2013-01-21 à 14h30. Notification des données de tolerance

Notification des données de
tolérance
MASTER
“Toxicologie Humaine, Evaluation, Risques et Vigilances”
Pharmacovigilance et Toxicovigilance
21 janvier 2013
V. Fulda
CRPV HEGP
PLAN
1- Introduction
2- Pourquoi notifier?
3 - Définition d’une notification spontanée
4 - Définition d’un effet indésirable
5 - Notificateurs / cas particulier des patients
6 - Circuit des notifications
7 - Supports de notification
8 - Gestion des notifications
9 - Devenir des notifications
10 - Différence entre laboratoire et CRPV
11 - Conclusion
1- Introduction- Historique
Thalidomide :
1957 : commercialisation du Contergan® en Allemagne puis dans 45 autres pays (++ Europe
du Nord), Sédatif, anti-nauséeux (femmes enceintes)
A partir de 1959 : recrudescence de malformations congénitales à type de phocomélie,
amélie, hydrocéphalie etc…
1961 : caractère tératogène du thalidomide démontré d’où retrait du thalidomide en
Allemagne puis dans les autres pays
1967 : Mise en place d’un système de détection d’effets indésirables par l’OMS
1973 : Système de surveillance des EI médicamenteux mis en place en France
1976 : Arrêté du 2 décembre sur l’organisation de la pharmacovigilance
1995 et 2004 : Décrets organisant la PV
2005 : Bonnes pratiques de PV
Nouveaux textes
- Loi HPST n° 2009-879 du 21 juillet 2009
- Directive européenne 22/09/2010: pharmacovigilance
Modifications de la directive 2001/83/CE
- Arrêté du 10 juin 2011 : modalités de signalement des effets
indésirables par les patients et les associations agréées de
patients
- Arrêté du 06/04/2011 : management de la qualité de la prise en
charge médicamenteuse et aux médicaments dans les
établissements de santé (dit RETEX)
- Projet de Loi relatif à la modernisation du système des produits de
santé adopté par l’Assemblée Nationale le 04/10/2011
- Décret d’application en cours de rédaction
- Mise à jour des Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance, 08/2011
- Loi du 29/12/2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire
du médicament et des produits de santé
1- Introduction: Pharmacovigilance - définitions
« Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet
indésirable des médicaments mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit. »
S’exerce sur les médicaments (AMM, ATU), sur l’homéopathie, les insecticides, acaricides et
produits pour lentilles de contact.
Elle comporte :
• Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables ;
• L’enregistrement et l'évaluation de ces informations ;
• La mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques, la participation à la
mise en place et au suivi des plans de gestion des risques ;
• L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament
• La prise de mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contreindications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de
santé et le public
• La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du
médicament
• La participation à la politique de santé publique de lutte contre la iatrogénie
médicamenteuse
1- Introduction: Système National de Pharmacovigilance (1/2)
•
Organisation Nationale:
- ANSM
- Le comité technique et la commission nationale
•
Organisation Régionale: les 31 CRPV
•
Les autres acteurs de pharmacovigilance
- Les professionnels de santé
- Les patients et les associations de patients
- Les entreprises du médicaments
1- Introduction: Système National de Pharmacovigilance (2/2)
Centralisé pour les décisions administratives et politiques
•
réception et évaluation des problèmes de pharmacovigilance émanant des
laboratoires et des CRPV
•
communication sur le risque
ANSM (Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)
Décentralisé pour les missions d’évaluation
•
fondé sur la notification spontanée
•
contact avec les professionnels de santé
Réseau de 31 CRPV (Centres régionaux de Pharmacovigilance)
coordonné par l’unité de Pharmacovigilance de l’ANSM
Basé sur la notification spontanée
Direction ANSM
Prise de décision/avis émis
Communication médias
CNPV
CTPV
PV
CRPV
Industrielle
Évaluation du risque
Émission d’un avis
Analyse des informations
Pré enquête de surveillance
Enquête nationale
Recueil des notifications
Imputabilité/Archivage
Formation/Information
Notifications
spontanées
Professionnels de santé / Patients
2 - Pourquoi notifier? (1/3)
Les études précliniques sont difficilement extrapolables à l’homme :
-Faible nombre d’animaux, durée limitée d’observation
-Différences PK homme/animal
-Impossibilité d’observer certaines manifestations ou EI (douleurs,
hallucinations…)
-Difficulté de reproduire des maladies chez l’animal
Au terme des essais cliniques : Connaissance de l’efficacité et du
profil des Effets Indésirables (EI) Right dose of the right drug to
the right patient
Population traitée : ciblée, « contrôlée », et limitée (nb et tps)
EI « attendus » (propriétés pharmacologiques du produit)
EI inattendus ?
