ST. MICHAEL’S HOSPITAL Cardiologie UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O Actualités scientifiques MC Insuffisance cardiaque : Optimisons-nous la prise en charge des patients? Présenté par : M. PACKER, M.D., J. CLELAND, M.D., H. DARGIE, M.D., L. RYDEN, M.D., ET P. POOLE-WILSON, M.D. Symposium satellite du XIXe Congrès de la Société européenne de cardiologie Stockholm, Suède, le 27 août 1997 Présenté et commenté par : JUAN CARLOS MONGE, M.D. L’usage des inhibiteurs de l’ECA dans l’insuffisance cardiaque est un exemple idéal pouvant servir à l’analyse de ces questions importantes. On se rappellera les deux dernières décennies comme une ère dans l’histoire médicale où l’importance de la médecine fondée sur l’expérience clinique a augmenté de façon spectaculaire pour occuper un rôle central dans l’enseignement médical et la recherche clinique. Aucun autre domaine que la cardiologie n’est un exemple plus flagrant de médecine fondée sur l’expérience clinique. D’importantes études cliniques ont permis d’établir l’importance des ß-bloquants dans la prévention secondaire de l’infarctus post-myocardique, de l’héparine et de l’Aspirin® dans l’angine de poitrine instable, de la thrombolyse dans l’infarctus du myocarde (IM) aigu, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) dans l’insuffisance cardiaque congestive et des hypolipidémiants dans la prévention primaire et secondaire de la coronaropathie. Cependant, il serait inapproprié d’assumer que toutes ces études de référence ont eu l’impact désiré sur la pratique clinique. En d’autres termes, il convient de se demander si l’importance considérable des ressources (argent, efforts et temps) investies dans les études cliniques ont eu une influence importante dans la pratique clinique. Cette question peut être subdivisée pour refléter deux questions principales : 1. Les études cliniques influencent-elles le choix des médicaments thérapeutiques utilisés? 2. Les études cliniques influencent-elles la façon dont les médicaments sont utilisés dans la pratique clinique? Les études cliniques modifient-elles la pratique clinique? Dans le domaine de la médecine cardio-vasculaire, les données provenant d’analyses démographiques indiquent que les études cliniques démontrant clairement un bénéfice ou un effet nuisible ont influé sur la pratique des médecins. De fait, l’analyse des médicaments de base dans l’étude SAVE1 (Survival and Ventricular Enlargement) appuie cette théorie. Lorsque les bénéfices de l’Aspirin® ont été démontrés dans le syndrome coronarien aigu, l’usage de l’Aspirin® a augmenté, mais ce médicament a eu un effet global peu important sur la pratique clinique. Lorsque les études ont montré que les bloqueurs des canaux calciques avaient un effet défavorable chez les patients atteints de dysfonction du ventricule gauche, l’usage de ces médicaments a diminué. Il est plus difficile toutefois de déterminer si les études cliniques influencent ou non la façon dont les médicaments sont utilisés dans la pratique clinique. La prescription d’inhibiteurs de l’ECA représente l’un des exemples les plus importants et informatifs de l’impact qu’ont les résultats des essais cliniques sur la décision des médecins. Il ressort clairement de l’étude SAVE1 et d’autres études cliniques que des doses relativement élevées d’inhibiteurs de l’ECA sont associées à un bénéfice clinique important, y compris une amélioration de la survie. Cependant, lorsque l’on compare les posologies utilisées dans les essais cliniques à celles utilisées dans la pratique clinique, on constate malheureusement qu’en pratique clinique, seuls près de 15 à 25 % des posolo- Division de cardiologie Luigi Casella, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Paul Dorian, M.D. David H. Fitchett, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Robert J. Howard, M.D. Stuart Hutchison, M.D. Anatoly Langer, M.D. (rédacteur) Gordon W. Moe, M.D. Juan Carlos Monge, M.D. David Newman, M.D. Trevor I. Robinson, M.D. Duncan J. Stewart, M.D. (chef) Bradley H. Strauss, M.D. Kenneth R. Watson, M.D. St. Michael’s Hospital 30 Bond St., suite 701A Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330 