An Optical Coherence Tomography

An Optical Coherence Tomography-Guided, Variable
Dosing Regimen with Intravitreal Ranibizumab
(Lucentis) for Neovascular Age-related
Macular Degeneration
ANNE E. FUNG, GEETA A. LALWANI, PHILIP J. ROSENFELD, SANDER R. DUBOVY, STEPHAN MICHELS,
WILLIAM J. FEUER, CARMEN A. PULIAFITO, JANET L. DAVIS, HARRY W. FLYNN, JR,
AND MARIA ESQUIABRO
● PURPOSE: To evaluate an optical coherence tomography (OCT)-guided, variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for the treatment of patients with
neovascular age-related macular degeneration (AMD).
● DESIGN: Open-label, prospective, single-center, nonrandomized, investigator-sponsored clinical study.
● METHODS: In this two-year study, neovascular AMD
patients with subfoveal choroidal neovascularization
(CNV) (n ⴝ 40) and a central retinal thickness of at
least 300 ␮m as measured by OCT were enrolled to
receive three consecutive monthly intravitreal injections
of ranibizumab (0.5 mg). Thereafter, retreatment with
ranibizumab was performed if one of the following
changes was observed between visits: a loss of five letters
in conjunction with fluid in the macula as detected by
OCT, an increase in OCT central retinal thickness of at
least 100 ␮m, new-onset classic CNV, new macular
hemorrhage, or persistent macular fluid detected by OCT
at least one month after the previous injection of ranibizumab.
● RESULTS: At month 12, the mean visual acuity improved by 9.3 letters (P < .001) and the mean OCT
central retinal thickness decreased by 178 ␮m (P <
.001). Visual acuity improved 15 or more letters in 35%
of patients. These visual acuity and OCT outcomes were
achieved with an average of 5.6 injections over 12
months. After a fluid-free macula was achieved, the mean
injection-free interval was 4.5 months before another
reinjection was necessary.
● CONCLUSION: This OCT-guided, variable-dosing regimen with ranibizumab resulted in visual acuity outcomes
similar to the Phase III clinical studies, but required
fewer intravitreal injections. OCT appears useful for
See accompanying Editorial on page 679.
Accepted for publication Jan 13, 2007.
From the Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami Miller
School of Medicine, Miami, Florida (G.A.L., P.J.R., S.R.D., W.J.F.,
C.A.P., J.L.D., H.W.F., M.E.); Pacific Eye Associates, California Pacific
Medical Center, San Francisco, California (A.E.F.); University Eye
Hospital Vienna, Austria (S.M.).
Inquiries to Philip J. Rosenfeld, Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami Miller School of Medicine, 900 N.W. 17th Street, Miami,
FL 33136; e-mail: [email protected]
566
©
2007 BY
determining when retreatment with ranibizumab is
necessary. (Am J Ophthalmol 2007;143:566 –583.
© 2007 by Elsevier Inc. All rights reserved.)
I
NHIBITION OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FAC-
tor-A (VEGF) is an effective strategy for the treatment
of neovascular age-related macular degeneration
(AMD).1– 4 The most effective treatment uses ranibizumab
(Lucentis, Genentech Inc, South San Francisco, California, USA), a recombinant, humanized, monoclonal antibody antigen-binding fragment (Fab) that neutralizes all
biologically active forms of VEGF.5 In the two Phase III
clinical studies using intravitreal injections of ranibizumab,
mean visual acuity improved over 24 and 12 months,
respectively.2,3 This was the first therapy for neovascular
AMD to show any improvement in mean visual acuity. In
these studies, statistically significant benefits were observed
for all the primary and secondary efficacy endpoints when
compared with control groups. To obtain these impressive
results, investigators followed a fixed-dosing regimen requiring an injection of ranibizumab, 0.5 mg or 0.3 mg,
every month for two years.
The first suggestion that frequent intravitreal injections
of ranibizumab could result in improved visual acuity came
from the earlier Phase I/II studies.6,7 In these studies,
ranibizumab was injected every two or four weeks into eyes
of patients with neovascular AMD and these patients were
followed for 140 days or 210 days. The number of ranibizumab injections ranged from five to nine depending on
the study and the cohort within each study. Despite
differences in the overall number of injections, the outcomes from these studies were very similar. Mean visual
acuity improved and these improvements were associated
with an absence of angiographic leakage from choroidal
neovascularization (CNV) and an absence of fluid in the
macula as assessed by optical coherence tomography
(OCT) (Rosenfeld PJ, unpublished data, 2003).
After completion of these Phase I/II studies, most of the
study participants enrolled in an open-label extension
study to evaluate the safety and tolerability of long-term
(up to four years) continued treatment with intravitreal
ELSEVIER INC. ALL
RIGHTS RESERVED.
0002-9394/07/$32.00
doi:10.1016/j.ajo.2007.01.028
injections of ranibizumab (Heier JS and associates. ARVO
2005, E-Abstract 1393). Although the extension study
initially required monthly injections of ranibizumab after
the patient was enrolled, the study was subsequently
amended to permit reinjection only if needed as determined by the treating physician. As a result of retreatment
being offered at the discretion of the investigator, some
patients received monthly injections with ranibizumab to
maintain their visual acuity, whereas others were reinjected less frequently or not at all. During this extension
study at the Bascom Palmer Eye Institute, OCT imaging
was used to follow many of these patients in conjunction
with fluorescein angiography, and OCT appeared to detect
the earliest signs of fluid reaccumulating in the macula
even before leakage could be detected by fluorescein
angiography (Rosenfeld PJ, unpublished data, 2003).
Based on these observations from the Phase I/II and
extension studies, an investigator sponsored trial known as
the Prospective Optical coherence tomography imaging of
patients with Neovascular AMD Treated with intra-Ocular ranibizumab (Lucentis) [PrONTO] study was designed
to investigate the role of OCT imaging in a variable dosing
regimen with ranibizumab at the Bascom Palmer Eye
Institute. This report describes the 12 month results of the
PrONTO Study.
METHODS
PRONTO IS A TWO-YEAR, OPEN-LABEL, PROSPECTIVE, SIN-
gle-center clinical study designed to investigate the efficacy, durability, and safety of a variable dosing regimen
with intravitreal ranibizumab in patients with neovascular
AMD. The PrONTO Study is an investigator sponsored
trial supported by Genentech, Inc, and performed with the
approval of the Food and Drug Administration. Before
the initiation of the study, additional approval for the
PrONTO study was obtained from the Institutional Review Board at the University of Miami Miller School of
Medicine. Informed consent was obtained from all patients
before determination of full eligibility, and the study was
performed in accordance with the Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). The PrONTO
Study is registered at www.clinicaltrials.gov, and the clinical trial accession number is NCT00344227.
The major efficacy end points were the change in visual
acuity and OCT measurements from baseline and the
number of ranibizumab injections required over two years.
Other efficacy end points included the number of consecutive monthly injections required from baseline to achieve
a fluid-free macula as determined by OCT. After a fluidfree macula was achieved, the durability of the treatment
effect was determined by calculating the time until the
next injection was needed because of fluid reaccumulating
in the macula, otherwise known as the injection-free
interval. Finally, after the injections resumed, we calcuVOL. 143, NO. 4
VARIABLE DOSING REGIMEN
TABLE 1. Major Eligibility Criteria for Enrollment into the
PrONTO Study
Inclusion criteria
Age 50 years or older.
Active primary or recurrent macular neovascularization
secondary to AMD involving the central fovea in the study
eye with evidence of disease progression.
OCT central retinal thickness ⱖ300 microns.
Best-corrected visual acuity, using ETDRS charts, of 20/40
to 20/400 (Snellen equivalent) in the study eye.
Exclusion criteria
More than three prior treatments with verteporfin
photodynamic therapy.
Previous participation in a clinical trial (for either eye)
involving antiangiogenic drugs (pegaptanib, ranibizumab,
anecortave acetate, protein kinase C inhibitors).
Previous subfoveal focal laser photocoagulation in the study
eye.
Laser photocoagulation (juxtafoveal or extrafoveal) in the
study eye within one month preceding day 0.
Subfoveal fibrosis or atrophy in the study eye.
History of vitrectomy surgery in the study eye.
Aphakia or absence of the posterior capsule in the study
eye.
History of idiopathic or autoimmune-associated uveitis in
either eye.
AMD ⫽ age-related macular degeneration; PrONTO ⫽ Prospective Optical coherence tomography imaging of patients with
Neovascular AMD Treated with intra-Ocular ranibizumab study;
OCT ⫽ optical coherence tomography; ETDRS ⫽ Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study.
lated the follow-up number of reinjections required to once
again achieve a fluid-free macula.
At the start of the study, only one eye of a patient was
determined to be eligible and assigned as the study eye.
The major eligibility criteria are shown in Table 1. The
major inclusion criteria included a diagnosis of neovascular
AMD with a baseline protocol visual acuity letter score
from 20 to 70 letters using the Early Treatment Diabetic
Retinopathy Study chart at two meters (Snellen equivalent of 20/40 to 20/400) obtained using a standard refraction protocol8 and an OCT 1 mm central retinal thickness
of at least 300 ␮m. There were no exclusion criteria for
preexisting cardiovascular, cerebrovascular, or peripheral
vascular conditions. Of note, all fluorescein angiographic
lesion types and lesion sizes were eligible for the study. The
angiographic lesion types at baseline were independently
assessed by three of the investigators (P.J.R., S.R.D., and
G.A.L.) and agreement was reached on all interpretations.
The diagnosis of retinal angiomatous proliferation (RAP)
was independently assessed for each lesion using the
characteristic features which included intraretinal hemorrhage, intraretinal vascular anastomoses, and the OCT
appearance of a retinal pigment epithelial detachment
WITH INTRAVITREAL
RANIBIZUMAB
567
TABLE 2. The Number of Times Each Criterion was Used Alone or in Combination With Other Criteria to Retreat Neovascular
AMD Patients With Ranibizumab After Month 2 Through Month 12
Retreatment criteria
Only one criterion
observed for
retreatment
Vision loss (ⱖ5 letters)
associated with fluid
detected by OCT
Increase in central
retinal thickness
ⱖ100 microns
New-onset
hemorrhage
New classic
CNV
Vision loss (ⱖ5 letters) associated with fluid detected by OCT
Increase in central retinal thickness ⱖ100 microns
New-onset hemorrhage
New classic CNV
Persistent fluid following last injection
31
12
12
7
30
—
4*
5*
0
—
4*
—
4*
0
—
5*
4*
—
1
—
0
0
1
—
—
AMD ⫽ age-related macular degeneration; OCT ⫽ optical coherence tomography; CNV ⫽ choroidal neovascularization.
Most patients fulfilled only one criterion for reinjection as listed in the second column, but some patients fulfilled two or more criteria and
are listed in columns 3 to 6.
*Two of these individuals had three criteria for reinjection: vision loss (ⱖ5 letters) associated with fluid detected by OCT, increase in central
retinal thickness ⱖ100 microns, and new onset hemorrhage.
with overlying cystic changes in the retina. In calculating
lesion areas, we assumed a standard disk diameter of 1.8
mm and a standard disk area (DA) of 2.54 mm2. All digital
fundus photography was performed using Topcon TRC50IX retinal cameras (Topcon America Corp (TAC),
Paramus, New Jersey, USA) with a 35 degree viewing
angle and the images were stored using the Topcon
Imagenet software (version 2.14, Windows 2000 v.5.0;
Paramus, New Jersey, USA). Images were then transferred
to an OIS workstation (OIS Winstation XP 10 3000 Auto
Import Capture version 10.2.59; Sacramento, California,
USA) where the lesion areas were measured.
OCT (Stratus OCT, Carl Zeiss Meditec, Dublin, California, USA) quantitative assessments were obtained using
six diagonal fast, low density scans (low resolution, 128
A-scans per diagonal). The central 1 mm central retinal
thickness measurements were obtained from the macular
thickness maps calculated from the six low-resolution fast
scans after it was confirmed that the two boundaries
delineated as the internal limiting membrane (inner
boundary) and the retinal pigment epithelium (RPE) and
the Bruch membrane (outer boundary) were appropriately
identified by the validated internal algorithm. If boundaries were incorrectly identified, then the scans were
repeated until the boundaries were accurately identified by
the algorithm. The central retinal thickness was defined as
the distance between these inner and outer boundaries and
did not include any fluid under the RPE. Eligible patients
were required to have a 1 mm central retinal thickness of
at least 300 ␮m. OCT qualitative assessments were performed using all six diagonal slow, high density scans (high
resolution, 512 A-scans per diagonal). These high resolution diagonal scans were used to evaluate whether fluid was
present in the macula and whether retreatment was
needed. For the purposes of this study, fluid in the macula
was identified as intraretinal fluid (cysts) and subretinal
fluid, and a fluid-free macula was defined by the absence of
retinal cysts and subretinal fluid as determined by OCT.