Population traitée de quelques milliers de patients ; probabilité d’observer
EI rares (fréquence 1/500 à 1/50 000)
2 - Pourquoi notifier? (2/3)
Après mise sur la marché, produit mis à disposition des
prescripteurs ;
• Utilisation population plus large et moins contrôlée. (âge,
comorbidités, co-médicaments)
• Nécessité de mettre en place un système de surveillance des EI.
• Évaluation du profil de sécurité du médicament en situation
réelle.
Interaction réelle Médicament / Population?
Etudes de post-marketing, études de Phase IV, et
Pharmacovigilance
Peut concerner différents aspects du médicament : dose utilisée, population
traitée…. Et les effets indésirables du médicament.
2 - Pourquoi notifier? : (3/3)
Plan de gestion des risques - détection, évaluation, prévention,
communication
Évaluation du risque à partir des études précliniques, cliniques, IAM,
épidémiologie de l’indication, classe pharmacologique…:
– Risques identifiés
– Risques potentiels
– Informations manquantes ex populations non étudiées
Plan de pharmacovigilance : Pharmacovigilance de « routine »
Études spécifiques (ex : cohorte)
Évaluation de la nécessité de minimiser les risques :
Plan de minimisation des risques et Communication
- RCP +/- autres supports destinés aux prof santé, patients…
- Statut du médicament (ex : réserve hospitalière)
- Contrôle pharmaceutique (ex : isotrétinoïne)
- Conditionnement (ex : paracétamol)
… Évaluation de l’efficacité de la minimisation des risques
Guideline on risk management systems for medicinal products for human use. 2005
2 - Définition d’une notification spontanée
Transmission à une structure de pharmacovigilance ou à l’ANSM
Au minimum 4 éléments :
–
–
–
–
un notificateur ou déclarant identifiable,
un patient identifiable,
la dénomination du (des) médicament(s) ou produit(s) suspect(s)
la mention d’un ou des effets suspects.
Des informations complémentaires peuvent être recherchées auprès du
prescripteur ou du médecin traitant
Confirmée par écrit par le notificateur ou établie à partir des éléments
originaux du dossier clinique
Emane d’un patient, les faits doivent être confirmés par un professionnel de
santé
3 - Définition d’un effet indésirable (1/2)
• Définition
Réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies
normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement
d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction
physiologique, ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit. (Art.R.5121-153 du
Code de la Santé Publique)
• Gravité
– Effet indésirable létal,
– susceptible de mettre la vie en danger,
– entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables,
– provoquant ou prolongeant une hospitalisation,
– se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale.
3 - Définition d’un effet indésirable (2/2)
EI Non grave
EI Grave
(Documents de Référence)
Attendu
Décès ou mise en jeu du
pronostic vital immédiat
Inattendu
nature / sévérité /
fréquence
Non lié au produit
Evénément Indésirable
Lié au produit
Effet Indésirable
4 - Notificateurs / Cas particulier des patients
Professionnels de santé:
Sont concernés par l’obligation de notification des effets indésirables graves ou inattendus les
médecins, les chirurgiens-dentistes, les sages-femmes et les pharmaciens. Mais tout autre
professionnel de santé (infirmier(ère), kinésithérapeute, etc.) souhaitant participer au
système de pharmacovigilance peut également le notifier au centre régional de
pharmacovigilance.
Missions :
- Obligation de signalement immédiat, de tout effet indésirable grave ou inattendu aux
C.R.P.V.
