L`étude RALES - Cardiologie actualités

Cardiologie
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
UNIVERSITY
OF TORONTO
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
L’étude RALES : Importance de l’inhibition de l’adostérone
dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive
Présenté initialement par : G o rd o n H . Wi l l i a m s , M . D .
Symposium scientifique organisé dans le cadre de la Conférence 2000 de l’American College of Cardiology
Lac Louise, Alberta, 26 au 30 mars 2000
Présenté et commenté par :
STUART J. HUTCHISON, M.D.
L’insuffisance cardiaque congestive est une cause importante
de morbidité et de mortalité dans les pays occidentaux1. Aux
États-Unis, l’insuffisance cardiaque congestive touche plus de
4 millions de personnes2 et elle est la cause la plus fréquente des
admissions à l’hôpital chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Elle entraîne des coûts directs hospitaliers de plus de 17 milliards de dollars. En Europe, l’insuffisance cardiaque congestive
représente 70 % de toutes les admissions à l’hôpital chez les
patients âgés de plus de 70 ans. Elle constitue donc un énorme
problème de santé dans le monde, qui continuera à représenter
un important fardeau pour le système de prestations de soins3,4.
Les résultats de l’étude RALES récemment publiés élargissent
notre arsenal thérapeutique avec l’addition des inhibiteurs de
l’aldostérone dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive sévère.
Aperçu de la physiopathologie de l’insuffisance
cardiaque congestive (figure 1)
La décompensation progressive de la fonction du ventricule
gauche est un caractéristique de l’insuffisance cardiaque qui
entraîne le remodelage progressif du ventricule gauche et la progression des symptômes. Des lésions myocardiques initiales
peuvent résulter d’un certain nombre de mécanismes
pathologiques (dont certains sont indiqués à la figure 1), entraînant une dysfonction initiale du ventricule gauche. Pendant
quelque temps, l’activation de mécanismes compensatoires, comprenant l’activation du système nerveux sympathique, la rétention
d’eau et de sel, ainsi que d’autres mécanismes, peut entraîner une
stabilisation initiale. Ensuite, en raison de lésions secondaires ou
de la nature progressive du remodelage du ventricule gauche, il se
produit une décompensation.
Au niveau cellulaire, la transition d’une insuffisance cardiaque
compensée à une insuffisance décompensée a été associée à une
altération de l’homéostase du calcium, à la réduction des récepteurs
bêta-adrénergiques, à la dysfonction des myocytes, à la perte
continue de myocytes et au remodelage de la matrice extracellulaire5,6. Au cours de ces dernières années, on a suggéré que l’action
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, MD
Wayne Batchelor, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Paul Dorian, MD
David H. Fitchett, MD
Michael R. Freeman, MD
Shaun Goodman, MD
Anthony F. Graham, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart Hutchison, MD
Anatoly Langer, MD (Rédacteur)
Gordon W. Moe, MD
Juan Carlos Monge, MD
physiologique d’un certain nombre de peptides biologiquement
actifs, comprenant la norépinéphrine, l’angiotensine II, l’endothéline I, l’aldostérone et les cytokines pro-inflammatoires, pourrait contribuer à la progression de la maladie6.
Un certain nombre de mesures et de considérations importantes
ont été identifiées (tableau 1), mais nous ne les examinerons pas en
détail dans cet aperçu de la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque congestive.
De même, un certain nombre d’effets délétères importants dus
au remodelage du ventricule gauche sont résumés au tableau 2.
Consensus et recommandations concernant le traitement
de l’insuffisance cardiaque congestive chronique7
Mesures générales pour le traitement de l’insuffisance cardiaque
• Mesures visant à diminuer le risque de nouvelles lésions cardiaques comprenant la cessation du tabagisme, la perte de poids chez
les patients obèses, la maîtrise de l’hypertension, de l’hyperlipidémie
et du diabète sucré, ainsi que l’arrêt de la consommation d’alcool.
