essai, en cours en France (essai Carmena), teste le rôle de
la nephrectomie chez des patients traités par Sutent.
Actuellement, on considère que :
La nephrectomie est le standard chez les patients en bon état général, avec une tumeur
primitive volumineuse
La nephrectomie ne doit pas être pratiquée chez les patients métastatiques en mauvais
état général
Dans les autres cas, il n’y a pas de consensus
La néoangiogénèse
Le cancer du rein à cellules claires est une tumeur réputée hypervascularisée avec une
angiogénèse importante. Une des mutations précoces identifiées dans son développement
concerne le gène von Hippel-Lindau (VHL). Elle est retrouvée dans 60 à 80% des formes
sporadiques. Quand le gène VHL est muté, il existe une accumulation de HIF-1α ce qui
entraîne une surexpression de plusieurs gènes impliqués dans l’angiogénèse et la prolifération
cellulaire comme en situation d’hypoxie ; ces gènes sont le vascular endothelial growth factor
(VEGF), le platelet-derived growth factor (PDGF) ou encore le transforming growth factor
(TGF α). Le VEGF qui se lie à un des différents isomères du récepteur au VEGF et est
l’élément clé de l’angiogénèse en induisant la migration des cellules endothéliales, leur
prolifération et leur survie. Le PDGF favorise l’angiogénèse par son action sur les péricytes.
Le TGF α qui se lie au récepteur de l’épidermal growth factor (EGF-R) favorise la
prolifération, la survie, la différenciation et la migration cellulaires. Les voies de transduction
du signal liées à ces récepteurs sont la voie PI3kinase/AKT et la voie raf/MAPkinase qui
jouent un rôle dans la régulation de la prolifération cellulaire, de l’apoptose ou de
l’angiogénèse. De ce fait, des thérapeutiques, ciblant la voie VHL-HIF-VEGF, ont été
développées, avec deux grandes familles de médicaments, les anti VEGF et les inhibiteurs de
mTOR.
Les thérapies ciblées
Le bévacizumab
Cette molécule est un anticorps monoclonal humanisé qui agit sur le VEGF. Sa fixation sur le
ligand circulant empêche l’activation du VEGF-R. C’est la première thérapie ciblée qui a
montré un intérêt dans le cancer du rein métastatique. Dans un essai de phase II randomisée,
le bévacizumab à la dose de 10 mg/kg (voie intraveineuse) apporte un bénéfice de survie sans
progression de 2,3 mois chez des patients prétraités par rapport à un placebo (cf tableau n°1).
10% de réponses partielles sont observées. Les principales toxicités sont l’HTA, l’épistaxis,
les hématuries et les protéinuries.
Deux études de phase III comparant l’association Bevacizumab et interferon à l’interferon
avec un placebo ont confirmé l’efficacité du bevacizumab. Dans l’étude européenne, la survie
sans progression est de 10,2 versus 5,4 mois en rajoutant le bevacizumab, et le taux de
réponse passe de 13 à 31%. Les résultats finaux montrent une amélioration de la survie
globale, non significative, sans doute largement expliquée par les traitements ultérieurs reçus
par les patients.
Le sorafénib
Cette molécule est un inhibiteur de tyrosine kinase administré par voie orale, en continu, à la
dose de 400 mg x2/jour. Il agit sur le VEGF-R 2 et 3, sur cKit, sur PDGF-Rβ modulant ainsi
l’angiogénèse, la prolifération cellulaire et l’apoptose.
Dans une grande étude de phase II, chez 202 patients traités en deuxième ligne pendant 12
semaines, il existe 36% de réponse globale et 34% de stabilisation. La survie sans progression
médiane est de 24 semaines chez les patients traités par sorafénib contre 6 semaines avec le
placebo (p=0,0087).