- Répondre aux demandes concernant l’effet indésirable présumé ; conserver les
documents.
- Coopérer avec les structures de PV.
Patients / Particuliers
Modification au 22/09/2010 de la directive 2001/83/CE:
- Les professionnels de santé ainsi que les patients sont encouragés à rapporter tous les
effets indésirables des médicaments…
- Le patient devient un acteur du système
Autre avancées de la pharmacovigilance dans le projet de Loi
Définition de l’effet indésirable
étendue
Réactions nocives et non voulues résultant de l’utilisation autorisée aux
posologies normales mais aussi celles résultant des erreurs
médicamenteuses et d’une utilisation non conforme à l’AMM
(mésusage, abus)
La suspicion d’effet indésirable = lien de causalité entre médicament et
effet indésirable est une possibilité raisonnable, suffit à justifier une
notification.
Obligation de déclaration
étendue
Tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament
dont ils ont connaissance
Médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, pharmaciens
Autres professionnels de santé
Patients
Déclaration patient
Nouveauté
Les patients sont aussi bien placés pour signaler les effets indésirables
présumés des médicaments
Il faut donc :
– encourager à signaler les effets indésirables présumés aux
autorités nationales compétentes
– mettre à leur disposition des méthodes de notification, ex:
télédéclaration
le patient et les associations
= acteurs du système de pharmacovigilance
Pour les établissements de santé
Arrêté RETEX
Mise en place d’un système de management de la qualité visant à assurer
la qualité et la sécurité de la prise en charge médicamenteuse
– Un responsable
– Un système documentaire
– Des indicateurs
– Plan de formation du personnel
– Une étude des risques encourus
– Déclaration des événements indésirables, des erreurs
médicamenteuses et des dysfonctionnements, analyse et actions
d’amélioration
– Bilan annuel
5 - Circuit des notifications
CRPV
Base Nationale de PV
Notificateurs
ANSM
(Professionnels de
santé, Patients …)
Base européenne de PV
« EudraVigilance »
PSUR
Laboratoire
Industriel
EMA
Base interne de PV
6 - Supports de notification
Fiche de pharmacovigilance : formulaire de déclaration d’effet indésirable
Destinée aux professionnels de santé permettant de recueillir les données
nécessaires à la constitution d’un dossier de pharmacovigilance.
–
–
–
–
le patient (sexe, âge, DDN, poids, taille, département de résidence, ATCD...),
les médicaments pris (dénomination, poso, voies, dates de ttt, indication...),
l’effet indésirable (description, date d’apparition, évolution...)
et le notificateur (nom, adresse, profession...).
Accompagné de copie des comptes rendus d’hospitalisation, de courriers
médicaux et d’examens complémentaires.
Le modèle de formulaire homologué sous le numéro CERFA 10011*01 (disponible
sur le site internet : www.ansm.sante.fr ou auprès des centres régionaux de
pharmacovigilance), NON obligatoire
Fiche Cerfa
7 - Gestion des notifications
Importance de la qualité des notifications
Recueil des données et saisie
Délai de soumission:
Règles d’enregistrement dans la base nationale de PV pour les CRPV :
15 jours si cas grave
24 heures si MDS.
Devenir: « Evolutivité » des dossiers de PV,
nécessité des mises à jour, parfois plusieurs sur des laps de temps variables.
Lors de la déclaration, le dossier n’est pas clos : nouveaux résultats d’examens,
évolution du patient.