• Mesures visant à maintenir l’équilibre hydrique : les patients
devraient restreindre leur apport de sel à un degré modéré (≤ 3 g par
jour) et ils devraient mesurer leur poids chaque jour afin de détecter
l’apparition précoce d’une rétention liquidienne.
• Mesures visant à améliorer la forme physique : on ne devrait
pas demander aux patients atteints d’insuffisance cardiaque de limiter
leur activité physique, mais on devrait les encourager à effectuer un
effort modéré afin de prévenir ou d’inverser le déconditionnement
physique.
• Mesures recommandées chez certains patients : Contrôle de
la réponse ventriculaire chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire ou d’autres tachycardies supraventriculaires, anticoagulation
chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou ayant subi
antérieurement un accident embolique (et possiblement d’autres
patients à haut risque); revascularisation coronarienne chez les
patients atteints d’angine (et possiblement chez les patients dont le
myocarde est ischémique mais viable); rétablissement du rythme
sinusal dans certains cas.
• Mesures pharmacologiques à éviter : Usage d’agents antiarythmiques pour supprimer les arythmies ventriculaires asymptomatiques, usage de la plupart des bloqueurs calciques et usage d’agents
anti-inflammatoires non stéroïdiens.
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Duncan J. Stewart, MD (Chef)
Bradley H. Strauss, MD
Kenneth R. Watson, MD
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 9-004, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330
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scientifiques, sont choisis de façon indépendante et
les médecins membres de la Division de cardiologie du
St. Michael’s Hospital sont exclusivement responsables
de son contenu. L’élaboration de cette publication par
l’éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie
d’une subvention à l’éducation sans restriction offerte par
l’industrie pharmaceutique à titre de soutien.
Figure 1 : Pathophysiologie de l’insuffisance
cardiaque congestive
Tableau 1 : Aperçu du remodelage du ventricule gauche
Toxique
Ischémique
Pression
Infectieux
Inflammatoire
Lésions
Volume
Lésions
secondaires
Norépinéphrine
Angiotensine II
Aldostérone
Endothéline
TNF
Dysfonction
du VG
Remodelage
du VG
Altérations de la biologie des myocytes
• Couplage excitation-contraction
• Expression du gène (fœtal) des chaînes lourdes de la myosine
• Désensibilisation ß-adrénergique
• Hypertrophie
• Myocytolyse
• Protéines cytosquelettiques
Mécanismes
compensatoires
Activation du système
nerveux sympathique
Rétention de sel/d’eau
Facteur natriurétique
auriculaire
Prostaglandines
NO
Changements myocardiques
• Perte de myocytes
Nécrose
Apoptose
• Altérations de la matrice extracellulaire
Dégradation de la matrice
Fibrose
Altérations de la géométrie du VG
• Dilatation du VG
• Sphéricité accrue du VG
• Épaississement de la paroi du VG
• Incompétence de la valve mitrale
Mann, DL. Circulation 1999;100:999-1008
Autres mesures recommandées : Vaccination antigrippale et
antipneumococcique et surveillance étroite en consultation externe
en vue de détecter des signes précoces de détérioration clinique.
L’usage des inhibiteurs de l’ECA dans l’insuffisance cardiaque
Tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique du ventricule gauche devraient recevoir un inhibiteur de l’ECA sauf s’il sont intolérants à cette classe de médicaments
ou s’il existe une contre-indication. Chez les patients présentant des
signes ou des antécédents de rétention liquidienne, les inhibiteurs de
l’ECA sont généralement utilisés avec des diurétiques. Les inhibiteurs
de l’ECA sont également recommandés chez les patients atteints de
dysfonction systolique du ventricule gauche et ne présentant pas de
symptômes d’insuffisance cardiaque.