Les principales toxicités sont l’asthénie (73%) dont 7% de grade 3-4, le syndrome mainspieds (62%) dont 13% de grade 3, le rash cutané (66%) et la diarrhée (58%) dont 4% de grade
33,1% des patients ont eu une HTA de grade 3 traités par des antihypertenseurs classiques.
Une phase III (sorafénib contre placebo) a été présentée chez 905 patients confirmant un
avantage en survie sans progression de 12 semaines en deuxième ligne avec des toxicités
proches de celles décrites dans la phase II (cf tableau n°1). Actuellement, cette molécule a
l’AMM en deuxième ligne métastatique, après échec de cytokines. Son utilité en première
ligne de traitement est possible, notamment au vu de récentes études de phase III.
Le sunitinib
Il s’agit d’un inhibiteur de tyrosine kinases multicible (VEGF-R 1 et 2, PDGF-R α et β, cKit,
Flt3) qui est administré par voie orale à la dose de 50 mg/jour 4 semaines sur 6. Plusieurs
phases II ont montré une survie sans progression médiane de 8,3 à 8,7 mois avec des taux de
réponse de l’ordre de 34 à 40% et presque 30% de stabilisations (cf tableau n°1).
Les principales toxicités sont l’asthénie (38% de grade 2-3), les diarrhées (24% de grade 2-3),
les nausées (19% de grade 2-3), des lymphopénies, des neutropénies et des anémies de grade
3-4 sont retrouvées dans 32, 13 et 10%. La survenue d’une hypothyroidioe biologique est
fréquente (>50%), et près de la moitié des patients nécessitent une thérapeutique substitutive.
Une étude de phase III comparant chez 750 patients l’IFNα au sunitinib en première ligne
métastatique a montré un avantage en survie sans progression de 23 semaines et 6 fois plus de
réponses partielles (cf tableau n°2). Le sunitinib a reçu l’AMM en Juillet 2006. Le bénéfice en
survie globale est démontré lors de l’analyse finale (26 vs 21 mois).
Le temsirolimus
Il s’agit d’un inhibiteur de mTor agissant sur la voie PI3kinase-AKT. Quand mTor est activé,
il existe une activation d’HIF (« hypoxia-inducible factor ») et donc de l’angiogénèse . Une
étude de phase III menée chez 626 patients de mauvais pronostic, en première ligne
métastatique, comparant le temsirolimus (à 25 mg IV par semaine) à l’IFNα a montré un
doublement de la survie sans progression avec le CCI-779 et une augmentation de 49% de la
survie globale. Les toxicités de grade 3-4 les plus fréquentes sont l’asthénie, l’anémie et la
dyspnée. Le temsirolimus a reçu son AMM en novembre 2007.
L’everolimus
Ce nouvel inhibiteur de mTOR, administré par voie orale, à la dose de 10 mg par jour a été
évalué chez des patients en échec de sorafenib et/ou de sunitinib. Dans une étude de phase III
contre placebo, la survie sans progression est très significativement supérieure, démontrant
l’activité de cette molécule. L’AMM a été donné à la fin de 2009
Le pazopanib
Dernier TKI à avoir formellement démontré son efficacité (par rapport à un placebo) dans le
CRM, soit en première ligne, soit après cytokines. Dans une étude rapportée en 2009, ce TKI
s’est montré du même ordre d’efficacité que le sunitinib. Ce médicament est approuvé aux
US, et par l’EMEA (agence européenne). Son remboursement en France vient enfin d’être
accepté. Très récemment, deux études (PISCES et COMPARZ) ont démontré que le
pazopanib était équivalent au sunitinib et mieux toléré par les patients. Il constitue donc un
choix raisonnable en première ligne de traitement.
L’axitinib
Il s’agit d’une nouvelle génération de TKI, avec une forte affinité aux récepteurs du VEGF.
Son efficacité en deuxième ligne (versus sorafenib) est démontrée, et a conduit à son
approbation en 2012 par la FDA et l’EMA (remboursement non encore obtenu en France).