8- Devenir d’une notification
Base nationale de
pharmacovigilance
Industriel
> 300 000 cas
Déclaration
d’EI au CRPV
HEGP
décret
Saisie
ANSM
OMS
Contrôle ANSM / EIG
MDS
EIG
EING
Procédures HEGP
Europe
Validation
24 – 48 h
24 heures
15 jours
…Pas de délai
24h MDS et ≤ 10 j
+ courrier de retour au notificateur documenté par bibliographie
H E GP
HOPITALEUROPEENGEORGESPOMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
CIOMS Form I
Mesures prises par l’ANSM :
En relation avec le/les laboratoire(s) titulaire(s) de l’AMM du/des
produit(s)
Modifier les conditions d’utilisation du produit : modification de l’information médicale,
intégrée dans le Résumé des caractéristiques du produit (Précautions d’emploi, Mises en
garde, contre-indication…)
Informer sur le médicament : envoi d’une lettre d’information aux prescripteurs,
Communiqué de presse
Restreindre les conditions d’utilisation du produit : prescription « réservée »
Retrait du produit
Activités en pharmacovigilance : 2 domaines d’activités
Produits
commercialisés
Sources d’Information:
•Professionnels de Santé
•Littérature Scientifique
•Patients
•Laboratoires pharmaceutiques
•Autorités Réglementaires
.
Produits
en devéloppement
Clinique
Sources d’Information:
•Investigateurs
•Laoratoires pharmaceutiques
9 - Différences
Laboratoire pharmaceutique
•Saisie de tout cas d’effet
indésirable porté à notre
connaissance
•Ne peuvent être suspectés que les
médicaments de la firme
•Accès restreint aux données
sources
•Contacts: Médecins
ville>Patients>>Médecins H
CRPV
•Gestion des questions (suspicion,
CAT, diagnostic EI récusé, ou bien
données manquantes..) et des
déclarations à saisir et à documenter
•Suspecter les médicaments
potentiellement responsables de
l’effet évalué
•Accès aux données sources
hospitalières
•Contacts: Médecins H>>
Médecins ville>Patients
Intérêt pour le système de santé
Évaluer des EI
nouveaux
Tendinopathies / fluoroquinolones
Par classe thérapeutique
des facteurs de risque
AINS / peau / taux de notification
âge / rein / HBPM
Générer un signal d’alerte
1994 : VHB et SEP
1995 : anti-protéases et saignement / hémophiles VIH.
Retirer un médicament du marché
Anorexigènes et HTAP
Cérivastatine et rhabdomyolyse
Fluorescéine 20 et choc anaphylactique/ angio rétinienne
Enquête Nationale des CRPV sur les Hospitalisations
liées à un EI
Hospitalisation pour effet indésirable médicamenteux :
3.19% (IC 95% : 2.37%-4.01%)
- Incidence plus élevée chez les patients âgés (4.1%)
- Effets gastro-intestinaux plus fréquents (27%)
- Médicaments : anticoagulants oraux.
Durée moyenne d’hospitalisation : 9.7 + 9 j (/8.4 j)
(soit 134 159 admissions/an et 1 285 256 j hospitalisation)
Coût moyen séjour pour EI : 16 514 Frs
⇒ Extrapolation au niveau national : 2.2 milliards de Francs, soit 1.2 %
dotation globale hospitalière 1996.
(BMJ, 2001)
Conclusion (1)
• Surveillance des EI nécessaire : poids des EI dans le système de santé,
• Utilisation de toutes les données disponibles (pré-clinique, clinique et
post-AMM) Participation de tous les acteurs de santé
• Difficulté d’utilisation des données issues de la Notification Spontanée //
Coût et complexité des études épidémiologiques
• Deux dimensions : individu, population.
Conclusion (2)
La notification spontanée :
Surveillance passive par regroupement des cas d’EI survenant à l’échelon d’un territoire
Avantages
Faible coût,
Surveillance indéfinie dans le temps
Suivi de tous les médicaments, dans les conditions normales d’utilisation
Limites
Sous-notification : problème du taux de notification
Représentativité des cas
Problème relation causale / population
Le signal en Pharmacovigilance
« Un des rôles de la PV est d’alerter sur les risques potentiels d’un
médicament : détection/ génération d’un signal,
« Information sur une relation possible entre un médicament et un effet
indésirable, la relation étant inconnue ou mal documentée à ce jour »
EXEMPLES DE DOSSIERS D’EFFETS
INDESIRABLES MEDICAMENTEUX
Choc anaphylactique et AKFluor® (1)
Homme de 42 ans ; traumatisme oculaire à 27 ans ; baisse
de vision à droite depuis 1 an, d’aggravation récente
Exploration par angiographies en 05/2003 03/2004. Lésions
rétiniennes. Indication à un nouvel examen avec angio en
fluorescence et infra-rouge.
