Présentation générale des médicaments utilisés dans les maladies

Présentation générale des
médicaments utilisés dans
les maladies thrombotiques
Catherine Gozé, MCU-PH,
Laboratoire de Chimie Thérapeutique Faculté de Pharmacie
Laboratoire de Biopathologie des tumeurs, CHU de Montpellier
Composante cellulaire
Composante moléculaire
Inhibiteurs des
facteurs de la coagulation
ANTICOAGULANTS
Inhibiteurs des plaquettes
ANTIAGRÉGANTS
PLAQUETTAIRES
Prévenir ou stopper
la formation du caillot
THROMBUS
Dissoudre le caillot formé
THROMBOLYTIQUES
Analogues de l’activateur du plasminogène
Les Anticoagulants
Les différentes classifications
Classification en fonction des modalités d’utilisation
thérapeutique
Action curative
Action préventive
(thrombus constitué)
(situations à risque de thrombose)
Fortes doses
Priorité aux
anticoagulants injectables
Doses moyennes
Tous les anticoagulants peuvent
être utilisés
Classification en fonction de la voie d’administration
Orale
parentérale
(IV, SC)
Les Anticoagulants
Les différentes classifications
Classification en fonction du mécanisme d’action
Inhibiteurs de l’action de facteur (s) de la coagulation :
Inhibiteurs des facteurs IIa et/ou Xa
Agissant seuls
Inhibiteurs directs
Agissant par l’intermédiaire
d’un cofacteur physiologique (AT III)
Inhibiteurs indirects
Inhibiteurs de l’étape finale d’acquisition
de la structure active : facteurs vitaminoK dépendants
Facteurs II, VII, IX et X
Antivitamines K
Les Anticoagulants
Les différentes classifications
Classification en fonction du délai de réponse thérapeutique
Action immédiate
Héparines
Fondaparinux
Inhibiteurs directs des
facteurs IIa ou Xa
(Anticoagulants Oraux Directs AOD)
Action différée
(en traitement de relais)
Antivitamines K
Les Anticoagulants
Les différents types de thrombose
Thrombose veineuse
Ø  Thrombus veineux :
v Riche en GR et fibrine
v Pauvre en plaquettes
Ø  Facteurs de risque :
v Stase sanguine
v  hypercoagulabilité
Ø  Principale complication : embolie pulmonaire
Ø  Cible : facteurs de la coagulation
Ø  Principaux médicaments utilisés : anticoagulants
Ø  Modalités : préventif et curatif
Les Anticoagulants
Les différents types de thrombose
Thrombose artérielle
Ø  Thrombus artériel :
v  Sur lésion initiale
v  Riche en plaquettes
Ø  Facteurs de risque : facteurs favorisant la rupture
paroi endothéliale
Ø  Principales complications:
v Infarctus myocarde
v Accident vasculaire cérébral
Ø  Cible = plaquettes
Ø  Principaux médicaments utilisés :
v  curatif :en phase aigüe post-thrombotique :
anticoagulants
v Prévention des récidives : inhibiteurs plaquettaires
Les inhibiteurs plaquettaires
Présentation générale
Utilisés en prévention le plus souvent des récidives de
thromboses artérielles
Voie orale très nettement prédominante
Agissent à différentes étapes du processus d’activation
plaquettaire
Classification en fonction des modalités d’utilisation
thérapeutique
Les Thrombolytiques
Présentation générale
Médicaments d’urgence devant être utilisés dans un délai
très court après l’accident thrombotique
Utilisés uniquement dans un contexte de thrombose
artérielle
Utilisation exclusive par voie parentérale (peptides)
LES ANTICOAGULANTS
Les différentes classes d’anticoagulants
Voie intrinsèque
Anti-Vitamine K
Voie extrinsèque
X
Facteur XII
Facteur XI
Facteur IX
Facteur VIII
Xa
Facteur V
Ca2+
Héparines
Lésion vasculaire
Facteur tissulaire
Facteur VII
Fondaparinux
Rivaroxaban
Apixaban
II
prothrombine
IIa
Fibrinogène
Dabigatran
Argatroban