568
AMERICAN JOURNAL
Fluid under the RPE, otherwise known as a pigment
epithelial detachment (PED), was recorded as an OCT
finding in the macula but not included in any of the
retreatment criteria. The decision not to include a PED in
the retreatment criteria was based on prior anecdotal
observations from the Phase I/II extension study with
ranibizumab. In the extension study, there appeared to be
little correlation between the presence of a PED and visual
acuity. In addition, PEDs could remain stable for months
and resolution of fluid within the PED was thought to be
a lagging indicator of VEGF activity. In contrast, macular
cysts and subretinal fluid appeared to respond more rapidly
to the presence or absence of VEGF.
During the screening process, patients underwent a
complete physical exam with laboratory testing. Laboratory testing consisted of an electrocardiogram, complete
blood count, and chemistry panel performed at baseline
and at month 12. Blood pressure measurements were
performed at every visit. Eligible patients underwent visual
acuity testing and ophthalmoscopic examinations at baseline, day 14, day 30, day 45, day 60, and monthly
thereafter. Fundus photography and OCT imaging were
performed at baseline and on days one, two, four, seven,
14, and 30 after the first two monthly injections, and
monthly thereafter. Fluorescein angiography was performed at baseline, month 1, month 2, month 3, and every
three months thereafter. All ophthalmic photographers
and OCT technicians involved in the study were previously certified to participate in Food and Drug Adminstration–approved clinical trials at the Bascom Palmer Eye
Institute.
After determination of eligibility, patients received an
intravitreal injection of ranibizumab (LUCENTIS, Genentech, Inc) using a standard protocol at the Bascom
Palmer Eye Institute. The eye was topically anesthetized
with sterile 4% lidocaine and a povidone-iodine (10%)
scrub was performed on the lids and lashes. A sterile
speculum was placed between the lids, and povidoneOF
OPHTHALMOLOGY
APRIL 2007
TABLE 3. Visual Acuity of Eyes With Neovascular AMD Treated With a Variable-Dosing Regimen of Ranibizumab
Through 12 Months
Patients’ study eyes
(n ⫽ 40)
Baseline visual acuity
letters (Snellen
equivalent)
Mean (P value)*
56.2
20/80⫹1
57
20/80⫹2
Median (P value)†
Day 14 visual acuity
letters (Snellen
equivalent)
Month 1 visual acuity
letters (Snellen
equivalent)
Month 3 visual acuity
letters (Snellen
equivalent)
Change in visual acuity
letter scores from
baseline to month 12
visual acuity letters
(Snellen equivalent)
Month 12 visual acuity
letters (Snellen
equivalent)
⫹9.3
63.1
63.9
67.0
65.5
20/50⫺2 (P ⬍ .001) 20/50⫺1 (P ⬍ .001) 20/50⫹2 (P ⬍ .001) 20/50 (P ⬍ .001)
65.0
66.0
71.0
68
(20/50) (P ⬍ .001) 20/50⫹1 (P ⬍ .001) 20/40⫹1 (P ⬍ .001) 20/40⫺2 (P ⬍ .001)
⫹11.0
AMD ⫽ age-related macular degeneration.
*Paired the Student t test.
†
Paired the Wilcoxon signed-rank test.
TABLE 4. OCT Central Retinal Thickness of Eyes With Neovascular AMD Treated With a Variable-Dosing Regimen of
Ranibizumab Through 12 Months
Patients’ study eyes
(n ⫽ 40)
Baseline central
retinal thickness (␮m)
Day 1 central retinal
thickness (␮m)
Month 1 central retinal
thickness (␮m)
Month 3 central retinal
thickness (␮m)
Month 12 central retinal
thickness (␮m)
Change in central retinal
thickness (␮M) from
baseline to month 12
Mean (P value)*
Median (P value)†
393.9
384.5
347.1 (P ⬍ .001)
336.0 (P ⬍ .001)
237.2 (P ⬍ .001)
203.5 (P ⬍ .001)
204.3 (P ⬍ .001)
186.0 (P ⬍ .001)
216.1 (P ⬍ .001)
199.0 (P ⬍ .001)
⫺177.8
⫺185.5
OCT ⫽ optical coherence tomography; AMD ⫽ age-related macular degeneration.
*Paired the Student t test.
†
Paired the Wilcoxon signed-rank test.
TABLE 5. Distribution of OCT Lesion Characteristics From Baseline Through Month 3 in Neovascular AMD Patients Treated With
Ranibizumab at Day 0, Month 1, and Month 2
OCT lesion characteristics
(n ⫽ 40)
Day 0
n (%)
Day 7
n (%)
Day 14
n (%)
Month 1
n (%)
Month 2
n (%)
Month 3
n (%)
Retinal cysts
Subretinal fluid
RPE detachment
Epiretinal membrane
RPE tear
36 (90%)
30 (75%)
29 (72.5%)
9 (22.5%)
0
7 (17.5%)
19 (47.5%)
27 (67.5%)
9 (22.5%)
1 (2.5%)
6 (15%)
15 (37.5%)
24 (60%)
9 (22.5%)
1 (2.5%)
6 (15%)
9 (22.5%)
23 (57.5%)
9 (22.5%)
1 (2.5%)
3 (7.5%)
3 (7.5%)
18 (45%)
9 (22.5%)
1 (2.5%)
3* (7.5%)
1* (2.5%)
15 (37.5%)
9 (22.5%)
1 (2.5%)
OCT ⫽ optical coherence tomography; RPE ⫽ retinal pigment epithelium; AMD ⫽ age-related macular degeneration.
*One eye had both residual retinal cysts and subretinal fluid.
iodine (5%) drops were applied over the ocular surface
three times over several minutes. Additional topical anesthesia was achieved by applying a sterile cotton swab
soaked in sterile 4% lidocaine to the area designated for
injection in the inferotemporal quadrant. Ranibizumab
(0.05 ml, 0.5 mg) in a tuberculin syringe with a 30-gauge
needle was injected through the pars plana into the
vitreous cavity through the sclera 3 to 4 mm posterior to
the limbus. Post-injection light perception was assessed
and the intraocular pressure was monitored until it was
lower than 30 mm Hg. The patient was instructed to apply
VOL. 143, NO. 4
VARIABLE DOSING REGIMEN
moxifloxacin antibiotic drops (vigamox 0.5% solution) to
the study eye four times per day for three days. All patients
received a call within 24 hours to assess their status and
remind them to use their antibiotic drops.
Intravitreal injections of ranibizumab were administered
to all patients at baseline, month 1, and month 2.
Additional reinjections were given if any of the following
changes were observed by the evaluating physician as
shown in Table 2: (1) visual acuity loss of at least five
letters with OCT evidence of fluid in the macula, (2) an
increase in OCT central retinal thickness of at least 100
WITH INTRAVITREAL
RANIBIZUMAB
569
FIGURE 1. Mean and median change in visual acuity through
12 months of eyes with neovascular age-related macular degeneration (AMD) treated with a variable dosing intravitreal
ranibizumab regimen. Vertical lines are 1 standard error of the
means.
FIGURE 2. Mean and median change in the optical coherence
tomography (OCT) central retinal thickness through 12
months of eyes with neovascular age-related macular degeneration (AMD) treated with a variable dosing intravitreal ranibizumab regimen. Vertical lines are 1 standard error of the
means.
TABLE 6. Distribution of Visual Acuity Changes in Eyes
With Neovascular AMD After 3 Doses of Ranibizumab at
Month 3 and After a Variable-Dosing Regimen From
Months 3 Through 12
Change in visual acuity from
baseline through 12 months
Month 3
40 eyes n (%)
Month 12
40 eyes n (%)
ⱖ6 line increase
ⱖ3 line to ⬍6 line increase
ⱖ1 line to ⬍3 line increase
No change
ⱖ1 line to ⬍3 line decrease
ⱖ3 line decrease
2 (5%)
11 (27.5%)
20 (50%)
5 (12.5%)
1 (2.5%)
1 (2.5%)
3 (7.5%)
11 (27.5%)
16 (40%)
5 (12.5%)
3 (7.5%)
2 (5%)
AMD ⫽ age-related macular degeneration.
FIGURE 3. Distribution of the total number of injections of
ranibizumab administered per neovascular age-related macular
degeneration (AMD) patient through 12 months according to
the Prospective Optical coherence tomography imaging of
patients with Neovascular AMD Treated with intra-Ocular
ranibizumab (PrONTO) study criteria.
␮m, (3) new macular hemorrhage, (4) new area of classic
CNV, or (5) evidence of persistent fluid on OCT at least
one month after the previous injection. All criteria were
based on comparisons with the previously scheduled visit.
If a reinjection was performed as part of an unscheduled
visit, then the patient returned at the next scheduled visit
for follow-up, but all subsequent reinjection decisions were
postponed until the next scheduled visit at least one
month after the injection. If any single criterion for
reinjection was fulfilled, then the intravitreal injection was
performed as previously described.
The major outcome measurements in the PrONTO
study included Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study visual acuity letter scores, OCT central retinal
thickness measurements, the change in visual acuity letter
scores and OCT measurements from baseline, the consecutive number of injections required to achieve a fluid-free
macula from baseline, the injection-free interval after a
fluid-free macula was achieved, the number of consecutive
reinjections required to achieve a fluid-free macula after
the fluid started to reaccumulate and injections were
FIGURE 4. Case 1: A 100-year-old woman with neovascular age-related macular degeneration (AMD) diagnosed with
predominantly classic choroidal neovascularization (CNV) in her left eye, given three ranibizumab injections, and then followed
through month 12. Color fundus images with early and late phase fluorescein angiographic images are shown at baseline, at month
3 (one month after the third injection), and then at month 6, month 9, and month 12 without any additional injections of
ranibizumab. At months 6 and 12, fundus photography was performed using a 50 degree viewing angle rather than the protocol 35
degree angle.
570
AMERICAN JOURNAL
OF
OPHTHALMOLOGY
APRIL 2007
VOL. 143, NO. 4
VARIABLE DOSING REGIMEN
WITH INTRAVITREAL
RANIBIZUMAB
571
572
AMERICAN JOURNAL
OF
OPHTHALMOLOGY
APRIL 2007
resumed, and the total number of injections received by a
patient during one year.
For the mean visual acuity letter scores and central
retinal thickness measurements during the first 12 months,
the data were statistically compared with mean baseline
values using the paired Student t test. Median measurements were compared with median baseline values using
the paired Wilcoxon signed-rank test. The influence of
baseline fluorescein angiographic lesion types on the number of injections over 12 months was assessed using
one-way analysis of variance and the Kruskal-Wallis test.
The influence of baseline acuity and lesion size in disk
areas on the number of injections and the influence of the
number of injections on visual acuity outcomes were
assessed using the Pearson correlation analysis and Spearman nonparametric correlation analysis. Statistical significance was defined as P ⬍ .05.
RESULTS
● BASELINE CHARACTERISTICS:
Between August 2004
and April 2005, 69 patients were screened for the study
and 40 patients were enrolled. Twenty-nine patients were
excluded from the study for the following reasons: OCT
central retinal thickness less than 300 ␮m (nine patients),
declined participation in the study after screening because
of the rigorous follow-up schedule (seven patients), visual
acuity either better than 20/40 or worse than 20/400 (four
patients), inability to obtain reproducible OCT central
retinal thickness measurements because of unreliable
boundary detection (three patients), localized retinal detachment (two patients), previous enrollment in a clinical
trial involving anti-angiogenic drugs (two patients), RPE
tear (one patient), and no evidence of macular neovascularization (one patient). Of the 40 patients enrolled in the
study, the mean age was 83.5 years (standard deviation
[SD] ⫽7.2) and the median age was 83 years (range, 69 to
100 years), 26 were women (65%), and all the participants
were white. Fifteen eyes (37.5%) were phakic and 25 eyes
(62.5%) were pseudophakic. Fourteen of the 40 eyes had
undergone some prior treatment for neovascular AMD
including intravitreal pegaptanib (four eyes), photodynamic therapy (PDT) alone (three eyes), PDT with intravitreal triamcinolone acetonide (five eyes), PDT followed
by intravitreal pegaptanib (one eye), and laser photocoagulation (one eye).