Nouvelles molécules
De très nombreuses nouvelles molécules sont actives dans le CRM, et sont en cours
d’évaluation en phase III. Citons notamment :
Les anticorps anti PD1 (et PDL-1) sont en développement, avec des résultats très
prometteurs. Une étude de phase III en deuxième ligne, après TKI, vient d’être faite.
Les résultats sont en attente.
Le cabozantinib, un inhibiteur de cMET et VEGF, est une molécule efficace, dont
l’évaluation est en cours en deuxième ligne, après TKI
RECOMMANDATIONS
Classifications pronostiques
Le modèle de Motzer ou modèle MSKCC qui était utilisé pour définir les groupes
pronostiques des patients métastatiques traités par immunothérapie a été validé et mis à jour
pour son utilisation chez les patients traités par thérapies ciblées, et la classification de Heng
est devenue le standard. Les groupes sont définis à partir de six facteurs de risque :
• Un index de Karnovsky (performance status) inférieur à 80%.
• Une hémoglobinémie inférieure à la normale
• Un intervalle libre entre diagnostic et le traitement inférieur à un an
• Une calcémie corrigée inférieure à la normale
• Une thombocytémie supérieure à la normale
• Une neutrophilie supérieure à la normale
Place de la chirurgie des métastases
La survie globale des patients ayant bénéficié de l’exérèse d’une métastase unique varie de 35
à 60 % à 5 ans . Il existe des critères permettant de définir un groupe favorable de patients
pouvant bénéficier de cette chirurgie : un intervalle libre supérieur à 12 mois entre la
néphrectomie et l’évolution métastatique, une métastase unique, une première métastase, un
bon état général, un âge inférieur à 60 ans et le caractère asynchrone de la métastase . En
revanche, la présence d’un grade plus élevé au niveau de la métastase que de la tumeur
primaire est un critère défavorable . Peu de données sont disponibles en cas de métastases
multiples, la résection chirurgicale pourrait permettre d’améliorer la survie et est une option
envisageable chez les patients en bon état général.
Traitement médical du cancer du rein métastatique
1. Chez les patients de pronostic bon ou intermédiaire :
a. La mise en route du traitement peut souvent être retardée. En effet, du fait de
l’évolution souvent indolente du CRM, une période d’observation est
recommandée (Escudier, ESMO guidelines 2012)
b. Première ligne : 3 médicaments peuvent être recommandées :
i. Le sunitinib
ii. Le pazopanib
iii. L’association bevacizumab + interferon (IFN)
Ces 3 options ont le même niveau de preuve (IA) et peuvent être
utilisés. La seule étude comparative entre ces options a montré que le
sunitinib et le pazopanib étaient équivalents en terme d’efficacité
(Motzer et al, ESMO 2012, NEJM in press), mais une majorité de
patients préfèrent le pazopanib dans une étude récente (Escudier ASCO
2012). L’association bevacizumab + IFN est volontiers utilisé dans les
formes indolentes.
c. Deuxième ligne : 2 médicaments ont démontré leur efficacité en cas d’échec
d’un premier traitement anti VEGF, l’everolimus (Motzer 2008 et 2010) et
l’axitinib (Rini 2010). Il n’existe pas de critère de choix entre ces deux options.
Le sorafenib représente une option acceptable.
d. Troisième ligne :
i. Après une séquence thérapeutique utilisant 2 TKIs, l’everolimus
constitue le standard (ref RECORD 1)
ii. Après une séquence thérapeutique utilisant un anti VEGF et
l’everolimus, un nouveau TKI ou le rechallenge avec le premier TKI
constitue une option possible et recommandée.
2. Chez les patients de mauvais pronostic, le temsirolimus est le traitement de référence.
Un TKI, sunitinib ou autre reste une option possible, notamment chez les patients avec
un bon PS.
Cancer du rein non à cellules claires
Aucune standard n’existe dans cette situation, et les anti VEGF restent le standard. Plusieurs
études suggèrent que l’utilisation d’inhibiteurs de mTOR sont possibles, mais l’inclusion dans
un essai clinique doit être encouragée chaque fois que possible.