thrombine
Activation des plaquettes
Fibrine
Caillot
Voie d’utilisation des
anticoagulants
Anticoagulants
injectables
Ø  Héparines (anti IIa et
Xa)
v Héparine naturelle
v HBPM
Ø  Fondaparinux (anti Xa)
Ø  Argatroban (anti IIa)
Anticoagulants per os
Ø  Inhibiteur direct du
facteur IIa (dabigatran)
Ø  Inhibiteurs directs
facteur Xa (rivaroxaban,
apixaban)
Ø  Antivitamines K
inhibiteurs indirects
(anti II, VII, IX, X)
Les anticoagulants
Plan d’étude
Ø Anticoagulants injectables à action
indirecte
v Héparines (HNF et HBPM)
v Fondaparinux
ARIXTRA
Ø  Anticoagulant injectable à action directe
argatroban
ARGANOVA
Ø  Anticoagulants par voie orale
v  Directs : AOD Anticoagulants Oraux directs
(aussi NACO)
v  Indirects : les Antivitamines K (AVK)
Les anticoagulants
injectables
Les héparines
HÉPARINES NON FRACTIONNÉES
HÉPARINES STANDARD
A. Structure et origine
1)  Structure
Substance naturelle
Polymère saccharidique hétérogène constitué
de chaînes dont le PM varie de 3,5 à 35 Kd
Motif de base : dissacharide sulfaté
Acide uronique + osamine
Molécule à forte charge négative
2) Origine
Extractive : tissus animaux
B. Héparines non fractionnées commercialisées
• Héparines sodiques
voie IV
Héparine Choay
5 000 UI/ml
• Héparines calciques
voie SC
CALCIPARINE
25 000 UI/ml
Liste I
Réservées à l’usage hospitalier
C. Mécanisme action anticoagulante de l’héparine
Héparine cofacteur de l’antithrombine III
+
Xa
ATIII inactive
Sérine protéase
complexe Héparine-ATIII
multiplie par 300
l’activité inhibitrice
de l’ATIII
héparine
Héparine recyclée
Xa
Sérine protéase inactivée
Dissociation
Du complexe
Xa
Complexe ternaire
D.Mécanismes moléculaire
de l’action antiIIa/anti Xa des héparines
Héparines non fractionnées
Héparine
Héparine
Chaînes longues en nombre important (> 18 noyaux saccharidiques)
Xa
ATIII
Pentasaccharide
Site fixation de l’ATIII
ATIII
IIa
Site de fixation
de la thrombine
(Chaînes > 18 unités
polysaccharidiques)
action anti Xa = action anti IIa
Héparines de bas poids moléculaire
Héparine
Chaînes courtes majoritaires
Xa
ATIII
action anti Xa > action anti IIa
E. Propriétés pharmacocinétiques
Ø  Biodisponibilité par voie SC : 30 %
usage majoritairement par voie IV
Ø  1/2 vie plasmatique :
60 à 90 mn
Ø Forte liaison aspécifique (effet de charge)
aux protéines plasmatiques, paroi
endothéliale, plaquettes…
v  Fraction libre active est soumise à d’importantes variations
inter et intra-individuelles
v  Pour une dose administrée l’activité anticoagulante varie
v  Nécessité d’un monitorage de l’activité anticoagulante
Ø  Élimination urinaire et épuration par le système
réticulo-endothélial
F. Effets indésirables
Ø  Thrombopénies induites
v  Type I
v  Type II
jours)
transitoire, sans gravité
mécanisme immunoallergique (délai d’apparition 4 à 5
complication pouvant être mortelle
contre-indique toute utilisation ultérieure
d’héparine
Ø  Manifestations hémorragiques
Rencontrées que dans les traitements curatifs à fortes doses
Antidote = sulfate de protamine
Majorées si facteurs de risque associés
Ø  Autres effets indésirables
v  Ostéoporose (traitement > 6 mois)
v  Augmentation des enzymes hépatiques
G. Interactions médicamenteuses
Associations potentialisant le risque
hémorragique
Ø  Associations avec d’autres composés ayant une
activité anticoagulante
v  Aspirine et AINS
v  Inhibiteurs des fonctions plaquettaires
v  AVK au moment du relais
Ø  Associations modifiant la fraction libre
v  Corticoïdes
v  Solutés de remplissage utilisés en cas d’hémorragie massive