At baseline, the mean and median visual acuity letter
scores were 56 (20/80⫹1) and 57 (20/80⫹2), respectively
(Table 3). Baseline mean and median OCT 1 mm central
retinal thickness measurements were 394 ␮m and 385 ␮m,
respectively (Table 4). The OCT findings at baseline
included retinal cysts (36 eyes; 90%), subretinal fluid (30
eyes; 75%), PED (29 eyes; 72.5%), and epiretinal membrane (nine eyes, 22.5%; Table 5). At baseline, the
neovascular lesions were categorized by fluorescein angiography as occult with no classic lesions (10 eyes; 25%),
minimally classic lesions (23 eyes; 57.5%), and predominantly classic lesions (seven eyes; 17.5%). Overall, 10 of
the 40 lesions (25%) were categorized as RAP lesions. The
mean and median baseline lesion areas were 3.5 DAs (SD ⫽
2.4) and 2.8 DAs (range, 0.6 to 10), respectively. The
baseline mean systolic/diastolic blood pressure was 149/78.
● VISUAL ACUITY AND OCT OUTCOMES AT THREE
After the first injection of ranibizumab at baseline, an improvement in visual acuity was detected by day
14, the first follow-up visit when visual acuity was measured after the first injection (Table 3; Figure 1). The mean
and median visual acuity scores improved by 6.9 letters
(P ⬍ .001) and 7.5 letters (P ⬍ .001), respectively. During
the first three months, visual acuity continued to improve.
By month three, one month after the third injection, there
was a mean and median visual acuity increase of 10.8
letters (P ⬍ .001) and 10.5 letters (P ⬍ .001), respectively.
At month three, 13 eyes (32.5%) gained at least 3 lines of
visual acuity, with two eyes (5%) gaining at least 6 lines
compared with baseline. One eye lost more than 3 lines of
visual acuity by three months because a tear of the RPE
developed within seven days after the first injection
(Tables 5 and 6).
The improvement in visual acuity was associated with a
decrease in central retinal thickness (Table 4, Figure 2).
One day after the first injection of ranibizumab, a statistically significant decrease in the central retinal thickness
was detected with the mean and median thickness measurements decreasing by 47 ␮m (P ⬍ .001) and 48.5 ␮m
(P ⬍ .001), respectively. The central retinal thickness
continued to decrease over the next three months. By
month three, the mean and median central retinal thickness measurements had decreased by 189.7 ␮m (P ⬍ .001)
and 198.5 ␮m (P ⬍ .001), respectively.
The correlations between the decrease in OCT central
retinal thickness and the improvement in visual acuity
were explored using both Pearson correlation and Spearman nonparametric correlation analyses. At one month,
there were no statistically significant correlations between
the decrease in central retinal thickness and the improveMONTHS:
FIGURE 5. Case 1: Optical coherence tomography (OCT) response to the first ranibizumab injection from baseline through month 1 in an eye
with neovascular age-related macular degeneration (AMD) and predominantly classic choroidal neovascularization (CNV). Vertical (left side)
and horizontal (right side) OCT scans and central retinal thickness measurements of her left eye are shown at baseline (406 ␮m; visual acuity
[VA]: 20/80), ranibizumab no. 1 injected; day 1 (327 ␮m); day 2 (307 ␮m); day 4 (281 ␮m); day 7 (225 ␮m); day 14 (219 ␮m; VA: 20/50);
month 1 (183 ␮m; VA: 20/50), ranibizumab no. 2 injected.
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WITH INTRAVITREAL
RANIBIZUMAB
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OPHTHALMOLOGY
APRIL 2007
TABLE 7. Number of Reinjections With Ranibizumab
Performed per Month in Eyes With Neovascular AMD
Using the Variable-Dosing Regimen From Months 3
Through 12
Follow-up
visit
Month
Month
Month
Month
Month
Month
Month
Month
Month
Month
Number (%) receiving the
first reinjection after
month 2 (n ⫽ 33)
Total number (%) reinjected
at monthly follow-up
visits(n ⫽ 33)
3 (7.5)
6 (15.0)
10 (25.0)
3 (7.5)
3 (7.5)
0
2 (5.0)
1 (2.5)
2 (5.0)
3 (7.5)
3 (7.5)
9 (22.5)
14 (35.0)
7 (17.5)
11 (27.5)
6 (15.0)
14 (35.0)
6 (15.0)
13 (32.5)
19 (47.5)
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
AMD ⫽ age-related macular degeneration.
ment in visual acuity (Pearson, r ⫽ .25, P ⫽ .12; Spearman, r ⫽ .23, P ⫽ .15). However, there were significant
correlations between the decrease in central retinal thickness at one month and the subsequent improvement in
visual acuity seen at two months (Pearson, r ⫽ .57, P ⬍
.001; Spearman, r ⫽ .47, P ⫽ .002) and three months
(Pearson, r ⫽ .51, P ⫽ .001; Spearman, r ⫽ .36, P ⫽ .021).
In addition, significant correlations were identified between the change in thickness at two months and the
visual acuity changes at two months (Pearson, r ⫽ .36, P ⫽
.023; Spearman, r ⫽ .41, P ⫽ .009) and three months
(Pearson, r ⫽ .31, P ⫽ .05; Spearman, r ⫽ .38, P ⫽ .017).
Finally, significant correlations were observed between the
decrease in retinal thickness and the improvement in
visual acuity at three months (Pearson, r ⫽ .36, P ⫽ .024;
Spearman, r ⫽ .34, P ⫽ .034).
The PrONTO OCT definition of fluid in the macula
included retinal cysts and subretinal fluid, but not sub-RPE
fluid, otherwise known as a PED. Of the 36 eyes with cystic
changes in the retina at baseline, 30 eyes showed complete
resolution of the retinal cysts by day 7 (Table 5). By one
month after the injection, only six eyes were found to
contain retinal cysts, with three eyes containing retinal
cysts at month 2 and month 3. Of the 30 eyes with
subretinal fluid at baseline as detected by OCT, 19 eyes
continued to have subretinal fluid at day 7 after the first
injection, nine eyes continued to have subretinal fluid at
month 1, three eyes at month 2, and only one eye at
month 3. At the month 3 visit, only three eyes required an
injection of ranibizumab because of persistent fluid in the
macula; two eyes with residual retinal cysts and one eye
with both residual cysts and subretinal fluid (Table 5).
Fluid contained within a PED appeared to take longer to
resolve compared with intraretinal cysts and subretinal
fluid (Table 5). Of the 29 eyes with evidence of a PED at
baseline, only 14 eyes showed resolution of the PED by
month 3 with the remaining 15 eyes showing at least some
decrease in the amount of fluid within the PED. One of the
eyes with a PED at baseline was the same eye that
developed a tear of the RPE within seven days after the
first injection.
At the month 3 visit, 37 of the 40 eyes did not receive
an injection. Of the three eyes that did receive an
injection, two had persistent intraretinal cysts and one had
both persistent cysts and subretinal fluid (Table 5). A
fluid-free macula was eventually achieved in two of the
eyes, with one eye requiring two more consecutive
monthly injections and the other eye requiring three more
consecutive monthly injections. One eye never became
fluid-free during the first year of the study and required 13
injections through month 12.
● RETREATMENT WITH RANIBIZUMAB FROM MONTH 3
At month 12, 100% of patients returned
for follow-up. Of the 880 study visits scheduled during the
first 12 months, only eight scheduled study visits were
missed by different patients at different times resulting in
an overall study compliance of 99.1%. A total of 11
unscheduled visits occurred primarily because of patients
reporting a worsening of their visual acuity, and four of
these visits resulted in a reinjection based on the retreatment criteria. All patients evaluated at an unscheduled
visit returned for their next regularly scheduled visit.
After the month 2 visit, only one of the reinjection
criteria needed to be fulfilled; however, at any given visit,
several criteria could be fulfilled (Table 2). A total of 102
reinjections were performed beginning at month 3 through
month 12 based on our retreatment criteria. The most
common reason for reinjection was the loss of at least five
letters of visual acuity in association with macular fluid
detected by OCT. Two of the criteria did not require any
OCT imaging, and these criteria were the presence of a
new hemorrhage and the appearance of new classic CNV.
Twenty of the 102 reinjections were performed because of
TO MONTH 12:
FIGURE 6. Case 1: Optical coherence tomography (OCT) response from baseline through month 12 in an eye with neovascular
age-related macular degeneration (AMD) and predominantly classic choroidal neovascularization (CNV) given a total of three
injections through month 2 with no additional injections performed through month 12. Vertical (left side) and horizontal (right
side) OCT scans and central retinal thickness measurements are shown of her left eye at baseline (406 ␮m; visual acuity [VA]:
20/80), ranibizumab no. 1 injected; month 1 (183 ␮m; VA: 20/50), ranibizumab no. 2 injected; month 2 (180 ␮m; VA: 20/50),
ranibizumab no. 3 injected; month 3 (184␮m; VA: 20/32), observed; month 6 (179 ␮m; VA: 20/50), observed; month 9 (203
␮m; VA: 20/50), observed; month 12 (180 ␮m; VA: 20/40), observed.
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WITH INTRAVITREAL
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new hemorrhage or new classic CNV alone or in combination. Even though both of these retreatment criteria did
not rely on OCT imaging, investigators did observe either
an increase in intraretinal cysts or subretinal fluid at these
visits, which are qualitative OCT changes consistent with
the appearance of recurrent fluid. However, the increase in
the OCT central retinal thickness measurements at these
visits were less than the 100 ␮m increases required to
trigger a retreatment.
The mean and median number of injections for the first
year were 5.6 (SD 2.3) and 5.0 (range, three to 13),
respectively, of a possible 13 injections from day 0 through
month 12. Three of these injections were mandated by the
protocol and given during the first three months. After the
first three injections, seven patients never needed another
injection (Figure 3). Figures 4, 5, and 6 show the images of
an eye with a predominantly classic lesion that required a
total of only three injections over 12 months. In contrast
to the seven eyes that received just the three injections
over 12 months, one eye never became fluid-free and
received a total of 13 injections. Of the 39 eyes that
eventually achieved a fluid-free macula, the mean and
median number of monthly consecutive injections from
baseline that were required to achieve a fluid-free macula
were 1.5 (SD 1.1) and 1.0 (range, one to six), respectively.
Thus a total of 39 eyes eventually became fluid-free; 37
of these eyes eventually developed some recurrent fluid
during the first year. Of the 37 eyes that developed some
recurrent fluid, 32 received a retreatment during the first
12 months. Of the 39 eyes that became fluid-free, seven
never needed another injection after the last scheduled
injection at month 2. Therefore, five of the 37 eyes that
developed some recurrent fluid did not meet any of the
criteria for retreatment during the first year. For the 32 eyes
that did develop recurrent fluid and were reinjected after
month 2, the mean and median duration of the injectionfree interval was 4.5 months (SD 2.7) and 3.0 months
(range, two to 10 months), respectively. After achieving a
fluid-free status following the last scheduled injection at
month 2, Table 7 shows the monthly visit when eyes
received their first reinjection based on the criteria in
Table 2. Table 7 also shows the total number of eyes
requiring any injection at each monthly visit. Of the 32
eyes that were reinjected, 27 eyes returned to a fluid-free
state before month 12. The mean and median number of
consecutive monthly reinjections required until the macula was once again fluid-free was 1.2 (SD 0.6) and one
(range, one to four), respectively. Figures 7 to 10 show the
images of an eye with a RAP lesion that required a total of
seven injections with injection-free intervals ranging from
two to three months.
● VISUAL ACUITY AND OCT OUTCOMES AT 12 MONTHS:
At 12 months, the mean and median visual acuity
scores improved compared with baseline by 9.3 letters
(P ⬍ .001) and 11 letters (P ⬍ .001), respectively (Table
3; Figure 1). Fourteen eyes (35%) gained at least 3 lines of
vision with three eyes (7.5%) gaining at least 6 lines of
vision (Table 6). Thirty-three eyes (82.5%) avoided any
loss of letters with 38 eyes (95%) avoiding a loss of at least
three lines (15 letters) of visual acuity by 12 months. The
overall improvement in visual acuity was associated with a
decrease in central retinal thickness. The mean and
median thickness measurements decreased by 177.8 ␮m
(P ⬍ .001) and 185.5 ␮m (P ⬍ .001), respectively (Table 4;
Figure 2). The correlations between the improvement in
visual acuity and decrease in OCT central retinal thickness
measurements at 12 months were found to be significant
for the Pearson analysis, but borderline for the Spearman
analysis (Pearson, r ⫽ .38, P ⫽ .016; Spearman, r ⫽ .31,
P ⫽ .051). However, both analyses showed significance
when the change in OCT central retinal thickness at one
month was correlated with the eventual change in visual
acuity at 12 months (Pearson, r ⫽ .37, P ⫽ .019;
Spearman, r ⫽ .38, P ⫽ .015). These results suggest that
the initial decrease in OCT measurements are predictive of
future visual acuity improvements, whereas the subsequent
OCT measurements that can fluctuate as part of a variable
dosing regimen are less reliable predictors of visual acuity
at any given month.