IV de 5 ml d’AKFluor ; clichés ; puis 3 min plus tard 6 ml
d’Infracyanine. Malaise, perte de conscience, crise tonique
avec perte d’urines, arrêt cardio-respiratoire. Adrénaline IV,
massage cardiaque ; prise en charge SAMU puis
réanimation. Décès 48 heures après admission (défaillance
multi-viscérale).
Choc anaphylactique et AKFluor® (2)
Produits concernés utilisés à des fins diagnostiques.
Imputabilité identique de l’AKFluor® et de l’Infracyanine® (C3S1,
imputabilité plausible).
Événement imprévisible ; pas de facteurs de risque retrouvés dans ce cas.
Chocs anaphylactiques et fluorescéine : deux enquêtes officielles de PV
en France, en 1995 et 2001.
1ère enquête : retrait du mercurothiolate sodique (excipient) de la
fluorescéine à 10% en mai 1995. Produit en réserve hospitalière ;
information des ophtalmologues.
2nde enquête suite à des EI graves avec mésusage et non respect des
mises en garde. Retrait de la fluorescéine Faure à 20%. Lettre
d’information aux professionnels de santé en février 2004.
Grossesse et médicaments
Roaccutane® et Grossesse
Patiente de 32 ans, 3 enfants. Acné très sévère,
traitements classiques inefficaces ; n’a jamais eu de
Roaccutane®.
Consulte un dermatologue en juin ; propose un traitement
par Roaccutane®.
La patiente part en vacances et décide de ne pas se traiter
immédiatement
La patiente consulte en Obstétrique en janvier ; elle est
enceinte.
AINS et grossesse
Patiente enceinte de 35 SA
RV maternité prévu le lundi ; le dimanche, automédication par
CoDoliprane car migraine ; inefficacité : appel SOS
médecin, injection de Voltarène®.
A la maternité, le lendemain : anomalie du rythme cardiaque
fœtal, anomalie à l’échographie (constriction du CA, fuite
tricuspide)
Extraction par césarienne en urgence. NN hospitalisé en
réanimation, I.cardiaque droite.
Attention aux AINS / Automédication, Banalisation
Erreurs médicamenteuses
Définition de l’erreur
Tout événement iatrogène médicamenteux évitable, potentiel ou avéré,
résultant d’un dysfonctionnement non intentionnel dans l’organisation de la
prise en charge thérapeutique du patient (REEM: réseau épidémiologique de l’erreur
médicamenteuse).
Toutes les étapes du circuit du médicament : prescription, transmission de la
prescription, étiquetage, préparation, dispensation, administration,
information et éducation du patient, suivi thérapeutique et modalités
d’utilisation.
Erreurs médicamenteuses (1)
Deux types d’erreurs :
« Locales » : mauvaises pratiques ou
dysfonctionnements locaux
CoMeDiMS, CoViRis,
Direction Qualité, DSSI, Direction de l’établissement,
CRPV
« Produit » : modification des étiquetages, notices,
noms commerciaux, conditionnement inadapté,
informations sur le bon usage…
ANSM
Erreurs médicamenteuses (2)
Exemples :
– Vincristine par voie intra-rachidienne
– Morphine : dose x 10 (coexistence de deux étiquetages
: 1% 1mL et 10 mg/mL)
– Temodal® : traitement prévu sur 5 jours donné en une
seule fois
Confusion de présentation
Injection accidentelle d’Adrénaline Aguettant à la place
d’Atropine chez un enfant de 6 ans.
HTA paroxystique, T.du rythme ventriculaire
Évolution favorable après traitement symptomatique.
Ampoule deux pointes, inscription en rouge,
médicament d’urgence.
ALERTES
Alertes ascendantes
Alerte : «Signal prévenant d’un danger et appelant à
prendre toutes les mesures de sécurité utiles»
Ascendante :
autorités de santé
professionnels de santé
QUELQUES EXEMPLES :
1-Surdosage par mésusage
Normacol® (1)
Enfant de 13 ans, encéphalopathie congénitale, troubles de
la motricité digestive ; fécalome. Hospitalisation ;
Administration d’une solution composée de
Normacol®+ Gastrograffine+Paraffine.