H. Contre-indications
Ø 
Ø 
Ø 
Antécédent de thrombopénie immunoallergique
Lésion préexistante susceptible de saigner
Accident vasculaire cérébral hémorragique
I. Grossesse et allaitement
Seules héparines possédant l’AMM dans ce
contexte particulier
J. Indications et schémas thérapeutiques
Contexte
d’utilisation
Traitement curatif
Fortes doses
AMM
§ Thrombose veineuse
profonde
§ Embolie pulmonaire
§ Infarctus myocarde
phase aiguë
J. Indications et schémas thérapeutiques
Traitement
prophylactique
Doses moyennes
Prévention de la
coagulation dans les
tubulures
Faibles doses
Prévention du risque de
thromboses veineuses en
contexte de
Chirurgie,
Immobilisation prolongée
§ Circuits de perfusion
§ Circuits de circulation
extracorporelle
K. Surveillance biologique du traitement
Ø  Mesure de l’action anticoagulante
ajustement de posologie
§  Temps de Céphaline Activé (TCA)
test global de l’état de coagulabilité du sérum
1,5 à 2,5 fois le temps du témoin
§  Mesure des activités antiXa et antiIIa
méthodes colorimétriques
Ø  Surveillance des effets secondaires
Numération plaquettaire
au départ
puis 2 fois/semaine en cours de traitement
HÉPARINES DE BAS POIDS
MOLÉCULAIRE
HBPM
A.  Structure
Dérivent de l’héparine naturelle
Obtenues par fractionnement
chimique ou enzymatique de
l’héparine standard :
enrichissement en chaînes légères
A. Structure
B. Les HBPM actuellement disponibles sur le marché
DCI
Préparation
Rythme
d’adm.
FRAGMINE
dalteparine
enoxaparine
Spécialité
(2500 à 18 000 UI)
Dépolymé
risation
chimique
§  1 inj/j en préventif
§  2 inj/j en Curatif
(fortes doses)
LOVENOX
(2000 à 30 000 UI)
FRAXIPARINE
(1900 à 9500 UI)
nadroparine
FRAXODI
(11 400 à 18 000 UI)
tinzaparine
Digestion
enzymatique
(héparinase)
1 inj/j
INNOHEP
(2500 à 18 000 UI)
C. Mécanisme de l’action
anticoagulante
Ø Même mécanisme d’action via l’ATIII
que l’héparine non fractionnée
Ø Plus grand nombre de chaînes < 18
unités saccharidiques qui n’ont pas
d’activité anti IIa
Ø Activité anti Xa > activité anti IIa
D. Indications des HBPM
Ø Traitement curatif
v De la thrombose veineuse constituée
v De l’infarctus du myocarde en phase aiguë
v De l’embolie pulmonaire (INNOHEP)
Ø Traitement préventif
v Prophylaxie du risque thromboembolique
v Prévention de la coagulation dans les circuits de
circulation extracorporelle
E. Particularités des HBPM
1) 
Propriétés pharmacocinétiques
Ø 
Liaison aux protéines plasmatiques moins aléatoire
ü 
ü 
Ø 
Ø 
Ø 
Moins de variabilité
Activité anticoagulante plus facilement prévisible
90 à 100 % de biodisponibilité par voie SC
1/2 vie plasmatique : 3 à 4 h
Élimination essentiellement rénale
2)  Effets indésirables
3)
De même nature que les HNF mais :
Ø  de moindre intensité
Ø  Plus rares
Présentation
Ø 
Ø 
Ø 
Formes destinées essentiellement à la voie SC
Dosages exprimés en UI de facteur X
Disponibles en officine
4) Contre-indications
Celles de l’HNF plus l’insuffisance rénale
5) Surveillance du traitement
Ø Numération plaquettaire
Ø Mesure de l’action anticoagulante :
Non nécessaire sauf cas particuliers
PLACE DES HBPM
dans la thérapeutique anticoagulante
injectable
Plus faciles d’utilisation que les HNF
Ø Pas de monitorage systématique des posologies
ü Plus grande sécurité d’emploi
ü Traitement possible en ambulatoire
Ø Moins d’effets indésirables
Coût plus élevé
Les anticoagulants
injectables
Inhibiteur indirect du facteur Xa
FONDAPARINUX
A.  Structure
Séquence pentasaccharidique du site de fixation de
l’ATIII sur l’héparine.