Retreatment was guided primarily by the presence of
fluid in the macula as defined by intraretinal cysts and
subretinal fluid which were also the major contributors to
the overall central retinal thickness measurement, and a
positive correlation was found between the central retinal
thickness measurements and visual acuity outcomes. However, retreatment decisions were not guided by the presence or absence of a PED. One way to assess whether the
existence of a PED was a variable that influenced visual
acuity outcomes would be to analyze whether the presence
or absence of a PED at baseline and after the first three
consecutive monthly injections were associated with visual
acuity outcomes at 12 months. Using the Student t test
and the Mann-Whitney U nonparametric test, we found
no association between a PED at baseline with visual
FIGURE 7. Case 2: A 82-year-old woman with neovascular age-related macular degeneration (AMD) and a history of three prior
photodynamic therapy treatments to her left eye subsequently diagnosed with retinal angiomatous proliferation that appeared as
occult with no classic choroidal neovascularization (CNV) by fluorescein angiography and received seven intravitreal injections of
ranibizumab over 12 months. Color fundus images with early- and late-phase fluorescein angiographic images are shown at baseline,
month 3 (1 month after the third injection), month 6, month 9, and month 12. Four additional ranibizumab injections were given
at month 5, month 7, month 9, and month 12.
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acuity at 12 months (P ⫽ .78; P ⫽ .57) or a PED at three
months with visual acuity at 12 months (P ⫽ .79; P ⫽ .68).
There was no statistically significant correlation between the need for retreatment over 12 months and
baseline visual acuity or baseline lesion size. The influence
of baseline acuity and lesion size in disk areas on the
number of reinjections was assessed with both Pearson
correlation and Spearman nonparametric correlation analyses. No correlation was found between number of reinjections and baseline acuity (Pearson, r ⫽ ⫺.03, P ⫽ .88;
Spearman, r ⫽ .14, P ⫽ .39) or lesion size and (Pearson,
r ⫽ ⫺.06, P ⫽ .71; Spearman r ⫽ ⫺.04, P ⫽ .83).
When the major baseline angiographic lesion types
were analyzed over 12 months, they all required about
the same number of injections. Overall, occult with no
classic lesions (n ⫽ 10) received 5.4 injections (SD 2.2),
minimally classic lesions (n ⫽ 23) received 5.6 injections (SD 2.1), and predominantly classic lesions (n ⫽
7) received 5.7 injections (SD 3.4). A one-way parametric analysis of variance showed no statistically significant difference between these lesion types with
respect to the number of injections performed (P ⫽ .96).
However, there was statistical significance when comparing RAP lesions (n ⫽ 10) with non-RAP lesions
(n ⫽ 30) (P ⫽ .013). RAP lesions received 7.1 injections (SD 2.2), whereas non-RAP lesions received 5.0
injections (SD 2.2). Similarly, when a one-way nonparametric analysis was performed (the Kruskal-Wallis
test), no statistically significant difference was found
between occult with no classic, minimally classic, or
predominantly classic lesions with respect to the number of injections performed (P ⫽ .89); however, a
significant difference was found when comparing RAP
lesions with non-RAP lesions (P ⫽ .003).
The influence of reinjections on the change in visual
acuity letter scores at 12 months was assessed with both
Pearson and Spearman correlation analyses. Although no
statistically significant correlation was found with either
analysis (Pearson, r ⫽ ⫺.25, P ⫽ .13; Spearman, r ⫽ ⫺.31,
P ⫽ .054), the results suggest a trend towards a possible
correlation between more frequent injections and worse
visual acuity outcome.
● SAFETY:
There were no ocular or systemic adverse
events attributable to the injection of ranibizumab. A total
of 222 injections were performed and there were no
episodes of endophthalmitis, uveitis, retinal detachment,
retinal tear, vitreous hemorrhage, lens damage, cataract
progression, or prolonged intraocular pressure elevation.
No systemic thromboembolic events occurred and there
were no deaths. No hypertension was newly diagnosed
during the study. There was no cataract progression noted
on clinical exam and no cataract surgery was performed.
After one year, there was a mean change in systolic blood
pressure of ⫺8 mm Hg and a mean change in diastolic
blood pressure of ⫺5 mm Hg.
DISCUSSION
IN THE PRONTO STUDY, INTRAVITREAL INJECTIONS OF
ranibizumab were shown to rapidly reduce the amount of
macular fluid in eyes of patients with neovascular AMD
while improving visual acuity. Within one day, both the
mean and median OCT central retinal thickness measurements decreased significantly, and by day 14, both the
mean and median visual acuity measurements had improved. Continued improvements were evident within the
first 3 months after the three scheduled ranibizumab
injections and these improvements were maintained
through 12 months using a variable dosing regimen. After
month 2, injections were stopped if the macula was found
to be fluid-free and injections were resumed after certain
retreatment criteria were met. When injections resumed, a
single injection was usually sufficient to restore a fluid-free
macula.
The PrONTO study visual acuity outcomes were similar
to the results from the 0.5 mg treatment groups in the two
Phase III clinical trials with ranibizumab that used a fixed
monthly dosing regimen.2,3 These two Phase III trials are
known by the acronyms MARINA and ANCHOR. In the
MARINA trial, mean visual acuity improved by 7.2 letters
and in the ANCHOR trial, mean visual acuity improved
11.3 letters. In the PrONTO study, visual acuity improved
by 9.3 letters at 12 months. Although patients in the
MARINA and ANCHOR trials received 13 injections
through 12 months, the patients in the PrONTO study
received an average of just 5.6 injections with a median of
five injections. Other visual acuity efficacy end points were
similar as well. In the MARINA and ANCHOR trials,
94.6% and 96.4% of patient respectively avoided a 15letter visual acuity decrease, whereas in the PrONTO
study, 95% of patients avoided such a loss. In the
MARINA and ANCHOR trials, 33.8% and 40.3% of
patients gained at least 15 letters of visual acuity compared
with 35% of patients in the PrONTO study. Finally, when
comparing the proportion of patients with zero or more
letters gained at 12 months, the MARINA and ANCHOR
FIGURE 8. Case 2: Optical coherence tomography (OCT) response to the first ranibizumab injection from baseline through month
1 in an eye with neovascular age-related macular degeneration (AMD) characterized as retinal angiomatous proliferation. Vertical
(Left) and horizontal (Right) OCT scans and central retinal thickness measurements of the left eye are shown at baseline (305 ␮m;
visual acuity [VA]: 20/50), ranibizumab no. 1 injected; day 1 (218 ␮m); day 2 (216 ␮m); day 4 (215 ␮m); day 7 (212 ␮m); day
14 ( 183 ␮m; VA: 20/40); month 1 (172 ␮m; VA: 20/40); ranibizumab no. 2 injected.
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OPHTHALMOLOGY
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studies reported 71.3% and 77.7%, respectively, whereas
the PrONTO study had 82.5% of patients without any
letters lost.
While it is encouraging that the results of the
PrONTO Study are similar to both the MARINA and
ANCHOR trials, there are several differences between
the studies that limit such comparisons. In contrast to
these large, double-masked, randomized, controlled,
Phase III clinical trials, the PrONTO study was a much
smaller, open-label, unmasked study. The PrONTO
study further differed from the Phase III trials by
enrolling a heterogeneous population of neovascular
lesions with prior therapy permitted and selected primarily by the presence of macular fluid as detected using
OCT. As a result, the PrONTO study included both
minimally classic and occult with no classic lesions as in
the MARINA trial as well as predominantly classic
lesions as in the ANCHOR trial; however, the lesions in
the phase III trials were selected based on angiographic
criteria and no prior therapy was permitted.
Perhaps it would be more appropriate to compare the
PrONTO results alongside the PIER trial, another Phase
III ranibizumab trial that included all the major angiographic lesion subtypes of neovascular AMD. 4 In the PIER
trial, patients received three scheduled monthly injections
as in the PrONTO Study, but after the second month, the
PIER protocol followed a fixed dosing regimen of every
three months. In contrast to the PrONTO study, the mean
visual acuity decreased at month 12 by 0.2 letters. The
other secondary visual acuity end points showed a similar
decrease in efficacy compared with the MARINA and
ANCHOR trials. The most likely explanation for these
disappointing outcomes from the PIER trial is the need for
more frequent retreatment in some patients as shown from
the results of the PrONTO study.
The retreatment criteria chosen for the PrONTO
were based on clinical observations made following the
completion of the Phase I/II ranibizumab studies and
during the extension study when patients could be
retreated at the discretion of the investigator. From
these observations, it appeared that OCT could detect
the earliest signs of recurrent fluid in the macula after
the ranibizumab injections were stopped. The signs of
recurrent fluid included the appearance of macular cysts
or subretinal fluid, and these signs were thought to
represent the earliest manifestations of recurrent CNV.
The PrONTO study was designed to demonstrate that if
these early signs were observed and followed over time,
then more fluid would eventually accumulate within the
macula, leading to vision loss, hemorrhage, or classic
CNV. For this reason, the OCT retreatment criteria
chosen for the PrONTO study required that a large
amount of fluid reaccumulate in the macula (100 ␮m) or
vision loss occur before retreatment was offered. Although the vast majority of reinjections in the PrONTO
used one of the OCT-based criteria, some eyes were
reinjected because of new hemorrhage or new classic
CNV. However, regardless of the criteria used, the need
for retreatment could have been predicted based on
qualitative OCT changes alone. Whenever new hemorrhage or new classic CNV was present, the OCT always
showed recurrent fluid in the macula, but of a level
insufficient to trigger a retreatment based on the criteria
used in this study. Even in months before an increase in
central retinal thickness of at least 100 ␮m or a five
letter visual acuity decrease associated with fluid in the
macula, there were always qualitative changes on the
OCT images suggestive of new fluid in the macula.
Therefore, one possible strategy for future ranibizumab
studies would be to use any qualitative OCT change
that suggests recurrent fluid such as the appearance of
any cysts or subretinal fluid as the basis for retreatment.
Perhaps, current PrONTO results would have been even
better if patients had been reinjected as soon as the
recurrent fluid was detected by OCT rather than waiting
until more fluid accumulated or vision deteriorated.
A direct head-to-head trial will be necessary to
unequivocally conclude that a variable dosing regimen
using OCT is as good as a fixed monthly dosing regimen,
but it is unlikely such a study will ever be performed now
that ranibizumab is commercially available, and an
ongoing Phase IIIb clinical safety study with more than
2,000 patients uses an open-label, variable-dosing regimen similar to the regimen used in the PrONTO study.
This Phase IIIb study is known by the acronym SAILOR.4 Most likely, future studies with ranibizumab in
neovascular AMD will focus on ways to further reduce
the overall number of ranibizumab injections while
achieving the same or better visual acuity outcomes.
This approach will be particularly useful for RAP
lesions. A decrease in the number of injections would
reduce the potential risk of injection-related complications, and an increase in the injection-free interval
FIGURE 9. Case 2: Optical coherence tomography (OCT) response from baseline through month 6 after ranibizumab injections
at month 1, month 2, month 3, and month 5 in an eye with neovascular age-related macular degeneration (AMD) characterized as
retinal angiomatous proliferation. Vertical (Left) and horizontal (Right) OCT scans and central retinal thickness measurements are
shown of her left eye at baseline (305 ␮m, visual acuity [VA]: 20/50), ranibizumab no. 1 injected; month 1 (172 ␮m; VA: 20/40),
ranibizumab no. 2 injected; month 2 (172 ␮m; VA: 20/32), ranibizumab no. 3 injected; month 3 (173 ␮m; VA: 20/32), observed;
month 4 (251 ␮m; VA: 20/40), observed; month 5 (328 ␮m; VA: 20/32), ranibizumab no. 4 injected; month 6 (147 ␮m; VA:
20/32), observed.
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WITH INTRAVITREAL
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FIGURE 10. Case 2: Optical coherence tomography (OCT) response from month 7 through month 12 after ranibizumab injections
at month 7, month 9, and month 12 for a total of seven ranibizumab injections over 12 months in an eye with neovascular
age-related macular degeneration (AMD) characterized as retinal angiomatous proliferation. Vertical (Left) and horizontal (Right)
OCT scans and central retinal thickness measurements are shown of her left eye at month 7 (277 ␮m; VA: 20/40), ranibizumab
no. 5 injected; month 8 (144 ␮m; visual acuity [VA]: 20/32), observed; month 9 (277 ␮m; VA: 20/40), ranibizumab no. 6
injected; month 10 (151 ␮m; VA: 20/40), observed; month 11 (201␮m; VA: 20/40), observed; month 12 (280 ␮m; VA: 20/50),
ranibizumab no. 7 injected.
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APRIL 2007
would reduce the burden of frequent follow-up evaluations.