Les patients recevant un traitement par un inhibiteur de l’ECA
doivent être informés que des effets indésirables peuvent apparaître
au début du traitement, mais qu’ils ne préviennent généralement pas
l’usage à long terme du médicament. Il peut ne pas se produire
d’amélioration symptomatique avant plusieurs semaines ou mois de
traitement et les inhibiteurs de l’ECA peuvent réduire le risque de
progression de la maladie même si les symptômes du patient n’ont
pas répondu favorablement au traitement.
Les inhibiteurs de l’ECA sont indiqués pour le traitement à long
terme de l’insuffisance cardiaque chronique. Ces médicaments ne
doivent généralement pas être utilisés pour stabiliser les patients
gravement malades (traitement de secours), par exemple ceux qui
sont dans un service de soins intensifs et sont atteints d’insuffisance
cardiaque réfractaire nécessitant l’administration d’un vasopresseur
par voie intraveineuse.
Bien que les essais cliniques suggèrent que tous les inhibiteurs
de l’ECA soient susceptibles d’exercer des effets favorables dans les
cas d’insuffisance cardiaque, on devrait utiliser de préférence les
doses cibles des inhibiteurs spécifiques de l’ECA évalués dans des
études de grande envergure.
L’usage de bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque
Tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque stables des
classes II ou III de la NYHA due à une dysfonction systolique du ventricule gauche doivent recevoir un ß-bloquant sauf en cas de contreindication ou d’intolérance au médicament. Les ß-bloquants sont
généralement utilisés avec des diurétiques et des inhibiteurs de
l’ECA. Les patients recevant un traitement par un ß-bloquant doivent
être informés des effets indésirables pouvant se manifester au début
du traitement, mais ils ne préviennent généralement pas l’usage à
long terme du médicament. Il peut ne pas se produire d’amélioration
symptomatique avant 2 ou 3 mois de traitement. Le blocage
ß-adrénergique peut réduire le risque de progression de la maladie
même si les symptômes des patients n’ont pas répondu favorablement au traitement.
Des données supplémentaires sont nécessaires sur l’effet des
ß-bloquants chez les patients instables ou chez les patients ayant
présenté récemment ou présentant des symptômes de la classe IV
avant que l’on puisse recommander l’usage de ces médicaments chez
ces patients.
Les bêta-bloquants sont indiqués pour le traitement à long
terme de l’insuffisance cardiaque chronique, mais on ne devrait pas
les utiliser chez les patients gravement malades (traitement de
secours), y compris ceux qui sont dans un service de soins intensifs
et sont atteints d’insuffisance cardiaque réfractaire nécessitant un
support intraveineux.
L’usage de la digitale dans l’insuffisance cardiaque
La digoxine est recommandée pour améliorer l’état clinique des
patients atteints d’insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique du ventricule gauche et on devrait l’utiliser conjointement à
un diurétique, un inhibiteur de l’ECA et un ß-bloquant. Le médicament est également recommandé chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui souffrent de fibrillation auriculaire et présentent
une réponse ventriculaire rapide, bien que les bêta-bloquants puissent
être plus efficaces pour maîtriser la réponse ventriculaire durant l’effort.
Bien que certains médecins aient préconisé de sélectionner la
dose appropriée de digoxine sur la base des taux sériques, il n’existe
aucune donnée appuyant la validité de cette approche.
Tableau 2 : Désavantages mécaniques
créés par le remodelage du VG
•
•
•
•
•
•
Stress accru sur la paroi du VG (postcharge)
Perturbation de postcharge
Hypoperfusion sous-endocardique épisodique
Utilisation accrue d’oxygène
Surcharge hémodynamique soutenue
Aggravation de l’activation des mécanismes compensatoires
Cardiologie
Actualités scientifiques
L’étude RALES13
Les patients étaient admissibles à participer à l’étude s’ils étaient
atteints d’insuffisance cardiaque de la classe IV de la NYHA dans les
six mois précédant l’inscription et étaient traités par un inhibiteur de
l’ECA et un diurétique dit de l’anse, et avait une fraction d’éjection
Figure 2 : Résultats de l’étude RALES : réduction de 30 %
du risque de mortalité toutes causes (p <0.001)13
1,00
0,95
0,90
0,85
Probabilité de survie
Malgré les craintes éprouvées de façon générale à propos de la
toxicité de la digoxine, elle est bien tolérée par la plupart des patients
atteints d’insuffisance cardiaque.