Composé obtenu par synthèse chimique totale.
Fondaparinux
ARIXTRA
Liste I
Dosage exprimé en mg : 2,5 mg
B. Mécanisme de l’action anticoagulante
Nécessite l’ATIII
Inhibiteur indirect du facteur Xa
Activité anti Xa = 100 %
C. Particularités
1) Pharmacocinétique
Biodisponibilité de 100 % par voie SC.
Liaison exclusive à l’ATIII
Activité anticoagulante dose-dépendante
Pas de thrombopénie induite
1/2 vie plasmatique 17 à 20 h
Élimination urinaire quasi totale
1 adm/jour
2) Indications - Utilisations thérapeutiques
Ø Prévention des accidents thromboemboliques veineux
en chirurgie orthopédique à haut risque :
•  chirurgie du genou
•  prothèse de hanche
Ø Traitement des thromboses veineuses profondes
et embolies pulmonaires
2,5 mg en SC 6 heures avant l’intervention
1 adm/jour pendant 5 à 6 jours
3) Effets indésirables
Saignements
Anémie
Anomalies du bilan lipidique
Oedème
Les anticoagulants
injectables
Inhibiteur de la thrombine II
Argatroban ARGANOVA
A.  Structure
Dérivé de synthèse de la L-arginine
Argatroban
ARGANOVA
Liste I
Dosage exprimé en mg : 100 mg
B. Mécanisme de l’action anticoagulante
Inhibiteur direct du facteur IIa
Activité anti IIa = 100 %
aucun lien avec l’ATIII
C. Conditions d’utilisation
Indication : traitement antithrombotique par
voie parentérale des sujets ayant développé
une thrombopénie induite de type II
(mécanisme immunoallergique).
Pas d’interaction avec les Anticorps antihéparine
Administration : par perfusion IV continue
Usage hospitalier
Anticoagulants par voie orale
Inhibiteur direct du facteur IIa
Dabigatran PRADAXA
Dabigatran etexilate PRADAXA
Inhibiteur compétitif direct,
réversible de la thrombine IIa
Prodrogue : biotransformation par une estérase
½ vie : 8 heures
Élimination urinaire sous forme inchangée
Dabigatran
PRADAXA
Effets indésirables :
Ø Anémie
Ø Hématomes
Ø Hémorragies digestives
Indications
1)  Pour les faibles dosages :
Prévention des évènements thromboemboliques
veineux dans chirurgie de la hanche et du genou
Schéma thérapeutique
1 prise par jour avec début 4 heures avant
l’intervention
10 jours de traitement : chirurgie du genou
25 à 30 jours : chirurgie de la hanche
2) Pour les forts dosages :
Ø  Traitement de la thrombose veineuse profonde
et de l’embolie pulmonaire
Prise en charge des accidents
hémorragiques par surdosage
Idarucizumab
PRAXBIND
Ac monoclonal (fragment Fab) qui se lie avec une
très forte affinité au dabigatran formant un
complexe très stable inactif.
« Antidote »
Anticoagulants par voie orale
Inhibiteurs directs anti Xa
A.  Composés commercialisés
Rivaroxaban
Apixaban
XARELTO
ELIQUIS
Liste I
B. Mécanisme de l’action anticoagulante
Inhibiteurs directs compétitifs du facteur Xa
Activité anti Xa = 100 %
aucun lien avec l’ATIII
C. Effets indésirables
Ø Anémie
Ø Troubles hémorragiques
Ø Troubles digestifs (nausées)
D. Indications
Idem dabigatran
Particularités des AOD
Ø Tests classiques ne sont pas utilisables.
