Accès sécurisé au vémurafénib pour les patients souffrant d`une

AcSé VEMURAFENIB
Accès sécurisé au vémurafénib pour les patients souffrant d’une tumeur
porteuse d’une altération génomique de BRAF
Phase : II
Type d'essai : Interventionnel
Classe d'âge : Adultes
Etat de l'essai : Ouvert
Objectif principal
Evaluer l'efficacité du vémurafénib seul par cohorte sur divers types de tumeurs présentant une altération génomique de
BRAF, cible du vémurafénib.
Objectifs secondaires
Evaluer l’efficacité du vémurafénib par pathologie et par cible.
Evaluer le profil de toxicité du vémurafénib.
Evaluer la faisabilité en France d’un essai de phase II multidisciplinaire et multi institutionnel guidé par une analyse
moléculaire et basé sur un screening multi-tumoral de haute qualité.
Résumé / Schéma de l'étude
Patients atteints de cancer localement avancé inopérable ou métastatique, porteur d’une altération génomique de BRAF,
cible biologique du vémurafénib, et en échec thérapeutique.
Vémurafénib : ZELBORAF® Comprimés de 240 mg PO 960 mg (4 comprimés de 240 mg) 2 fois par jour (pour une dose
totale de 1920 mg).
Schéma thérapeutique : Chaque dose du matin et du soir peut être prise avec ou sans repas, et approximativement à
la même heure chaque jour. Les cycles sont de 28 jours pour faciliter le schéma des visites et des examens. La réponse
tumorale sera évaluée toutes les 8 semaines Les toxicités seront reportées tout au long du traitement.
Durée du traitement : Le traitement sera poursuivi jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité

intolérable, conditions intercurrentes compromettant la poursuite du traitement ou refus de la prise du traitement par le
patient. Pour les HCL et CLL, le vémurafénib sera prescrit pour une durée de 2 cycles avec possibilité de deux cycles
additionnels. Quelle que soit la réponse, le traitement sera arrêté après 112 jours maximum (la poursuite du traitement
est à discuter au cas par cas avec le promoteur).
Critères d'inclusion
Homme ou femme ≥ 18 ans.1
Diagnostic de cancer localement avancé inopérable ou métastatique (tumeur solide ou hémopathie maligne) de
tout type histologique (excepté le mélanome porteur d’une mutation V600) et considéré par l’investigateur comme ne
pouvant bénéficier d’une autre thérapie validée et non éligible pour tout essai clinique ouvert. Pour les leucémies à
tricholeucocytes : les patients doivent être en rechute ou réfractaires au traitement après deux lignes de traitement
par analogues des purines.
2
Présence de la mutation BRAF V600 déterminée par les plateformes de l’INCa ; au niveau de la lésion primitive
et/ou d’un site métastatique pour les pathologies suivantes :
3
1. Cancer du poumon non à petites cellules.
2. Cancer de l’ovaire.
3. Cholangiocarcinome.
4. Cancer de la thyroïde.
5. Cancer de la prostate.
6. Cancer de la vessie.
7. Sarcome/GIST.
8. Myélome multiple.
9. Leucémie Lymphoïde Chronique.
10. Leucémie à tricholeucocytes (excluant les leucémies à tricholeucocytes de type variant, lymphome de la
zone marginale et lymphome splénique de la pulpe rouge).
11. Ou patients avec une pathologie identique ou différente de celles listées ci-dessus, présentant tout type
d’altération de BRAF activatrice déterminée en dehors du réseau de plateformes de l’INCa.
Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides avec une lésion cible d’au moins 10
mm et la présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST en dehors d’un champ précédemment irradié ou
d’un champ potentiel d’irradiation palliative, International Myeloma Working group Response Criteria pour les
myélomes, IWCLL pour les Leucémies Lymphoïdes Chroniques et paramètres cliniques/biologiques pour les
Leucémies à tricholeucocytes (protéine M sérique > 0.5 g/dL ; protéine M urinaire > 200 mg par 24 heures ; chaînes
légères libres ≥ 10 mg/dL (> 100 mg/L) avec ratio des chaînes légères libres anormal).
4
Les éventuelles toxicités liées à un précédent traitement anti-cancéreux systémique et/ou à de la radiothérapie
devront être résolues, c-à-d. ≤ grade 1, avec un délai de wash-out d’au moins 3 semaines pour les traitements
systémiques ou de radiothérapie et une durée équivalente à au moins 5 demi-vies pour les thérapies ciblées.
5
Les patients ayant reçu un médicament expérimental sont éligibles après une période de wash-out de 4 semaines
ou équivalente à 5 fois la demi-vie du produit, selon celle qui est la plus longue.
6
Fonction hématologique*, rénale* et hépatique* appropriées et définies par les examens suivants, 7 jours avant la
première prise du traitement : (* Non applicable si les anomalies biologiques sont totalement liées à la pathologie
cancéreuse elle-même).
7
1. Hémoglobine ≥ 9 g/L.
2. Polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 x 10 /L.
9
3. Plaquettes ≥ 100 x 10 /L.
9
4. Créatinine sérique ≤ 1.5 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/mn selon la formule de Cockcroft - Gault.
5. Bilirubine sérique ≤ 1.5 x LSN.
6. ASAT et ALAT ≤ 2.5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques.
7. Phosphatases alcalines ≤ 2.5 x LSN(≤ 5 x LSN si liés à la tumeur).
Patients présentant des valeurs strictement normales pour les taux de calcium, de magnésium et de potassium.8
Les patients doivent être capables de prendre les médicaments par voie orale (taille du comprimé = 19 mm. Ne
peut pas être croqué ou écrasé).
9