Les opinions exprimées sont exclusivement celles des membres de la division. Publié grâce à des subventions sans restrictions. Tableau 1 : Posologies utilisées dans les études cliniques comparativement à celles utilisées dans la pratique clinique Inhibiteur de l’ECA captopril énalapril lisinopril Posologie dans les Posologie dans la études cliniques pratique clinique (mg/jour) (mg/jour) 150 20-40 5-20 12,5-25 2,5-5 2,5-5 Adapté de M. Packer, 19964 gies connues pour prolonger la survie dans les essais cliniques sont prescrites (tableau 1). Quelles sont les raisons pour lesquelles les inhibiteurs de l’ECA sont prescrits à une dose insuffisante? Il semble que la plupart des médecins supposent qu’il existe une relation linéaire entre la dose de médicament utilisée et l’effet thérapeutique. Bien que raisonnable, cette hypothèse relativement fondamentale n’est pas nécessairement vraie. En réalité, la réponse thérapeutique n’est pas nécessairement linéaire et les posologies qui modifient les symptômes des patients peuvent différer de celles qui modifient la survie. À la lumière des connaissances cliniques, cette pratique clinique est-elle appropriée? Une étude récente effectuée par Wallert2 examine le modèle de ligature des coronaires gauches dans l’insuffisance cardiaque chez des rats qui ont été répartis au hasard dans un groupe ne recevant aucun traitement ou dans un groupe recevant une dose faible ou élevée de lisinopril. Les chercheurs ont constaté que seule la dose élevée de lisinopril permettent l’inhibition des ECA tissulaires était associée à une amélioration de la masse ventriculaire gauche et à un bénéfice en matière de survie. Des données semblables ont été signalées dans des études unicentriques suggérant que ce type de relation dose-effet peut être vrai chez les patients. Il est important de noter que dans chaque étude dose-effet sur les inhibiteurs de l’ECA dans l’insuffisance cardiaque, la fréquence des réactions indésirables à une dose faible et élevée a été la même, ce qui indique que la toxicité est représentée par une courbe relativement plate alors que l’efficacité est curviligne. Si cela est vrai, l’importance d’utiliser des doses élevées appropriées d’inhibiteurs de l’ACE doit être soulignée. La stratégie consistant à prescrire des inhibiteurs de l’ECA à une faible dose chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque peut exposer ces derniers aux risques d’événements indésirables associés au médicament, mais limiter les avantages potentiels, y compris l’amélioration de la survie. Il est nécessaire d’effectuer des études de référence telles que des études cliniques à grande échelle dans lesquelles des paramètres définis sont utilisés, afin de répondre à ces questions importantes. Au moins une étude en cours, l’étude ATLAS3 (Assessement of Treatment with Lisonopril and Sur- vival) répond à ces critères. L’étude ATLAS, une étude multicentrique qui a été amorcée en 1992, a recruté plus de 3 200 patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive chronique. Les participants avaient une fraction d’éjection ≤30 % et appartenaient à la classe II-IV selon la New York Heart Association. Dans l’étude ATLAS, les patients ont été répartis au hasard dans un groupe lisinopril à faible dose (2,5 à 5 mg/jour) ou dans un groupe lisinopril à dose élevée (32,5 à 35 mg/jour). La durée du suivi est de cinq ans. Le paramètre primaire est la mortalité toutes clauses incluses. Le suivi sera terminé en automne 1997 et les résultats préliminaires de l’étude seront présentés à la réunion de l’American College of Cardiology qui aura lieu au printemps 1998. L’insuffisance cardiaque congestive en Europe et aux États-Unis Étant donné que l’insuffisance cardiaque congestive est une affection courante, il semble surprenant qu’il n’existe aucune définition généralement acceptée de l’insuffisance cardiaque ni de directives thérapeutiques. On ignore si les médecins dans différents pays traitent la même entité clinique à l’aide des médicaments appropriés. Cette question est particulièrement pertinente du fait que les études de référence sur le traitement de l’insuffisance cardiaque ont