Du fait de la rareté de ces formes, toute tumeur du rein non à cellules claires doit être
présentée en RCP CARARE du fait de l’existence de ce réseau national depuis 2013.
Pour les carcinomes des tubes collecteurs (carcinomes de Bellini), ou les cancers médullaires,
la chimiothérapie de type urothélial est une option possible.
Tabeau n°1 : Essais de phase II et III des thérapies ciblées en deuxième ligne dans
le cancer du rein métastatique.
Agent
Essai
Nombre
Taux de réponse Survie sans
de patients objective(%)
progression
Bévacizumab (3mg/kg)
Phase II 37
0
3
vs Bévacizumab (10 mg/kg)
39
10
4.8
vs placebo
40
0
2.5
sunitinib
Phase II 63
40
8.7
sunitinib
Phase II 106
34
8.3
Sorafénib
Phase III 45
2
6
vs placebo
452
NR
3
Temsirolimus (25 mg/kg)
Phase II 36
5.6
6.3
vsTemsirolimus (75 mg/kg)
38
7.9
6.7
vsTemsirolimus (250 mg/kg)
37
8.1
5.2
Everolimus (10 mg)
Phase III 272
1
4
Versus Placebo
138
0
1.9
Axitinib (5 mg bid)
Phase III 361
19.4
6.7
Versus Sorafenib
362
9.4
4.7
Temsirolimus
Phase III 259
8
4 ,28
Versus Sorafenib
253
8
3,91
Tableau n°2 : Essais de phase III des thérapies ciblées dans les cancers du rein
métastatiques en première ligne.
Agent
Sunitinib
vs IFN
IFN
vs Temsirolimus (25 mg)
vs IFN+temsirolimus
IFN + placebo
vs IFN plus bevacizumab
Pazopanib
vs placebo
Tivozanib
vs sorafenib
Sunitinib
Vs Pazopanib
Nombre
Taux de réponse
de patients objective (%)
375
31
375
6
207
7
209
9
210
11
322
13
327
31
290
30
145
3
260
33
257
23
553
25
557
31
Survie sans
progression
11
5
1.9
3.7
3.7
5,4
10,2
9,2
4,2
12,7
9,1
9,5
8,4
RECOMMANDATIONS (CCAFU 2013)
Traitement médical de première ligne du cancer du rein métastatique
Histologie
Carcinome rénal à cellules
claires
Groupes
pronostiques
Bon et
intermédiaire
Mauvais
Standard
Option
Sunitinib (grade Ia)
Cytokine (grade Id)
Bevacizumab + IFN (grade Ia)
Pazopanib (grade Ia)
Temsirolimus (grade I,B)
Sorafenib (grade IIb)
Observation
Sunitinib (grade II,b)
Pazopanib (grade II)
Inhibiteur de mTOR
Sunitinib
Sorafenib
Essai thérapeutique
Autres histologies
Traitement médical de seconde ligne du cancer du rein métastatique
Histologie
Carcinome rénal à
cellules claires
Première ligne
Cytokine
Standard
Sorafenib (grade Ia)
Option
Sunitinib (grade III)
Inhibiteur du VEGF
Pazopanib (grade IIa)
Axitinib (grade Ia)
Everolimus (grade IIa)
Axitinib (grade Ia)
Essai thérapeutique
Bevacizumab (grade II)
Temsirolimus (grade II)
Sorafenib
Autres histologies
Traitement médical de troisième ligne du cancer du rein métastatique
Histologie
Carcinome rénal à cellules
claires
Autres histologies
Lignes précédentes
2 Inhibiteurs du VEGF
Standard
Everolimus (grade II a)
1 TKI puis everolimus
TKI (grade II b)
Essai thérapeutique
Figure : algorythme de traitement en cas de cancer du rein métastatique
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