In conclusion, a variable dosing regimen with ranibizumab resulted in an average of 5.6 injections over one
year with visual acuity and OCT improvements that
were statistically and clinically significant. These results
were similar to the outcomes obtained using 13 monthly
injections over one year in the fixed-dosing Phase III
regimens. The outcomes from the PrONTO study suggest that OCT can be useful for guiding retreatment
with intravitreal ranibizumab in neovascular AMD, and
the use of such an OCT-guided, variable-dosing regimen
should decrease the injection burden without sacrificing
improvements in visual acuity.
THIS STUDY WAS SUPPORTED IN PART BY GENENTECH, INC SOUTH SAN FRANCISCO, CALIFORNIA, AN UNRESTRICTED
grant from Research to Prevent Blindness, Inc, New York, New York, NEI core grant P30 EY014801; and by the German Research Foundation
(DFG), Bonn, Germany. Drs Fung and Rosenfeld have received additional clinical research grants from Genentech, Inc. Drs Rosenfeld, Fung,
Flynn, Jr, and Puliafito have received payment for participating on Genentech Advisory Boards. Drs Rosenfeld and Fung have participated in the
Genentech speaker’s bureau program and received lecture fees. Dr Rosenfeld has participated in scientific advisory boards from competing
companies: Eyetech Pharmaceuticals, Melville, New York, Novartis Ophthalmics, East Hanover, New Jersey, Protein Design Labs, Fremont,
California, Allergan, Irvine, California, BioAxone, Saint-Laurent, Quebec, Quark Inc, Fremont, California, Jerini AG, Berlin, Germany,
Genaera, Plymouth Meeting, Pennsylvania, Tanox, Houston, Texas, and Athenagen, South San Francisco, California. Dr Fung has participated
in scientific advisory boards from competing companies: Eyetech Pharmaceuticals and Santen, Napa, California. Dr Michels has participated in
scientific advisory boards from competing companies: Pfizer, New York, New York, and Novartis Ophthalmics. Dr Puliafito has participated in
scientific advisory boards from the competing company Eyetech Pharmaceuticals. Dr Davis has participated in scientific advisory boards from the
competing company Bausch & Lomb, Rochester, New York. Dr Fynn, Jr, has participated in scientific advisory boards from competing companies:
Alcon, Fort Worth, Texas, Allergan, Eyetech Pharmaceuticals, Novartis Ophthalmics, and Lilly, Indianapolis, Indiana. Dr Rosenfeld has
indicated support for lecture fees from the following competing companies: Eyetech Pharmaceuticals and Novartis Ophthalmics. Dr Michels has
indicated support for lecture fees from the following competing companies: Alcon and Novartis Ophthalmics. Dr Puliafito has indicated support
for lecture fees from the following competing company: Eyetech Pharmaceuticals. Dr Flynn, Jr, has indicated support for lecture fees from the
following competing companies: Eyetech and Lilly. Dr Rosenfeld has received clinical research grants from the following competing companies:
Eyetech Pharmaceuticals, QLT, Inc, Fort Collins, Colorado, Novartis Ophthalmics, and Alcon Laboratories. Dr Davis has received clinical
research grants from the following competing companies: Bausch & Lomb, Inspire Pharmaceutical, Durham, North Carolina, and Allergan
Pharmaceuticals. Dr Puliafito is designated on a patent for optical coherence tomography and receives royalties. Involved in conception and design
of study (P.J.R., S.M., C.A.P.); analysis and interpretation (A.E.F., G.A.L., P.J.R., W.F., M.E.), writing the article (A.E.F., G.A.L., P.J.R., W.F.,
M.E.); critical revisions (S.R.D., S.M., C.A.P., J.L.D., H.W.F.); final approval (A.E.F., G.A.L., P.J.R., S.R.D., S.M., W.F., C.A.P., J.L.D., H.W.F.,
M.E.); data collection (A.E.F., G.A.L., P.J.R., S.R.D., S.M., J.L.D., M.E.); provision of patients and resources (P.J.R., S.R.D., C.A.P., J.L.D.,
H.W.F.); statistical expertise (W.F.); obtaining funding (P.J.R., C.A.P.); literature search (A.E.F., G.A.L., P.J.R., S.M.); and research technical
and administrative support (A.E.F., W.F., C.A.P., M.E.).
Both Anne E. Fung, MD, and Geeta A. Lalwani, MD, contributed equally to the success of this clinical study. The authors gratefully acknowledge
the following medical retina fellows from the Bascom Palmer Eye Institute for their expert clinical assistance in evaluating the PrONTO patients: Ryan
M. Rich, MD, Bascom Palmer Eye Institute, Miami, Florida; Richard C. Lin, MD, PhD, University of Chicago, Department of Ophthalmology, Chicago,
Illinois; and Jackie K. Nguyen, MD, Tufts University, Department of Ophthalmology, Medford, Massachusetts.
REFERENCES
1. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, et al. VEGF
Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial
Group. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004;351:2805–2816.
2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for
neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med
2006;355:1419 –1431.
3. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab vs
verteporfin for neovascular age-related macular degeneration.
N Engl J Med 2006;355:1432–1444.
4. Preliminary results from a phase IIIb study showed patients
with wet AMD treated with Lucentis quarterly experienced a
16-letter benefit over the control group at one year. [press
release]. South San Francisco, California: Genentech; June 2,
2006. Available at: http://www.gene.com/gene/news/pressreleases/display.do?method⫽detail&id⫽9747. Accessed Date:
August 26, 2006.
VOL. 143, NO. 4
VARIABLE DOSING REGIMEN
5. Chen Y, Wiesmann C, Fuh G, et al. Selection and analysis of
an optimized anti-VEGF antibody: crystal structure of an
affinity-matured Fab in complex with antigen. J Mol Biol
1999;293:865– 881.
6. Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, et al. Ranibizumab for
treatment of neovascular age-related macular degeneration: a
phase I/II multicenter, controlled, multidose study. Ophthalmology 2006;113:642 e1– e4.
7. Rosenfeld PJ, Heier JS, Hantsbarger G, et al. Tolerability and
efficacy of multiple escalating doses of ranibizumab (Lucentis)
for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:632 e1.
8. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related
macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2
randomized clinical trials TAP report 1. Arch Ophthalmol
1999;117:1329 –1345.
WITH INTRAVITREAL
RANIBIZUMAB
583
Biosketch
Anne E. Fung, MD, graduated with honors in Chinese Studies and Economics from Wellesley College in 1993 and
received her MD from Cornell University Medical College in 1999. After completing residency at Stanford University,
she pursued a research fellowship at the Smith Kettlewell Eye Research Institute. In 2005, she completed a Medical Retina
fellowship at the Bascom Palmer Eye Institute and returned to San Francisco to join her father at Pacific Eye
Associates/California Pacific Medical Center where she continues clinical research in age-related macular degeneration.
583.e1
AMERICAN JOURNAL
OF
OPHTHALMOLOGY
APRIL 2007
Biosketch
Geeta A. Lalwani, MD, is currently a surgical retina fellow at the Bascom Palmer Eye Institute in Miami, Florida. She
received an AB from Smith College, and an MD from the MCP-Hahnemann School of Medicine, where she was elected
into the Alpha Omega Alpha honor society. She will complete her fellowship in July 2007.
VOL. 143, NO. 4
VARIABLE DOSING REGIMEN
WITH INTRAVITREAL
RANIBIZUMAB
583.e2
Notice d’information pour les patients
Ce médicament n’ayant pas encore d’Autorisation de Mise sur le marché (AMM), son utilisation
est soumise à une procédure de surveillance étroite par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire
des Produits de Santé (Afssaps), concernant notamment les effets gênants qu’il peut provoquer.
Lisez attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament : elle contient des informations
importantes sur votre traitement
Si vous avez des questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à
votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même
en cas de symptômes identiques
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Lucentis (ranibizumab) 10 mg/ml, solution injectable
Titulaire / Exploitant
Novartis Pharma S.A.S.
2 et 4 rue Lionel Terray
92500 Rueil-Malmaison
France
Fabricant
Novartis Pharma S.A.S.
26 ure de la Chapelle
68330 Huningue
France
1 QU’EST-CE QUE LUCENTIS ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISÉ
Lucentis se présente sous forme d’une solution injectable.
Il est indiqué pour le traitement de certaines formes de dégénérescence maculaire liée à l’âge.
Si vous avez des questions concernant l’utilisation de ce médicament, ou pourquoi il vous a été prescrit, parlezen à votre médecin.
2 INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER UN TRAITEMENT PAR LUCENTIS
Lucentis ne doit pas être utilisé :
- si vous êtes allergique au ranibizumab ou à l’un des autres composants contenus dans Lucentis (alpha,alphatréhalose dihydraté; chlorhydrate d'histidine monohydraté; histidine; polysorbate 20; eau pour préparations
injectables).
- si vous avez une infection dans ou autour de l'œil.
- si vous présentez des douleurs ou une rougeur (inflammation intraoculaire sévère) de l'œil.
Faites attention avec Lucentis:
Lucentis est injecté dans l’œil par votre médecin.
Lors des injections de Lucentis, une infection dans la partie interne de l'œil, un décollement ou une déchirure de
la rétine ou une opacification du cristallin (cataracte) peuvent survenir.
Aussi, vous devez immédiatement prévenir un médecin si vous remarquez un des symptômes suivants :
- douleur à l’œil ou augmentation de la gêne au niveau de l’œil,
- aggravation de la rougeur de l’œil,
- vision floue ou diminuée,
- sensibilité accrue à la lumière,
- augmentation du nombre de petites particules dans votre vision.
1
Si votre médecin n’est pas joignable pour quelque raison que ce soit, un autre médecin doit être contacté
immédiatement.
Certains patients ont présenté une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil traité durant une courte
période directement après l’injection. Il se peut que votre médecin effectue un contrôle après chaque injection.
Afin de diminuer le risque d’infection, votre médecin vous demandera de :
- vous abstenir de porter des lentilles de contact dans la semaine qui précède l’injection,
- vous présenter pour l’injection en ayant pris une douche et un shampoing,
- ne pas vous maquiller les yeux et la peau le jour de l’injection.
Votre médecin vous prescrira un collyre antibactérien pendant les jours qui précédent l’injection.
Prise d’autres médicaments
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Grossesse :
Il n'existe pas de données sur l'administration de Lucentis à des femmes enceintes ; par conséquent, les
risques potentiels ne sont pas connus.
Si vous êtes enceinte ou vous prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant le traitement
par Lucentis.
Allaitement :
L’excrétion de Lucentis dans le lait maternel humain n’a pas été établie.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant le traitement par Lucentis.
Conduite de véhicules et utilisation de machines :
Votre vue pourra être temporairement floue après l'injection de Lucentis. Dans ce cas, il est déconseillé de
conduire ou d'utiliser des machines jusqu'à ce que la vision redevienne normale
3 COMMENT L’INJECTION INTRAVITREENNE DE LUCENTIS EST-ELLE REALISEE ?
L’injection doit être réalisée par l’ophtalmologiste dans le corps vitré de l’œil, qui est une substance d’aspect
gélatineux à l’intérieur de l’œil.
L'injection peut être renouvelée au maximum une fois par mois .Votre médecin contrôlera votre vision une fois
par mois et vous administrera de nouveau Lucentis si nécessaire.
Avant l’injection, votre médecin vous administrera un anesthésique local. Cela réduira ou préviendra la douleur
que vous pourriez ressentir lors de l’injection, qui est une procédure simple et rapide.
Après chaque injection, l’utilisation de collyres antibactérien (ou un autre type de traitement antibiotique) vous
sera demandée afin de prévenir une infection oculaire.
4 EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Lucentis est susceptible d'avoir des effets indésirables. Tous les
patients n’y sont pas sujets. Ne soyez pas inquiet à la lecture de cette liste d'effets indésirables possibles, il
se peut que vous n'en présentiez aucun.
L'administration de Lucentis peut s'accompagner de certains effets indésirable pouvant être graves, qui
touchent principalement l'œil et qui sont le plus probablement dus à la procédure d'injection tels que :
- une infection dans la partie interne de l'œil,
2
- un décollement ou une déchirure de la rétine ou
- une opacification du cristallin (cataracte) peuvent occasionnellement se produire au cours des deux
semaines suivant le traitement par Lucentis.
Les autres effets indésirables possibles sont des douleurs ou une rougeur (inflammation) et une augmentation
de la pression intra-oculaire.
Vous devez immédiatement prévenir un médecin si vous remarquez un de ces symptômes. Si votre médecin
n’est pas joignable pour quelque raison que ce soit, un autre médecin doit être contacté immédiatement.