été menées surtout aux États-Unis et en Scandinavie. La cardiopathie ischémique constituait la principale étiologie de l’insuffisance cardiaque. Une étude effectuée dans l’industrie (Cardiomonitor study5) a évalué le traitement clinique de l’insuffisance cardiaque congestive aux États-Unis, en Allemagne, en Italie, en France, en Espagne et au Royaume-Uni. En 1992, les principales différences dans la pratique clinique étaient l’usage réduit des diurétiques en Allemagne et l’usage important de ces agents au Royaume-Uni. L’usage des inhibiteurs de l’ECA était limité à 25 % de la population générale. Un nombre important de patients recevaient des bloqueurs des canaux calciques alors qu’un petit nombre recevaient des ß-bloquants et des anticoagulants par voie orale. En 1996, d’importants changements dans la pratique clinique ont été observés. L’usage de diurétiques était encore important au Royaume-Uni. L’usage de la digoxine avait baissé en Allemagne et au Royaume-Uni. L’usage des inhibiteurs de l’ECA avait augmenté de 25 à 60 %. Les bloqueurs des canaux calciques étaient encore prescrits plus souvent que les ß-bloquants et l’usage d’anticoagulants n’était encore que de 4 à 5 %. Comme nous l’avons mentionné précédemment, l’effet bénéfique des inhibiteurs de l’ECA sur la survie des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive a été clairement établi dans une série d’études de référence. Malheureusement, les données de l’étude « Cardiomonitor » confirment que dans la pratique clinique, les inhibiteurs de l’ECA sont Cardiologie Actualités scientifiques encore administrés à des doses beaucoup plus faibles que celles qui se sont révélées améliorer la survie. Cette constatation souligne l’importance de l’étude ATLAS. Il existe d’importantes différences dans l’étiologie de l’insuffisance cardiaque congestive et des différences majeures dans le traitement médicamenteux de cette affection entre les pays. Heureusement, certaines données indiquent que la pratique clinique suit peut-être la même tendance parmi les différents pays et reflète l’impact des études cliniques de référence à grande échelle sur la médecine fondée sur l’expérience clinique. Diagnostic et détection de l’insuffisance cardiaque congestive Le fait que tant de patients atteints d’insuffisance cardiaque globale ne reçoivent pas un traitement adéquat et qui s’est avéré efficace peut être en partie dû à des problèmes au niveau du diagnostic. L’élaboration d’une définition pratique et généralement acceptée de l’insuffisance cardiaque congestive est une condition préalable au diagnostic et au traitement approprié de cette maladie. L’insuffisance cardiaque globale a une signification différente pour les omnipraticiens, les cardiologues et les physiologues cardio-vasculaires. Il semble donc qu’il soit nécessaire d’élaborer un schéma diagnostique pour uniformiser les méthodes de dépistage et de traitement de cette affection importante. En réalité, deux diagnostics peuvent être établis : le premier confirmant que le coeur est réellement défaillant; le second recherchant l’étiologie sous-jacente qui explique cette défaillance. La Société européenne de cardiologie a élaboré des lignes directrices pragmatiques pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque congestive. Son message essentiel est simple et évident. L’insuffisance cardiaque peut être diagnostiquée en présence de symptômes déterminés, au repos ou à l’effort, chez les patients pour lesquels il existe une preuve documentée de dysfonction cardiaque importante au repos. On pourrait avancer que cette définition manque de spécificité, mais la Société européenne de cardiologie estime qu’elle est suffisamment précise pour inclure la majorité des patients qui devront très probablement recevoir un traitement ou subir d’autres examens, sans soumettre les patients n’étant pas atteints d’insuffisance cardiaque à des procédures de diagnostic ou à un traitement inutiles. En dépit de leur simplicité, ces lignes directrices ne seront pas nécessairement faciles à appliquer. Il faudrait au moins que la définition de l’insuffisance cardiaque globale tienne compte du tableau clinique du