L’usage de diurétiques dans l’insuffisance cardiaque
Des diurétiques doivent être prescrits à tous les patients présentant des symptômes d’insuffisance cardiaque et chez qui il existe des
signes de rétention liquidienne ou une prédisposition à celle-ci, étant
donné que ces médicaments sont le seul moyen fiable de maîtriser la
rétention liquidienne associée à l’insuffisance cardiaque. Cependant,
les diurétiques ne doivent pas être utilisés seuls si les symptômes
d’insuffisance cardiaque sont bien maîtrisés, mais ils doivent être
généralement associés à un inhibiteur de l’ECA ou à un ß-bloquant.
L’objectif du traitement diurétique est d’éliminer les symptômes
ainsi que les signes physiques de rétention liquidienne évalués par la
pression de la veine jugulaire ou l’œdème périphérique ou les deux.
Si l’on observe de l’hypotension ou de l’azotémie avant que ces objectifs soient atteints, le médecin peut choisir de ralentir la diurèse, mais
elle devrait toutefois être maintenue jusqu’à ce que la rétention liquidienne soit éliminée, dans la mesure où la modification de la tension
artérielle et de la fonction rénale est de gravité légère ou modérée et
n’entraîne pas de symptômes.
L’approche la plus utile pour choisir la dose de diurétique et surveiller la réponse au traitement est de mesurer le poids du corps, de
préférence quotidiennement. Les diurétiques peuvent modifier l’efficacité et la toxicité de presque tous les médicaments utilisés pour le
traitement de l’insuffisance cardiaque. Un dosage insuffisant de
diurétique peut entraîner la rétention liquidienne qui peut réduire la
réponse à l’inhibiteur de l’ECA et augmenter le risque du traitement
par des ß-bloquants. Un dosage excessif de diurétique peut entraîner
la déplétion du volume des liquides laquelle peut augmenter le
risque d’hypotension associé aux inhibiteurs de l’ECA et aux inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II.
La résistance aux diurétiques (qui est associée à la progression
de l’insuffisance cardiaque) peut être surmontée par l’administration
intraveineuse de diurétiques, l’usage de ≥ 2 diurétiques en association (p.ex. le furosémide et la métolazone) ou par l’usage à court
terme de médicaments qui augmentent le flux sanguin rénal (p. ex.
la dopamine et la dobutamine). La résistance aux diurétiques peut
également être causée par un traitement concomitant par des antiinflammatoires non stéroïdiens.
L’aldostérone dans l’insuffisance cardiaque
L’aldostérone joue un rôle important dans la physiopathologie
de l’insuffisance cardiaque étant donné que sa libération favorise
la rétention de sodium, la perte de magnésium et de potassium,
l’activation du système nerveux sympathique, l’inhibition parasympathique, la fibrose myocardique et vasculaire, la dysfonction
baroceptrice et les lésions vasculaires8-11. Étant donné que les inhibiteurs des récepteurs de l’aldostérone sont rarement utilisés chez
les patients atteints d’insuffisance cardiaque, en raison du risque
d’hyperkaliémie grave ou de l’usage fréquent de diurétiques dits de
l’anse, une étude randomisée sur l’évaluation de l’aldactone, l’étude
RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), a été effectuée.
L’hypothèse était que le traitement quotidien à l’aide de 25 mg de
spironolactone réduirait significativement le risque de mortalité
toutes causes parmi les patients atteints d’insuffisance cardiaque
grave due à la dysfonction systolique du ventricule gauche et qui
recevaient un traitement standard, comprenant un inhibiteur de
l’ECA, s’il était toléré.