Tests spécifiques immunologiques
Monitorage non réalisable en routine
Ø Un seul antidote ( du dabigatran) vient
d’être commercialisé
Relais d’une héparine par un AOD
Passage direct : l’injection est remplacée par la prise d’un comprimé
Les anticoagulants par voie
orale
Les antivitamine K
AVK
A. Structure
1) Les dérivés coumariniques
acenocoumarol SINTROM
MINI-SINTROM
warfarine
COUMADINE
2) Les dérivés de l’indane-dione
Fluindione
PREVISCAN
B. Mécanisme d’action
Action sur les facteurs
Vitamine K dépendants :
Ø Facteur II
Ø Facteur VII
Ø Facteur IX
Ø Facteur X
Les voies intrinsèques et
extrinsèques sont concernées
B. Mécanisme d’action
Les facteurs Vitamine K dépendants
ont besoin d’une γ carboxylation sur les
acides glutamiques N-terminaux.
La carboxylation permet de fixer le Ca2+
et d’adhérer, par cette accroche, aux
phospholipides plaquettaires ou de la paroi
endothéliale
La γ carboxylase hépatique utilise comme
Cofacteur la Vitamine K
Analogie structurale
Vit K1 et warfarine
Similitude structurale
VKOR1 Vitamine K Epoxide Réductase
Complexe enzymatique cible des AVK
Cellule hépatique
B. Mécanisme d’action
L’inactivation de la γ carboxylase conduit :
Ø À la synthèse de facteurs non carboxylés
inactifs (PIVA)
Ø Constitue un mécanisme anticoagulant
indirect
C. Délai d’action
Dépend de la ½ vie du facteur concernée :
Ø Facteur II
60 h
Ø Facteur X
40 h
Ø Facteur IX
24 h
Ø Facteur VII
6h
q L’action antithrombotique majeure dépend
de l’activité anti II,
q Délai d’action voisin de 4 jours.
q Ce ne sont pas des médicaments de l’urgence
q Utilisés en relais de l’héparine
D. Pharmacocinétique
1.  Absorption
Les AVK sont liposolubles,
biodisponibilité > 80 %
2.  Forte liaison aux protéines
plasmatiques
3.  Demi-vie
a.  Longue :
i.  Warfarine
ii.  Fluindione
COUMADINE
PREVISCAN
b.  Courte
acénocoumarol SINTROM
40 h
31 h
8h
D. Pharmacocinétique
4. Métabolisme hépatique : cytochrome
CYP 2C9
5. Élimination biliaire
6. Passage transplacentaire et dans le
lait
Grande variabilité interindividuelle,
ajustement individuel des posologies
(pharmacogénétique)
E. Interactions médicamenteuses
Ø 1ère cause d’accidents iatrogènes en France
Ø 5 000 cas mortels par an en France
1. Interactions pharmacocinétiques
a.  Déplacement de la liaison aux protéines
plasmatiques : potentialisation de l’effet
i.  Salicylés > 3 g/jour (formellement
contre-indiqués)
ii.  AINS pyrazolés
iii.  Sulfamides antibactériens
E. Interactions médicamenteuses
b. Inhibiteurs d’enzymes
(cytochromes)
i.  Antifongiques azolés
ii.  Quinolones
iii.  paroxétine DEROXAT
c. Inducteurs enzymatiques
i.  Barbituriques
ii.  Rifampicine
iii.  Antiépileptiques (carbamazépine)
iv.  millepertuis
E. Interactions médicamenteuses
2. Interactions pharmacodynamiques
a.  Action anticoagulante additive
i.  Aspirine
ii.  AINS
iii.  Inhibiteurs des fonctions
plaquettaires : ticlopidine, clopidogrel
b.  Augmentation du catabolisme
des facteurs Vit K dépendants
hormones thyroïdiennes
c.  Inhibition du cycle de conversion de la
vit K
céphalosporines 2ème et 3ème génération
F. Interactions diverses
1.  Régime alimentaire : surconsommation
d’aliments contenant de la vit K1
2.  Insuffisance hépatique : diminution
de synthèse des facteurs de la
coagulation
3.  Fièvre, hyperthyroïdie : augmentation
du catabolisme des facteurs Vit K
dépendants
4.  Traitement de longue durée avec des
antibiotiques à large spectre : diminution
de la synthèse de Vit K par la flore
intestinale
G. Effets indésirables
1. Accidents hémorragiques
Importance du risque:
Ø Cause la plus fréquente d’effets iatrogènes
Ø 5000 à 6000 cas mortels par an par hémorragie
Conduite à tenir:
risque si INR > 5
Ø INR entre 6 et 10 : arrêt du traitement,
administration par voie orale de 1 à 2 mg de Vit K1
Ø INR > 10 : arrêt du traitement, 5 mg de Vit K1
par voie orale
Ø Hémorragie très grave : INR >> 10
administration par voie IV de Vit K1 et du concentré
de complexe prothrombinique
(facteurs II+ VII + IX + X) CONFIDEX
réversion immédiate
G. Effets indésirables
2. Réactions immuno-allergiques
Surtout observées avec la fluindione :
Rashs cutanés, urticaire, prurit…
Réversibles à l’arrêt du traitement
H. Contre-indications
• Lésions susceptibles de saigner : ulcères,
fibromes
• Injections IM ou intra-articulaire
• Insuffisance hépatique sévère
• Accident vasculaire cérébral
• Interventions neurochirurgicales récentes
I. Grossesse
Traversent la barrière placentaire :
Ø Risque tératogène au 1er trimestre
Ø Risque hémorragique pour le NN si
administration dans les 15 derniers jours
de la grossesse.