Indice de performance ECOG de 0 à 2, ou Karnofsky > 50 %.10
Espérance de vie ≥ 3 mois.11
Les patients susceptibles de procréer, doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace, pratiquer
des méthodes adéquates de contrôle des naissances, ou pratiquer l’abstinence complète pendant toute la durée du
traitement, 2 semaines avant la 1ère prise du médicament expérimental et pendant au moins 6 mois après la dernière
dose du traitement à l’étude.
12
Les femmes non stériles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours
précédant l’inclusion et/ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant l’administration du traitement à l’étude.
13
Les femmes allaitantes doivent interrompre définitivement l’allaitement avant la 1ère administration du produit,
sans possibilité de reprise à l’arrêt du traitement.
14
Les patients doivent être couverts par un régime de sécurité sociale.15
Note d’information et consentement éclairé signé par le patient.16
Critères de non-inclusion
Patients atteints d’un mélanome avec une mutation BRAF V600 ou patients atteints d’un cancer colorectal.1
Patient éligible pour un essai clinique avec un traitement anticancéreux (y compris le vémurafénib) ciblant la
même altération moléculaire et ouvert au recrutement en France dans la pathologie du patient. Les patients qui ne
sont pas éligibles pour cet essai restent éligibles pour l’étude AcSé.
2
Précédent traitement par un inhibiteur de BRAF ou de MEK.3
Chirurgie majeure ou embolisation tumorale dans les 4 semaines et chirurgie mineure dans les 2 semaines
précédant le début du traitement à l’étude.
4
Les patients atteints d’autres pathologies sévères intercurrentes et/ou non contrôlées qui pourraient
compromettre leur participation à l’étude, telles que, mais non limitées à :
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1. Dans les 6 mois avant le début du traitement à l’étude : infarctus du myocarde, angine sévère/instable,
pontage d’une artère coronaire/périphérique ou accident vasculaire cérébral y compris une ischémie transitoire.
2. Embolie pulmonaire dans les 30 jours avant la mise sous vémurafénib.
3. Hypertension non contrôlée dans les 30 jours avant la mise sous vémurafénib.
4. Syndrome du QT long congénital.
5. Dysrythmies cardiaques de Grade ≥ 2, fibrillation auriculaire non contrôlée quel que soit le grade, ou ECG avec
un intervalle QTc > 460 msec au calcul automatique.
6. Compression médullaire sauf si la douleur est contrôlée et stable et que le patient a récupéré ses fonctions
neurologiques.
7. Méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée.
8. Toute infection non contrôlée.
9. Autre maladie chronique grave ou aiguë (y compris des problèmes gastro-intestinaux graves tels qu’une
diarrhée ou un ulcère) ou conditions psychiatriques, ou pathologie rénale en phase terminale sous hémodialyse
ou anomalies biologiques, qui pourraient sur jugement de l’investigateur et/ou du promoteur, augmenter le niveau
de risque du patient lors de sa participation à l’étude ou de l’exposition au traitement de l’étude et qui, de fait, le
rendent inéligible.
Pour les myélomes multiples, plasmocytome solitaire osseux ou plasmocytome solitaire extra médullaire comme
seule évidence de dyscrasie plasmocytaire.
6
Hypersensibilité connue au vémurafénib ou à un autre inhibiteur de BRAF.7
Administration concomitante d’un traitement anti-cancéreux (chimiothérapie, autre thérapie ciblée, médicament
expérimental, etc) autre que celui administré à l’étude.
8
Nausée et vomissement réfractaires, malabsorption, shunt biliaire externe ou résection de l’intestin qui pourrait
perturber l’absorption.
9
Les patients dont l’état mental ne permet pas une bonne compréhension de l’étude ou qui sont dans
l’impossibilité de se soumettre au suivi médical et aux exigences du protocole pour des raisons psychologique,
familiale, sociale ou géographique; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inclusion dans
l’essai.
10

Individus privés de liberté ou placés sous l’autorité d’un tuteur.11
Impossibilité à se soumettre au calendrier de l’essai.12
Femmes enceintes ou allaitantes.13
Calendrier prévisionnel
Lancement de l'étude : Octobre 2014
Fin estimée des inclusions : Octobre 2017
Nombre de patients à inclure : 500
Informations complémentaires
Etudes biologiques associées : Etudier des mécanismes moléculaires supplémentaires chez les patients présentant
une réponse tumorale par rapport aux patients non répondeurs au sein de la même cohorte.
Etablissement(s) participant(s)
> Centre Hospitalier Intercommunal de Gap Les Alpes du Sud (CHICAS)
(05) HAUTES-ALPES
> Centre Antoine Lacassagne (CAL)
(06) ALPES-MARITIMES
> CHU de Nice
(06) ALPES-MARITIMES
Dr. Pascal THOMAS
Investigateur principal
Pr. Jean-Marc FERRERO
Investigateur principal
Dr. Henri MONTAUDIE - Hôpital L'Archet
Investigateur principal

> Centre Hospitalier de Cannes Pierre Nouveau
(06) ALPES-MARITIMES
> Institut Paoli-Calmettes (IPC)
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
> CHRU de Marseille
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
> CHRU de Marseille
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
> CHRU de Marseille
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
> Hôpital Européen Marseille
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
Dr. Régis KAPHAN
Investigateur principal
Dr. François BERTUCCI
Investigateur principal
Pr. Fabrice BARLESI - Hôpital Nord
Investigateur principal
Dr. Régis COSTELLO - Hôpital de la Conception
Investigateur principal
Dr. Florence DUFFAUD - Hôpital de la Timone
Investigateur principal