Spironolactone +
traitement standard
0,80
0,75
0,70
0,65
Traitement standard
((Inhibiteur de l’ECA
+ diurétique dit
de l’anse ± digoxine)
0,60
0,55
0,50
0,45
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36
Mois
ventriculaire gauche de 35 % au maximum six mois avant l’inscription. Les patients étaient exclus de l’étude s’ils étaient atteints
d’une valvulopathie primitive opérable ou d’une maladie cardiaque
congénitale, d’angine instable, d’insuffisance hépatique primitive,
d’un cancer actif ou de toute autre maladie mettant la vie en danger.
Les patients qui avaient subi une transplantation cardiaque ou
attendaient d’être opérés n’étaient également pas admissibles.
D’autres critères d’exclusion étaient la concentration de créatine
sérique > 220 mmol/L et une concentration de potassium sérique
> 5 mmol/L.
La randomisation dans l’étude a commencé le 24 mars 1995 et
le recrutement était terminé le 31 décembre 1996, un suivi devant
être effectué jusqu’au 31 décembre 1999. Cependant, lors de la
troisième analyse provisoire planifiée, on a observé que l’effet de la
spironolactone sur le risque de mortalité toutes causes était supérieur
à la valeur Z critique spécifiée. L’étude a donc été interrompue le
24 août 1998 et un suivi moyen de 24 mois a été effectué.
Au total, 1663 patients provenant de 195 centres dans 15 pays
ont été répartis au hasard : 841 ont été assignés à un placebo et 822
ont été assignés à un traitement à la spironolactone. On n’a noté
aucune différence significative dans les caractéristiques initiales, l’âge
moyen de la population de patients étant de 65 ± 12 ans, 73 %
étaient des hommes, environ 70 % appartenaient à la classe III de la
NYHA et environ 30 % appartenaient à la classe IV de la NYHA.
Environ 55 % des patients présentaient une physiopathologie
ischémique qui était la cause de leur insuffisance cardiaque et
presque tous les patients recevaient un inhibiteur de l’ECA et un
diurétique dit de l’anse, environ 70 % recevant de la digoxine et
environ 10 % recevant des bêta-bloquants.
Survie
Il y a eu 386 décès dans le groupe placebo (46 %) et 284 décès
dans le groupe spironolactone (35 %), ce qui représente une réduction du risque de mortalité de 30 % (RR = 0,7, IC à 95 %, 0,5-0,82,
p < 0,001). La figure 2 présente l’analyse Kaplan-Meyer de la probabilité de survie qui démontre un avantage évident en faveur des
patients traités à l’aide de la spironolactone.
Au total, 314 décès dans le groupe placebo (37 %) et 226 décès
dans le troupe spironolactone (27 %) ont été attribués à des causes
cardiaques, ce qui représente une réduction de 31 % du risque de
Cardiologie
Actualités scientifiques
Tableau 3 : Le traitement de l’insuffisance cardiaque :
approche fondée sur les données cliniques
Inhibiteurs
de l’ECA
ß-bloquants
Inhibiteurs de
l’aldosterone
Agent
énalapril
énalapril
bisoprolol
métoprolol CR/XL
spironolactone
Étude
CONSENSUS
SOLVD
CIBIS-II
MERIT-HF
RALES
Tableau 4 : Inhibiteurs de l’aldostérone
Spironolactone
• Liaison aux récepteurs rénaux et gonadiques des
corticostéroïdes
• Inhibition des enzymes P450 dans les organes endocriniens
• Induction des enzymes P450 dans le foie
• Métabolisme complexe
Pourcentage
de patients de la
classe de la NYHA
II
III
IV
100
57
31
2
83
17
41
56
3
70
30
9-11 époxymexrénone (éplérénone)
• Capacité supérieure de liaison à l’aldostérone in vivo
• Action progestative et anti-androgène moindre
• Aucun effet sur les hydroxylases P450 dans les organes
endocriniens
• Augmentation minime des enzymes P450 du foie
mort cardiaque (RR = 0,69, IC à 95 % 0,58-0,82, p < 0,001). La
réduction du risque de mortalité parmi les patients dans le groupe
spironolactone était attribuée à un risque notablement bas de mortalité due à une insuffisance cardiaque progressive et de mort subite
due à une cause cardiaque.