L’héparine est l’anticoagulant de choix en cas
de grossesse
J. Indications
S’utilisent en relais de l’héparine
1.  Thromboses veineuses profondes et
embolie pulmonaire
a.  Traitement curatif en relais de l’héparine
b.  Prévention des récidives
2.  Infarctus du myocarde
a.  Prévention des complications
thromboemboliques en relais de l’héparine
b.  Prévention de la récidive lorsqu’un inhibiteur
des fonctions plaquettaires (aspirine) ne peut
être utilisé
J. Indications
3. Cardiopathies emboligènes :
a. fibrillations auriculaires
b. valvulopathies
c. prothèses valvulaires
K. Schémas thérapeutiques
Mise en place du traitement
Nombre de prises
Ø  AVK à ½ vie longue (fluindione, warfarine)
1 seule prise par jour
Ø  AVK à ½ vie courte (acénocoumarol)
2 prises par jour
Augmentation progressive des doses
warfarine : 5 mg puis ajustement par palier de 1 mg
Acénocoumarol : 3-4 mg puis ajustement par palier
de 1 mg
Fluindione : 20 mg puis ajustement par palier
de 5 mg
K. Schémas thérapeutiques
Etapes de relais avec d’autres
anticoagulants
Relais Héparines vers AVK
Ø Mettre en place le traitement aux AVK
précocement si un relais est envisagé
Ø Utiliser la dose d’héparine nécessaire à
l’activité anticoagulante
Ø Contrôle de l’activité anticoagulante après
la 3ème prise d’AVK
K. Schémas thérapeutiques
Etapes de relais avec d’autres
anticoagulants
Relais héparines vers AVK
K. Schémas thérapeutiques
Etapes de relais avec d’autres
anticoagulants
Relais AVK vers héparines
En cas de chirurgie programmée
K. Schémas thérapeutiques
Valeurs cibles de l’INR :
1. Sujet normal : INR = 1
2. INR cible entre 2 et 3 :
Ø  phlébites, embolies pulmonaires
Ø Fibrillations auriculaires
Ø Infarctus du myocarde
3. INR cible entre 3 et 4,5 :
Ø  prothèses valvulaires mécaniques
Ø Embolies systémiques récidivantes
L. Surveillance du traitement
1.  Détermination de l’activité anticoagulante
des AVK
INR : International Normalized Ratio
Il utilise le temps de Quick (TQ)
(facteurs I, II, VII, X)
= temps de coagulation d’un
plasma citraté en présence de thromboplastine.
La normalisation se fait par rapport à ce réactif
Étalonné vis-à-vis d’une thromboplastine
de référence
L. Surveillance du traitement
2. Fréquence de détermination de l’INR
Ø Lors de la mise en route du traitement :
ü 4ème jour après la première prise d’AVK
ü Fréquemment jusqu’à obtention de l’INR
cible sur 2 dosages consécutifs
Ø Traitement au long cours :
1 fois / mois au moins
3. Circonstances conduisant à une surveillance
accrue :
mise en place ou arrêt d’une médication associée