patient. Le problème lorsque l’on se fonde sur le tableau clinique est que les diagnostics différentiels peuvent brouiller la définition de l’insuffisance cardiaque globale. Par exemple, la plupart des patients atteints de dyspnée ne présentent aucun signe de dysfonction systolique ou diastolique du ventricule gauche (VG). Par conséquent, les patients qui présentent un essoufflement ne souffrent habituellement pas d’insuffisance cardiaque congestive.6 Bien que l’importance des symptômes, de l’examen physique et des analyses de laboratoire ne doivent pas être sous-estimée, les limites de ces techniques diagnostiques doivent être clairement comprises. Par exemple, la pression veineuse jugulaire est relativement spécifique mais non très exacte dans le diagnostic de l’insuffisance cardiaque globale. D’autres épreuves de laboratoire telles que l’ECG fournissent de nombreux renseignements mais ne sont pas une mesure objective de la fonction cardiaque. De fait, de nombreux patients chez qui un traitement aux inhibiteurs de l’ECA serait bénéfique présentent un ECG normal. L’électrocardiogramme (ECG) peut de façon limitée à établier un diagnostic. En présence d’un ECG normal, on a signalé que le risque de dysfonction importante du VG était aussi faible que 1 %. Cependant, seuls 10 % des patients dont l’ECG est anormal présentent une dysfonction du VG importante.7 Des variables importantes ne permettent pas de se fonder entièrement sur les résultats d’épreuves objectives visant à évaluer la fonction cardiaque telles que l’angiographie du VG, l’angiographie isotopique, l’imagerie par résonance magnétique et l’échocardiographie. Les limites de ces modalités de diagnostic sont évidentes étant donné que la fraction d’éjection du VG des patients qui sont testés à l’aide de différentes techniques peut varier considérablement, d’où la difficulté d’établir une norme. L’évaluation objective de la fonction cardiaque doit être clarifiée et normalisée. L’usage de méthodes de contrôle de la qualité dans ce domaine s’impose depuis longtemps. Plus important encore est la question de savoir comment dépister les patients asymptomatiques atteints d’insuffisance cardiaque congestive. Il est évident que lorsque le patient devient symptomatique, le traitement est encore bénéfique, mais à ce stade avancé, le pronostic est beaucoup moins bon. En d’autres termes, pour que les médecins puissent améliorer les résultats chez les patients atteints de dysfonction cardiaque, le diagnostic précoce de cette affection doit être amélioré et appliqué aux patients asymptomatiques. Des études épidémiologiques ont démontré que chez la plupart des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive définie, il existe une raison cliniquement discernable à l’origine de cette maladie. De fait, ces patients présentent un ou plusieurs groupes de facteurs de risque cardio-vasculaire bien définis tels que des antécédents de coronaropathie, d’angine, d’hypertension, de diabète, d’IM ou d’autres maladies vasculaires. Sur le plan épidémiologique, la cardiomyopathie est relativement rare dans les pays industrialisés, bien que la valvulopathie demeure un problème clinique important. Par conséquent, une stratégie visant à cibler la population à haut risque en vue d’identifier une dysfonction du VG asymptomatique pourrait être très avantageuse. Cardiologie Actualités scientifiques On pourrait avancer que le terme « insuffisance cardiaque » a desservi les médecins étant donné qu’ils se sont orientés sur le traitement des patients à un stade avancé de l’insuffisance cardiaque congestive et non des patients présentant une dysfonction cardiaque asymptomatique, pouvant être un signe avant-coureur d’insuffisance cardiaque congestive, et sur la prévention de sa progression. Stratégies thérapeutiques L’insuffisance cardiaque est un syndrome courant qui, même dans sa forme la plus bénigne, entraîne un pronostic défavorable. Contrairement aux autres maladies cardio-vasculaires, la prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive augmente. Par conséquent, il serait raisonnable de supposer qu’une amélioration des stratégies thérapeutiques bénéficierait tant aux