Effets indésirables les plus fréquents (pouvant toucher environ 10 patients ou plus sur 100)
Les effets indésirables oculaires les plus fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : œil injecté de sang (saignement de la
conjonctive), douleurs oculaires, petites particules ou taches dans le champ visuel (corps flottants dans le
corps vitré), saignement à l'arrière de l'œil (saignement de la rétine), augmentation de la pression intra-oculaire,
déplacement de la portion gélatineuse à l'intérieur de l'œil (décollement du corps vitré), inflammation de l'œil,
irritation oculaire, opacification du cristallin (cataracte), sensation d'avoir quelque chose dans l'œil, augmentation
de la production de larmes, démangeaisons de l'œil, troubles visuels, inflammation ou infection du bord des
paupières (blépharite), formation de tissu fibreux dans la rétine (fibrose rétinienne), rougeur de l'œil,
modifications de la partie de la rétine responsable de la vision centrale (maculopathie), vision trouble ou
diminution de l'acuité visuelle, décollement d'une couche de la rétine (décollement de l'épithélium pigmentaire
de la rétine), sécheresse de l'œil.
Les effets indésirables non visuels les plus fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : maux de tête, élévation de la pression artérielle,
infection du nez et de la gorge, symptômes de type rhume (rhinopharyngite), douleurs articulaires.
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher entre 1 et 10 patients sur 100)
Les autres effets indésirables oculaires fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le médicament
ou par la procédure d'injection sont les suivants : gêne oculaire, rougeur de l'œil, opacification d'une partie du
cristallin (opacification de la capsule postérieure), dépôts à l'arrière de l'œil (exsudats rétiniens), réactions au
point d'injection dans l'œil.
Les autres effets indésirables non visuels fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : étourdissements, bronchite, réduction du nombre
de globules rouges (anémie), sensation de tension dans le nez, les joues et l'arrière des yeux, parfois avec des
douleurs lancinantes (sinusite), infection urinaire, symptômes pseudo-grippaux, toux, nausées, constipation,
mal de dos, inflammation des articulations.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher moins de 1 patient sur 100)
Les effets indésirables oculaires peu fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le médicament
ou par la procédure d'injection sont les suivants : dégénérescence de la rétine (dégénérescence rétinienne),
inflammation de la portion gélatineuse à l'intérieur de l'œil, de la partie colorée de l'œil ou du corps ciliaire (uvéite
antérieur, iritis, iridocyclite), petites marques à la surface de l'œil (kératite ponctuée superficielle), modifications
ou amincissement de la partie centrale de la surface oculaire (kératopathie, défects épithéliaux et stries
cornéennes), affection du fond de l'œil ou de la portion gélatineuse à l'intérieur de l'œil, sensibilité à la lumière,
opacification de la partie centrale du cristallin (cataracte nucléaire), signes d'inflammation de la partie avant de
l'œil, abrasion de la surface extérieure de la cornée et un type particulier de glaucome (glaucome par fermeture
de l'angle).
Les autres effets indésirables non visuels peu fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : sifflement respiratoire (apparition soudaine d'une
difficulté à respirer), augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, modifications du rythme
cardiaque (fibrillation auriculaire) et maladie inflammatoire de la peau (kératose lichénoï de).
Si l'un de ces effets vous gêne particulièrement, parlez-en à votre médecin. Si vous remarquez des
effets indésirables non mentionnés ci-dessus, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme
étant sérieux, veuillez en informer votre médecin.
3
Dans tous les cas, si vous avez des questions ou, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin.
5 COMMENT CONSERVER LUCENTIS
- Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
- A conserver au réfrigérateur (entre +2 et +8° C).
- Ne pas congeler.
- Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
- Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et sur le flacon.
- Ne pas utiliser ce médicament si l’emballage est endommagé.
4
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
OCT ET DÉGÉNÉRESCENCE MACULAIRE LIÉE
A L'ÂGE .
Belkacem Haouchine, Alain Gaudric
L'OCT a pris une place de plus en plus importante dans le diagnostic et surtout dans le suivi post
traitement de la DMLA néo vasculaire. Il a aussi un intérêt documentaire dans les autres formes de
DMLA (drusen et formes atrophiques). Enfin, l'OCT peut avoir un intérêt pour le diagnostic différentiel
de certaines formes frontières.
L'interprétation des anomalies OCT visibles dans la DMLA n'est pas encore bien codifiée, mais nous
essaierons de détailler des aspects très caractéristiques en nous référant aux nombreux exemples
anatomo-pathologiques publiés dans le passé.
L'OCT montre la DMLA sous un aspect différent de celui de l'angiographie à la fluorescéine ou au vert
d'indocyanine.
L'angiographie montre d'abord le contenu de la lumière vasculaire. Elle montre ensuite la diffusion
colorant dans l'exsudation ou le tissu fibreux qui entoure les néovaisseaux choroïdiens, puis son
accumulation éventuelle dans un soulèvement de l'épithélium pigmentaire ou de la rétine, ou dans des
cavités cystiques intra rétiniennes.
L'angiographie dynamique au Scanning Laser Ophtalmoscope montre le réseau néovasculaire mieux que
l'angiographe numérique. A l'inverse, l'angiographe numérique montre mieux la coloration tissulaire et
l'accumulation de colorant. Mais la superposition des plans rétiniens et choroïdiens rend difficile
l'interprétation des anomalies du tissu rétinien.
L'OCT ne montre pas directement les néovaisseaux, mais le volume qu'ils occupent car ils entraînent
une hyper-réflectivité caractéristique. Surtout l'OCT permet de voir les conséquences de ces
néovaisseaux choroïdiens, sur l'épithélium pigmentaire de la rétine et sur la rétine sus-jacente. Le
paradigme du traitement des néovaisseaux choroïdiens a changé avec l'avènement de la Photothérapie
dynamique et plus encore des anti-Vascular Endothelium Growth Factor (anti-VEGF), par rapport à
l'époque de la photocoagulation thermique ou de l'ablation chirurgicale des néovaisseaux choroïdiens. Il
ne s'agit plus de détruire ou d'enlever les néovaisseaux choroïdiens, mais de permettre à la macula de
survivre en regard de néovaisseaux, si possible inactivés. C'est pour cette raison que l'OCT a pris une
telle importance dans la DMLA, car la surveillance du traitement repose moins sur la disparition de la
fluorescence des néovaisseaux choroïdiens que sur la disparition ou l'atténuation de leurs conséquences
tissulaires.
A.
DRUSEN
Les drusen, s'ils sont suffisamment volumineux, sont bien visibles en OCT sous forme d'une petite
élévation arrondie de l'épithélium pigmentaire de la rétine modérément réflective. Les plus visibles sont
les drusen séreux. Lorsqu'ils sont confluents, ils entraînent un petit soulèvement multilobé de
l'épithélium pigmentaire de la rétine de type décollement de l'épithélium pigmentaire drusenoïde. L'OCT
n'est pas nécessaire au diagnostic de drusen. Cependant, lorsqu'un patient a des drusen séreux rétro
fovéolaires entraînant des métamorphopsies, si l'OCT ne montre ni décollement de la neurorétine, ni
œdème des couches rétiniennes externes, il est très peu probable qu'existent des néovaisseaux occultes.
A l'inverse, l'existence d'un décollement séreux rétinien, même très discret en OCT, est un sérieux
indice de néo vascularisation choroïdienne débutante associée aux drusen.
Les proliférations pigmentaires associées aux drusen séreux entraînent une petite hyper-réflectivité
localisée dans la rétine externe provenant de l'épithélium pigmentaire de la rétine.
Dans certains cas, l'épithélium pigmentaire est séparé de le membrane de Brüch par un espace hypo
réflectif sur une assez longue distance, et prend un aspect bosselé, sans décollement séreux rétinien ni
d'œdème rétinien : il s'agit de dépôts linéaires basaux, qui peuvent être le point d'appel à des
néovaisseaux choroïdiens.
B.
DMLA ATROPHIQUE,
L'OCT n'est pas l'examen le plus utile pour diagnostiquer et faire le bilan d'une DMLA atrophique. Les
clichés du FO, en couleur et en filtre vert, et surtout les clichés en autofluorescence montrant l'hypo
fluorescence profonde là où l'épithélium pigmentaire de la rétine et le photorécepteurs ont disparu, sont
beaucoup plus utiles
L'OCT ne montre que des signes indirects : amincissement rétinien aux dépens des couches externes de
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
la rétine, disparition du signal de la ligne des photorécepteurs. Dans les zones atrophiques, il existe en
outre une hyper-réflectivité en arrière du plan rétinien, due à la pénétration excessive du faisceau laser
dans la choroïde par atrophie des couches rétiniennes sus-jacentes.
C.
DMLA NEOVASCULAIRE OU EXSUDATIVE
Les néovaisseaux choroïdiens visibles (classic CNV, en anglais) sont définis angiographiquement
comme des néovaisseaux choroïdiens dont le lacis vasculaire est visible sur les temps précoces de
l'angiographie, ou dont la fluorescence est d'apparition rapide et à bords bien limités au cours des temps
précoces de la séquence angiographique. La précision du diagnostic peut varier selon que l'on utilise un
angiographe numérique ou un Scanning Laser Ophtalmoscope, et la fluorescéine ou le vert
d'indocyanine.
En histologie, les néovaisseaux choroïdiens visibles sont ceux qui ont franchi l'épithélium pigmentaire
de la rétine et prolifèrent dans l'espace sous rétinien. Ils peuvent franchir l'épithélium pigmentaire de la
rétine en un ou plusieurs points.
Les néovaisseaux choroïdiens occultes au contraire sont définis en angiographie à la fluorescéine
comme une lésion sous rétinienne donnant une hyper fluorescence d'apparition retardée, inhomogène, à
bords flous, augmentant progressivement au cours de l'angiographie, et s'accompagnant éventuellement
de nombreux points hyper fluorescents (pin points). L'angiographie en ICG au Scanning Laser
Ophtalmoscope permet de rendre visible le lacis néovasculaire de ces néovaisseaux choroïdiens dans un
certain pourcentage de cas.
L'OCT donne, une image des néovaisseaux choroïdiens plus proche de l'histologie que de
l'angiographie. On sait que le diagnostic différentiel entre néovaisseaux choroïdiens visibles, occultes ou
classiques a minima ("minimally classic"), peut être difficile et l'on a montré que le taux de concordance
du diagnostic angiographique entre différents spécialistes rétiniens pouvait être assez médiocre. On ne
s'étonnera donc pas que le diagnostic OCT de la forme clinique de néovaisseaux choroïdiens ne soit pas
toujours en concordance avec la forme angiographique. Il reste à déterminer quel examen apporte les
informations les plus pertinentes, pour un diagnostic précis, mais une telle comparaison n'a pas encore
été réalisée de façon systématique. En outre, d'autres anomalies comme les décollement de l'épithélium
pigmentaire ou les anastomoses choriorétiniennes qui ne font pas partie des classifications
angiographiques sont bien imagées par l'OCT.
1. Néovaisseaux choroïdiens occultes.
Les néovaisseaux choroïdiens occultes sont bien mis en évidence par l'OCT. Alors que leur
dénomination d'occultes vient de la discrétion des signes angiographiques, l'OCT montre de façon très
caractéristique la présence de ces néovaisseaux qui soulèvent l'épithélium pigmentaire de la rétine.
Les néovaisseaux choroïdiens occultes donnent un soulèvement irrégulier "gondolé", hypo réflectif de
l'épithélium pigmentaire de la rétine, associés à un épaississement rétinien sus-jacent ou à une
exsudation sous rétinienne variables. La réflectivité de la membrane de Brüch reste bien visible sous
l'épithélium pigmentaire soulevé. La raison pour laquelle la présence de néovaisseaux choroïdiens sous
l'épithélium pigmentaire se matérialise par un espace hypo réflectif comme un décollement mamelonné
de l'épithélium pigmentaire n'est pas clair. Il est possible que les néovaisseaux n'occupent qu'un faible
volume dans le soulèvement essentiellement séreux. Quoiqu'il en soit cette image en OCT correspond
bien aux diverses images anatomopathologiques publiées de néovaisseaux choroïdiens occultes. (Green
1999)
L'exsudation se manifeste plutôt par un décollement séreux rétinien, plutôt qu'un œdème maculaire
cystoïde, ce qui s'explique peut-être par le fait que les néovaisseaux choroïdiens occultes restent séparés
de la rétine par l'épithélium pigmentaire de la rétine, et ne sont pas au contact direct de la rétine externe
comme les néovaisseaux visibles.
En cas de doute sur la présence de néovaisseaux choroïdiens occultes devant une angiographie, la
présence d'un décollement séreux rétinien, est un bon argument en faveur du diagnostic
Dans certains cas, il existe cependant une réaction exsudative dans la rétine externe au contact des
néovaisseaux choroïdiens occultes.. Dans d'autres cas, une structure hyper réflective, pouvant
représenter une fibrose associée aux néovaisseaux choroïdiens occultes est visible sous l'épithélium
pigmentaire de la rétine décollée.