Evacuation du fécalome ; dans les heures suivantes,
apparition de troubles de la conscience ; diagnostic
d’une acidose, d’une hypernatrémie, d’une
hyperphosphorémie et d’une hypercalcémie. Troubles
du rythme cardiaque ; décès malgré des manœuvres de
réanimation.
Normacol® (2)
Imputabilité probable du médicament dans la survenue de l’EI ;
dihydrogéno-phosphate de sodium.
Cas publiés depuis les années 60.
Déclaration au CRPV et au Laboratoire.
Transmission immédiate à l’ANSM.
Enquête sur les traitements des fécalomes
Mise à jour de l’information médicale concernant le Normacol®
; nouvelles contre-indications, mises en garde et
précautions d’emploi, surdosage.
Cas particulier des médicaments
dérivés du sang
Notification du Cas
F, 61 ans, en attente de greffe de rein avec
hyperimmunisation anti-HLA.
Vaccination contre l’hépatite B en 1983.
Protocole de désimmunisation par immunoglobulines IV : 2
cures de Gammagard®
Bilan systématique : Ag HBs négatif, Ac AntiHBs positif, Ac
AntiHBc positif. Recontrôlé 10 jours plus tard : Ac AntiHBc
positif, Ac AntiHBc IgM négatif.
Analyse du cas par le CRPV
Pas de signes cliniques ou biologiques.
Patiente vaccinée
Problème d’interprétation : hépatite chronique / hépatite
guérie / transfert passif ?
Transmission du cas à l’ANSM
Transmission du dossier à l’Unité de Pharmacovigilance de
l’ANSM
Alerte ascendante
Vérification de la conformité des lots
Gammagard® contient bien des AcAntiHBc = il s’agit donc d’un
transfert passif
Seule la Tégéline® exclut de sa fabrication les dons présentant
des AcAntiHBc
Cas particulier des MDS
Produits d ’origine biologique avec risque potentiel de
transmission d’agents infectieux
Déclaration immédiate
Effets indésirables graves ou non
Numéros de lots
A propos du Perfalgan®
Matério ou Pharmacovigilance ?
Risque d’embolie gazeuse avec le Perfalgan® Alerte le
18/11/02 (UPSA et ANSM) aux pharmacies et CRPV.
Puis autres cas (03 et 05/03)
Non lié au contenu (paracétamol) mais au contenant
(flacon en verre)
Risque plus important si voie veineuse centrale
(pose/retrait KT, déconnexion accidentelle) ; si système
de perfusion ouvert (prise de l’air).
Draineur et Chondroïtine/Glucosamine
Question d’un clinicien
M, 73 ans, suivi pour HTA, dyslipidémie, diabète, IRC
Pris en charge en urgence pour crise hypertensive avec
aggravation de l’insuffisance rénale
majoration
du traitement antihypertenseur
Pas de facteur déclenchant identifié…..
Analyse du dossier
Prise depuis plusieurs semaines de gélules provenant
du Luxembourg
Draineur
Ingrédients notés sur le flacon : radis noir, pissenlit,
chardon marie, artichaut, fumeterre.
Chrondroïtine-Glucosamine
Analyse du dossier (2)
Alerte ascendante
TrANSMission du dossier à l’Unité de Pharmacovigilance
de l’ANSM
Demande d’analyse des gélules récupérées auprès du
patient
Non conformité des gélules : masse moyenne (<20%),
uniformité de masse, présence d’un composé minéral
non identifié dans Draineur, Identification de Chardon
Marie et fumeterre seulement (relèvent du monopole
pharmaceutique), présence de potassium +++ dans
Chondroïtine-Glucosamine
Conclusion du dossier
Enquête sur le statut et la qualité des produits sollicitée
auprès des autorités Luxembourgeoises
Produits non autorisés
Numéros de lots ne correspondent pas à des lots de
fabrication
Composition variable
La société luxembourgeoise a cessé leur exploitation en
France