patients qu’au régime de soins de santé. Des études ont démontré que la détérioration de la maladie et les réhospitalisations sont souvent dues à la méconnaissance des patients des divers facteurs liés à leur maladie. Des exemples de ces facteurs comprennent la non-observance du traitement ou du régime alimentaire, l’influence de facteurs environnementaux et l’impact du stress émotionnel sur les symptômes de la maladie cardio-vasculaire. Les efforts en matière d’éducation doivent être dirigés non seulement sur les patients et leur famille, mais également sur les prestateurs des soins de santé, car l’insuffisance cardiaque congestive est un syndrome, en particulier au stade précoce, qui peut être difficile à diagnostiquer. Son diagnostic est souvent fondé sur des renseignements insuffisants. À l’avenir, il sera important de coordonner les efforts des spécialistes hospitaliers et des omnipraticiens afin d’établir des méthodes précises de diagnostic de l’insuffisance cardiaque congestive sur la base d’étiologies particulières dans la population à risque. En outre, les stratégies thérapeutiques doivent être conçues de façon à répondre aux besoins particuliers des patients. La prévention de la coronaropathie, le traitement de la valvulopathie et un traitement plus dynamique de l’hypertension sont des mesures qui peuvent prévenir la progression de la dysfonction du VG et les manifestations de l’insuffisance cardiaque congestive. En outre, les améliorations dans le traitement pharmacologique de cette affection, documentées dans les études cliniques à grande échelle, doivent se refléter dans la modification appropriée de la pratique clinique. Conclusion Le traitement traditionnel et actuel de l’insuffisance cardiaque congestive comprend la prévention des événements coronariens ou de la progression des lésions du myocarde, le soulagement des symptômes d’oedème pulmonaire ou périphérique à l’aide de diurétiques et l’usage de médicaments efficaces connus pour réduire le risque de mortalité. De récentes études ont démontré que les ß-bloquants et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II peuvent jouer un rôle important dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive. D’autres démarches actuellement en cours d’investigation sont l’usage des inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline, les inhibiteurs de la peptidase, qui augmentent le taux plasmatique, et les peptides natriurétiques. D’autres interventions telles que la cardiomyoplastie, l’intervention de Batista (réduction du volume ventriculaire) et l’usage de défibrillateurs internes nécessitent que l’on effectue plusieurs autres études et ils ne peuvent être encore considérés comme des traitements standard. Une meilleure compréhension de l’insuffisance cardiaque congestive entraînera l’élaboration de nouvelles idées sur ces traitements potentiels. À l’avenir, par exemple, les médecins pourront intervenir à l’aide de médicaments qui inhibent les cytokines ou l’inflammation de faible degré, d’agents qui favorisent ou inhibent la croissance cellulaire pour maîtriser et modifier l’hypertrophie et du transfert génique pour promouvoir la croissance cellulaire et l’angiogenèse. D’autres possibilités intéressantes telles que le traitement génique, la modification de l’apoptose et la transplantation cellulaire au moyen de myocytes cultivés ex vivo pourront introduire une nouvelle ère dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive. À mesure que les horizons thérapeutiques s’élargissent, il semble évident que tous les traitements ne seront pas appropriés chez tous les patients et qu’il sera nécessaire d’identifier différents groupes de patients selon la physiopathologie ou la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque congestive afin de sélectionner l’intervention la plus appropriée. Références 1. Pfeffer MA, Braunwald E, et coll. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1992;327:669-77. 2. Wollert KC, Studer R, von Bulow B, Drexler H. Survival after myocardial infarction in the rat. Role of tissue angiotensin-converting enzyme inhibition. 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