Enfin, dans de rares cas, l'image OCT est typique de la présence de néovaisseaux choroïdiens occultes,
mais il n'y a pas encore de décollement séreux rétinien ni d'œdème rétinien sus-jacent.
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
a)
b)
Néovaisseaux choroïdiens occultes et dépôts laminaires basaux
En OCT, les néovaisseaux choroïdiens occultes sont détectés par la présence d'un soulèvement
irrégulier de l'épithélium pigmentaire de la rétine et par leurs signes indirects d'activité que constituent
le décollement séreux rétinien même minime, ou un œdème rétinien sus-jacent même discret. Mais
certains cas présentent tous les aspects des néovaisseaux choroïdiens occultes à l'exception des signes
exsudatifs. L'interprétation de ces images n'est pas claire. Il pourrait s'agir de néovaisseaux choroïdiens
n'ayant pas atteint un stade "exsudatif", ou encore de "dépôts laminaires basaux", notion surtout
histologique, qui comporte l'accumulation de matériel amorphe et de drusen entre l'épithélium
pigmentaire et la membrane de Brüch . Il peut s'agir aussi de l'association des deux, c'est-à-dire de
néovaisseaux choroïdiens ayant à peine franchi la lame de Brüch et soulevant les dépôts laminaires
basaux et l'épithélium pigmentaire. En angiographie, une hyper fluorescence discrète peut être présente.
Néovaisseaux choroïdiens occultes et décollement de l'épithélium pigmentaire
En OCT, le décollement de l’épithélium pigmentaire est très facilement visible. En multipliant les lignes
de coupe, on retrouve souvent en bordure du décollement de l’épithélium pigmentaire, un petit
soulèvement irrégulier de l'épithélium pigmentaire, signalant la présence des néovaisseaux choroïdiens
occultes. Ceci correspond aussi en angiographie à la fluorescence localisée vue dans l'encoche du
décollement de l’épithélium pigmentaire ("hot spot
2. Décollement de l'Epithélium Pigmentaire
L'OCT montre facilement les décollements de l'épithélium pigmentaire liés aux néovaisseaux
choroïdiens que l'angiographie en fluorescence présente ou non une fluorescence typique. La
terminologie utilisée pour caractériser les décollements de l'épithélium pigmentaire de la DMLA n'est
pas toujours adaptée à ce qui est observé en OCT. Les décollements de l'épithélium pigmentaire peuvent
être drusenoïdes, séreux , hémorragiques, appendus à des néovaisseaux choroïdiens occultes, ou être
remplis par une prolifération fibrovasculaire. Le terme de décollement de l'épithélium pigmentaire
vascularisé ne rend pas suffisamment compte de la nature exacte des liens du décollement de
l’épithélium pigmentaire et des néovaisseaux. Enfin, les décollements de l'épithélium pigmentaire
peuvent se compliquer de déchirures.
a)
Décollements de l'épithélium pigmentaire drusenoïdes
Le décollement de l'épithélium pigmentaire drusenoïde apparaît comme une confluence de drusen
soulevant de façon irrégulière l'épithélium pigmentaire de la rétine.
b)
Décollements de l'épithélium pigmentaire vascularisés
Les décollements de l'épithélium pigmentaire vascularisés peuvent être séreux , hémorragiques ou
fibrovasculaires.
Les décollements de l'épithélium pigmentaire séreux sont adjacents à des néovaisseaux choroïdiens
occultes, dont l'OCT montre qu'ils sont en continuité avec le décollement de l'épithélium pigmentaire ;
ils forment une surélévation bosselée de l'épithélium pigmentaire de la rétine connectée avec le dôme
régulier du décollement de l'épithélium pigmentaire, lorsque la coupe OCT passe dans l'encoche du
décollement de l'épithélium pigmentaire connue pour être la localisation des néovaisseaux choroïdiens
responsables de l'exsudation. Le décollement de l'épithélium pigmentaire est alors le plus souvent
associé à une lame de liquide sous rétinien.
Les décollements de l'épithélium pigmentaire hémorragiques sont une autre complications des
néovaisseaux choroïdiens occultes. Le sang peut être à la fois sous l'épithélium pigmentaire de la rétine
et sous la rétine. L'OCT aide à faire un bilan topographique des lésions.
Le terme de décollement de l'épithélium pigmentaire fibrovasculaire renvoie probablement aux cas où
les néovaisseaux choroïdiens occultes qui soulèvent de façon irrégulière l'épithélium pigmentaire de la
rétine s'entourent de fibrose et donne lieu à des signaux hyper réflectifs sous l'épithélium pigmentaire de
la rétine.
c)
Décollements hémorragiques de l'épithélium pigmentaire
Les décollements hémorragiques de l'épithélium pigmentaire sont dus au saignement des néovaisseaux
occultes qui alimentent le décollement de l’épithélium pigmentaire, ou à une déchirure de l’épithélium
pigmentaire. Si le sang reste sous l’épithélium pigmentaire, l'image OCT peut être spectaculaire. Si le
sang a fusé sous ou dans la rétine, l'hémorragie peut masquer les détails sous-jacents. Cette information
est utile pour décider d'un éventuel geste chirurgical sur l'hémorragie.
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
d)
Déchirure de l'épithélium pigmentaire
Les déchirures de l'épithélium pigmentaire de la rétine sont souvent une cause d'hémorragie sous
rétinienne liée à la rétraction des néovaisseaux choroïdiens occultes. La déchirure est bien vue en OCT
de même que la rétraction de l'épithélium pigmentaire de la rétine vers les néovaisseaux choroïdiens. A
noter que devant des décollements de l'épithélium pigmentaire volumineux, l'OCT peut donner une
indication sur le risque de déchirure, lorsqu'il existe déjà des petits plis dans la surface du décollement
de l'épithélium pigmentaire, qui habituellement est tout à fait lisse. Ces petits plis signalent
probablement des petites zones de "lâchage" de l’épithélium pigmentaire sur son pourtour.
3. Anastomoses choriorétiniennes
Une variante particulière de néovaisseaux choroïdiens est l'association de néovaisseaux choroïdiens
occultes et d'une anastomose choriorétinienne. Ce cas de figure est également connu sous l'appellation
de RAP (Retinal Angiomatous Proliferation), qui sous-entend que la lésion initiale est une néovascularisation d'origine rétinienne. L'OCT indique clairement qu'il existe un soulèvement de
l'épithélium pigmentaire de la rétine limité, caractéristique de néovaisseaux choroïdiens occultes qui
fait protrusion dans les couches de la rétine externe. En regard, il existe une hyper-réflectivité des
couches internes de la rétine, qui donne typiquement une image "en sablier". Le plus souvent il existe un
épaississement rétinien adjacent ou des cavités cystoïdes au voisinage de l’anastomose choriorétinienne.
4. Diagnostic différentiel des néovaisseaux choroïdiens occultes ou
formes frontières de la DMLA.
a)
Dystrophie pseudo vitelliforme de l'adulte
Le dépôt jaune rétro fovéolaire qui caractérise la dystrophie pseudo vitelliforme de l'adulte donne, en
OCT, un dépôt sous fovéolaire, hyper réflectif qui semble se situer probablement sous l'épithélium
pigmentaire. En pratique, il est difficile de distinguer, sur la seule image OCT, ce dépôt d'un d’un
décollement de l’épithélium pigmentaire drusénoïde. La confrontation avec l'image du fond d'œil et les
clichés en autofluorescence ou l'angiographie, si besoin, reste un élément important du diagnostic. Dans
les cas typiques, le dépôt de matériel sous fovéal est homogène, assez hyper réflectif, et la rétine susjacente est amincie ou comprimée. Dans des cas plus évolués, le matériel se désagrège et laisse place à
un espace optiquement vide . Le dépôt de matériel sous fovéal doit être distingué des néovaisseaux
choroïdiens occultes, car il est plus hyper réflectif, et la rétine n'est ni soulevée ni épaissie. L'espace
optiquement vide des formes en voie de résorption doit être distingué d'un soulèvement rétinien
exsudatif, car la rétine est plutôt amincie qu'épaissie.
b)
Dystrophie réticulée
Cette affection voisine donne aussi des dépôts sous fovéaux qui peuvent être pris pour des néovaisseaux
occultes, d'autant qu'une certaine hyperfuorescence peut exister sur les temps tardifs de l'angiographie.
Mais là également, la rétine sus-jacente n'est ni soulevée ni épaissie.
c)
Vasculopathie polypoïdale
Cette affection entraîne des hémorragies sous rétiniennes qui peuvent être très étendues, correspond à
des dilatations situées à l'extrémité du réseau veineux choroïdien. Ces lésions sont souvent juxta
papillaires. Elles peuvent s'accompagner de décollements de l’épithélium pigmentaire multiples et
étendus, ainsi que de déchirures de l'épithélium pigmentaire qui sont une des causes des saignements
sous rétiniens. L'angiographie au vert d'indocyanine est l'examen de choix pour le diagnostic, surtout
quand il est réalisé au scanning laser ophtalmoscope. Mais l'OCT montre également très bien les lésions
polypoïdales, sous forme d'un soulèvement, très rond, très saillant, de l'épithélium pigmentaire, hypo
réflectif, parfois en continuité avec un décollement de l’épithélium pigmentaire adjacent. Néovaisseaux
choroïdiens visibles
5. Néovaisseaux choroïdiens visibles
Les néovaisseaux choroïdiens se présentent en OCT comme une lésion hyper réflective, située en avant
du plan de l'épithélium pigmentaire de la rétine qui peut être rompu en plusieurs endroits qui sont les
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
points présumés de franchissement de l'épithélium pigmentaire de la rétine par les néovaisseaux
choroïdiens. Une analyse fine montre également que dans des cas débutants on peut différencier l'hyperréflectivité de la membrane néovasculaire de l'hyper-réflectivité moindre qui la recouvre, et qui pourrait
être due à une exsudation fibrineuse. Dès le début de l'activité néovasculaire sous la rétine, celle-ci est
discrètement épaissie ou même soulevée .
Les néovaisseaux choroïdiens visibles sont en général au contact des couches externes de la rétine
neurosensorielle ou même semblent pénétrer dans la rétine.
Au cours de l'évolution, des logettes cystoïdes sont visibles dans la rétine sus-jacente. L'OCT montre
plus fréquemment que l'angiographie à la fluorescéine, la présence de logettes cystoïdes dans la rétine
Un décollement séreux rétinien peut également survenir, mais deux à trois fois moins fréquemment que
l'œdème intra rétinien. Ce qui est pris pour un décollement séreux rétinien en biomicroscopie et en
angiographie se révèle être souvent l'addition d'un œdème rétinien et d'un soulèvement de la rétine par
les néovaisseaux eux-mêmes. L'épaisseur du liquide sous rétinien est souvent minime.
D.
SUIVI DU TRAITEMENT DES NEOVAISSEAUX CHOROIDIENS
L'OCT a trouvé tout son intérêt dans le suivi des traitements. En effet, avec l'apparition de la PDT puis
des anti-VEGF, les objectifs du traitement se sont modifiés. Le but n'est plus d'éradiquer les
néovaisseaux choroïdiens, mais de stopper leur potentiel prolifératif et de supprimer leur
hyperperméabilité. L'objectif est donc moins la disparition de la fluorescence des néovaisseaux
choroïdiens en angiographie (qui indiquait leur coagulation effective par le traitement au laser
thermique), que d'apprécier la disparition ou la diminution de leurs conséquences sur la rétine susjacente.
Que les néovaisseaux choroïdiens soient occultes ou visibles, plusieurs paramètres se sont dégagés pour
apprécier l'efficacité des traitements :
Evolution de l'épaisseur de la neurorétine
Evolution de la hauteur du décollement séreux rétinien
Évolution de l'épaisseur du complexe épithélium pigmentaire de la rétine/néovaisseaux
choroïdiens
évolution de l'épaisseur maculaire globale
Ces mesures ne peuvent pas être faites avec le logiciel de mapping, car le plus souvent le plan de
référence postérieur est inexact en raison des artéfacts créés par la présence des néovaisseaux
choroïdiens. Même l'épaisseur fovéale centrale calculée par le logiciel de mapping est de peu de secours.
En réalité, en pratique courante, l'évaluation de l'effet du traitement est essentiellement qualitative,
l'idéal étant de parvenir à une disparition de l'œdème rétinien et du soulèvement rétinien et même à
l'atténuation ou à la quasi disparition de la saillie formée par les néovaisseaux choroïdiens. Cet objectif
est loin d'être toujours atteint et la persistance d'une fibrose hyper réflective sous rétinienne subsiste à
titre de séquelle.
Lorsque qu'il existe un décollement de l'épithélium pigmentaire associé, sa diminution ou sa disparition
sont des signes d'efficacité du traitement.