La réduction du risque de mortalité parmi les patients dans le
groupe spironolactone était semblable dans l’analyse des six sousgroupes spécifiés qui comprenaient l’âge, la fraction d’éjection, la
cause d’insuffisance cardiaque, le taux de créatinine et l’usage de la
digoxine ou d’inhibiteurs de l’ECA. Les effets bénéfiques du traitement à la spironolactone ont également été observés dans l’analyse
rétrospective fondée sur le sexe, la classe de la NYHA, la concentration initiale de potassium sérique et l’usage de bêta-bloquants.
Innocuité
On n’a pas noté de différences significatives entre les deux
groupes dans la concentration de sodium sérique, la tension artérielle
ou la fréquence cardiaque pendant l’étude. Bien que l’on ait noté une
augmentation statistiquement significative de la concentration
médiane de créatinine et de potassium dans le groupe spironolactone
comparativement au placebo, les différences n’étaient pas cliniquement importantes. Une hyperkaliémie grave est survenue chez
10 patients dans le groupe placebo (1 %) et chez 14 patients dans le
groupe spironolactone (2 %, p = 0,42). La gynécomastie ou douleur
mammaire a été signalée chez 10 % des hommes dans le groupe
spironolactone et chez 1 % des hommes dans le groupe placebo
(p < 0,001), entraînant l’arrêt du traitement chez un plus grand
nombre de patients dans le groupe spironolactone que dans le
groupe placebo (10 c. 1, p = 0,006).
Résultats
Les résultats de l’étude RALES démontrent clairement l’efficacité
de la spironolactone pour améliorer les résultats chez les patients
atteints d’insuffisance cardiaque grave et ce médicament représente
donc un ajout important à notre arsenal thérapeutique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Un résumé des agents pharmacologiques qui ont clairement amélioré la survie chez les patients
atteints d’insuffisance cardiaque chronique est présenté au tableau 3.
Bien que la spironolactone soit l’inhibiteur de l’aldostérone le
plus connu, des inhibiteurs de l’aldostérone nouveaux tels que les
inhibiteurs sélectifs des récepteurs de l’aldostérone sont progressivement commercialisés. L’éplérénone est le premier des médicaments
de sa classe et possède des propriétés de liaison in vivo supérieures et
produit des effets progestatifs et anti-androgènes moindres, ce qui lui
confèrera, nous l’espérons, un meilleur profil d’innocuité. Une comparaison des inhibiteurs de l’aldostérone est présentée au tableau 4.
L’usage d’un inhibiteur sélectif des récepteurs de l’aldostérone,
tels que l’éplérénone, peut donc réduire le risque de gynécomastie.
due à l’insuffisance cardiaque progressive et de mort subite due à des
causes cardiaques. L’efficacité et le risque du traitement à la spironolactone chez les patients présentant un risque moins élevé que ceux
dans l’étude RALES (p. ex. ceux atteints d’insuffisance cardiaque
moins grave) devront faire l’objet d’un examen plus approfondi dans
des études prospectives. Les résultats de l’étude RALES contribuent
à améliorer nos connaissances sur la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque et ont des implications pour le traitement des
patients atteints d’autres affections pour lesquelles les inhibiteurs de
l’ECA ont un effet bénéfique, tels que ceux atteints d’hypertension et
ceux ayant subi un infarctus du myocarde12.
Références
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geriatric patients with congestive heart failure. Am J Public Health 1988;78:
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13.Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med
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Conclusion
Les résultats de l’étude RALES démontrent clairement que
lorsqu’un inhibiteur des récepteurs de l’aldostérone est utilisé conjointement à un inhibiteur de l’ECA, il réduit le risque de mortalité
La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
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