Il n'y a pas eu d'évaluation comparative contrôlée entre angiographie (fluorescéine ou vert
d'indocyanine), et OCT pour déterminer si les deux examens donnent des renseignements, équivalents
ou non, sur la pertinence de poursuivre le traitement ou si un examen se révèle plus informatif que
l'autre. Cependant, en peu de temps l'OCT a été largement adopté comme l'examen préférentiel pour le
suivi des traitements actuels de la DMLA et plusieurs publications plaident en ce sens (Eter N. 2005,
Sahni J. 2005, Salinas-Alaman A. 2005)
EN CONCLUSION, l'OCT a et aura une place grandissante dans la DMLA.
Il a déjà acquis une importance, bien que non exclusive dans le diagnostic, car l'OCT peut montrer avec
précision, dans de nombreux cas la position rétro ou pré-épithéliale des néovaisseaux choroïdiens. Cet
avantage reste limité par les imperfections de l'appareil : les coupes ne sont pas assez nombreuses, la
définition longitudinale reste insuffisante, et la localisation des lésions sur le fond d'œil est
insuffisamment précise. Néanmoins, on a vu dans les exemples de ce chapitre qu'il est souvent possible
de déterminer s'ils s'agit de néovaisseaux "occultes", "visibles" appendus à un décollement de
l'épithélium pigmentaire ou associés à une anastomose choriorétinienne. La prochaine génération
d'appareils, dont la définition axiale et surtout la définition longitudinale sont améliorées, qui sont
capables de fournir une localisation très précise des lésions OCT sur le fond d'œil vont encore accroître
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
l'usage de l'OCT dans la DMLA. Il est probable qu'il faudra également revoir la terminologie pour se
rapprocher de l'histologie, car les termes de néovaisseaux occultes et visibles sont trop angiographiedépendants.
C'est plus encore dans le suivi des yeux traités que l'OCT a trouvé une place incontestable. L'attitude qui
prévaut aujourd'hui, est de contrôler en routine l'évolution post traitement et de décider des
retraitements, sur trois critères non invasifs : acuité visuelle, OCT, examen ou photo du fond d'œil.
L'angiographie ne garderait sa place que pour le diagnostic initial, ou pour diagnostiquer une évolution
inhabituelle. Cela n'exclut évidemment pas des études particulières plus complètes, mais dans lesquelles
l'OCT est destiné à jouer un rôle essentiel.
Il reste donc à définir avec plus de précision encore les signes OCT des néovaisseaux choroïdiens qui
n'ont été encore qu'esquissés dans ce chapitre.
SELECTION DE REFERENCES
Alam S, Zawadzki RJ, Choi S, et al. Clinical application of rapid serial fourier-domain optical coherence
tomography for macular imaging. Ophthalmology 2006;113:1425-31.**
Images de néovaisseaux choroidiens en OCT de Ultra haute résolution
Benhamou N, Souied EH, Zolf R, Coscas F, Coscas G, Soubrane G. Adult-onset foveomacular vitelliform
dystrophy: a study by optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2003;135:362-7.*
Costa RA, Calucci D, Paccola L, et al. Occult chorioretinal anastomosis in age-related macular degeneration: a
prospective study by optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2005;140:107-16.**
Etude longitudinale en OCT de la formation des anastomoses choriorétiniennes qui commencent par un
décollement de l'épithélium pigmentaire
Drexler W, Sattmann H, Hermann B, et al. Enhanced visualization of macular pathology with the use of ultrahighresolution optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2003;121:695-706. *
Eter N, Spaide RF. Comparison of fluorescein angiography and optical coherence tomography for patients with
choroidal neovascularization after photodynamic therapy. Retina 2005;25:691-6.***
Montre que l'OCT est plus sensible que l'angiographie pour diagnostiquer un décollement séreux rétinien
ou un œdème maculaire
Giovannini A, Amato G, Mariotti C, Scassellati-Sforzolini B. Optical coherence tomography in the assessment of
retinal pigment epithelial tear. Retina 2000;20:37-40.
Green WR, Harlan JB Jr. Histopathologic features, Chap 6, p:81-156, in Age-related macular degeneration,
Berger JW, Fine SL, Maguire MG. eds, Mosby St Louis 1999***
Synthèse des travaux de Green sur les différents aspects histologiques de la DMLA. Essentiel pour la
compréhension des images OCT
Hee MR, Baumal CR, Puliafito CA, et al. Optical coherence tomography of age-related macular degeneration and
choroidal neovascularization. Ophthalmology 1996;103:1260-70.*
Première description des néovaisseaux choroïdiens en OCT
Hughes EH, Khan J, Patel N, Kashani S, Chong NV. In vivo demonstration of the anatomic differences between
classic and occult choroidal neovascularization using optical coherence tomography. Am J Ophthalmol
2005;139:344-6.***
Etude systématique des différences en OCT entre néovaisseaux choroïdiens occultes et visibles
Iijima H, Iida T, Imai M, Gohdo T, Tsukahara S. Optical coherence tomography of orange-red subretinal lesions in
eyes with idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2000;129:21-6.
Ko TH, Fujimoto JG, Schuman JS, et al. Comparison of ultrahigh- and standard-resolution optical coherence
tomography for imaging macular pathology. Ophthalmology 2005;112:1922.*
Images de néovaisseaux choroïdiens en Ultra-haute résolution
Krebs I, Binder S, Stolba U, et al. Optical coherence tomography guided retreatment of photodynamic therapy. Br
J Ophthalmol 2005;89:1184-7.
Liew SH, Gilbert CE, Spector TD, et al. Central retinal thickness is positively correlated with macular pigment
optical density. Exp Eye Res 2006;82:915-20..
Montero JA, Ruiz-Moreno JM, Tavolato M. Follow-up of age-related macular degeneration patients treated by
photodynamic therapy with optical coherence tomography 3. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003;241:797802.
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
Otsuji T, Takahashi K, Fukushima I, Uyama M. Optical coherence tomographic findings of idiopathic polypoidal
choroidal vasculopathy. Ophthalmic Surg Lasers 2000;31:210-4.
Ozdemir H, Karacorlu SA, Karacorlu M. Early optical coherence tomography changes after photodynamic therapy
in patients with age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2006;141:574-6.
Pieroni CG, Witkin AJ, Ko TH, et al. Ultrahigh resolution optical coherence tomography in non-exudative age
related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2006;90:191-7.
Images des drusen et des DEP avec l'OCT Ultra haute résolution
Ray R, Stinnett SS, Jaffe GJ. Evaluation of image artifact produced by optical coherence tomography of retinal
pathology. Am J Ophthalmol 2005;139:18-29.
Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection
of bevacizumab (avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging
2005;36:331-5.
Sahni J, Stanga P, Wong D, Harding S. Optical coherence tomography in photodynamic therapy for subfoveal
choroidal neovascularisation secondary to age related macular degeneration: a cross sectional study. Br J
Ophthalmol 2005;89:316-20.**
Discussion des critères mesurables sur les coupes OCT pour évaluer les effets des traitements
Salinas-Alaman A, Garcia-Layana A, Maldonado MJ, Sainz-Gomez C, Alvarez-Vidal A. Using optical coherence
tomography to monitor photodynamic therapy in age related macular degeneration. Am J Ophthalmol
2005;140:23-8.*
L'OCT comme indicateur de retraitement comparé à l'angiographie
Sato T, Iida T, Hagimura N, Kishi S. Correlation of optical coherence tomography with angiography in retinal
pigment epithelial detachment associated with age-related macular degeneration. Retina 2004;24:910-4.**
Étude systématique des décollements vascularisés des décollements de l'épithélium pigmentaire en OCT
Extrait du livre "l'OCT de la Macula " Elsevier-Masson 20007
REPUBLIQUE FRANÇAISE
Avril 2007
Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable
Novartis Europharm LTD
Dénomination
LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable
Substance active
Ranibizumab
Statut d’enregistrement
Procédure centralisée (Rapporteur/Co-rapporteur : Suède/Espagne)
AMM : 22 janvier 2007
Date de Commercialisation en France : 2 mai 2007
Indications
Le ranibizumab, fragment d’anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance de
l’endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A), est indiqué, chez l’adulte, dans le traitement de la forme
néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Lucentis est contre-indiqué chez les
patients présentant une infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée, chez les patients présentant une
inflammation intraoculaire active sévère ainsi qu’en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des
excipients.
Lucentis doit être exclusivement administré par injection intravitréenne, dans des conditions strictes d’asepsie, au
bloc opératoire ou dans une salle dédiée désinfectée après chaque séance. Lucentis est soumis à prescription
réservée aux spécialistes en ophtalmologie ; il doit être administré par un ophtalmologiste ayant l’expérience des
injections intravitréennes.
La dose recommandée de Lucentis est de 0,5 mg (0,05 ml) par injection.
Profil de sécurité d’emploi
Au cours des essais cliniques de phase III, 1 323 patients ont été inclus. Au total, 859 patients ont été exposés au
Lucentis pendant au moins 12 mois et 452 pendant 24 mois. 440 patients ont été traités à la dose recommandée
de 0,5 mg.
Les principaux événements indésirables graves, de nature oculaire, sont liés à la procédure d’injection :
endophtalmies, décollements de la rétine, déchirures rétiniennes, hémorragies rétiniennes et cataractes
traumatiques, survenus dans moins de 0,1% des injections intravitréennes. D’autres effets oculaires peuvent
également survenir dans moins de 1% des cas, telles des inflammations intraoculaires et des élévations de la
pression intraoculaire. Il est indispensable d’informer le patient sur ces risques éventuels et de le sensibiliser aux
différents symptômes et signes évoquant une complication nécessitant une prise en charge sans délai. Le patient
doit pouvoir contacter par téléphone l’opérateur ou un autre ophtalmologiste dans la semaine qui suit l’injection afin
de permettre un traitement précoce en cas de complication.
Il existe un risque de survenue de réactions allergiques, pouvant être graves, après injection intravitréenne. Bien
qu’une corrélation entre la survenue d’événements thromboemboliques artériels et une exposition systémique à des
inhibiteurs hautement puissants du VEGF ait été mis en évidence, aucun lien de causalité entre l’administration de
Lucentis et la survenue de tels événements n’a pu être établi à ce jour.
143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tél. +33 (0)1 55 87 30 00 - www.afssaps.sante.fr
Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion de risque (PGR)
Le PGR européen, en complément de la pharmacovigilance classique, comprend :
- une surveillance renforcée de tous les effets indésirables graves, en particulier oculaires et cardiovasculaires
(infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
- la mise en place d’études post-marketing :
ƒ une étude de cohorte observationnelle européenne, afin d’évaluer la sécurité d’emploi du produit dans les
conditions d’utilisation de l’AMM (notamment incidence des effets indésirables ophtalmiques et identification
des facteurs de risque de survenue). Cette étude, d’une durée de 2 ans, prévoit d’inclure environ 500
patients, parmi lesquels environ 100 patients français,
ƒ une étude de sécurité d’emploi à long terme, phase d’extension en ouvert des études cliniques du
développement.
- la mise en place de mesures d’éducation visant à minimiser les risques liés à l'administration de Lucentis,
- un plan de minimisation des risques comprenant un programme d’éducation et d’information.
Dans le prolongement du PGR européen, l’Afssaps, au niveau national :
- prévoit une étude d’utilisation, afin de déterminer les caractéristiques des patients traités et d’évaluer le risque
de mésusage (prescription hors-AMM),
- s’est assurée de la mise à disposition, par le laboratoire, de programmes d’éducation et d’information :
ƒ à destination des ophtalmologistes : guide d’information du prescripteur accompagné d’un poster et d’une
vidéo détaillant la procédure d’injection intravitréenne ;
ƒ à l’attention des patients : notice, livret d’information et CD audio comprenant en particulier des
recommandations sur la préparation du patient avant l’injection, une information sur les risques liés à
l’administration du produit et sur les effets indésirables nécessitant une prise en charge médicale sans délai.
Ce livret sera remis par l’ophtalmologiste traitant.
L’Afssaps rappelle que tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de Lucentis doit
être déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique (coordonnées disponibles sur
le site Internet de l’Afssaps www.afssaps.sante.fr, ou dans le cahier complémentaire du Dictionnaire Vidal).
Lien avec le RCP :
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/lucentis/H-715-PI-fr.pdf
Lien avec l’EPAR (European Public Assessment Report) :
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/lucentis/lucentis.htm
Ont participé à la rédaction de la fiche :
N. Grené-Lerouge, M.Jousselin-Pautrot, A. Tricotel (Afssaps)
2
Relative Cost of a Line of Vision in
Age-Related Macular Degeneration
William E. Smiddy, MD
Purpose: To quantitate the relative cost of new therapies for age-related macular degeneration (AMD) versus
saved vision.
Design: Systematic review.
Methods: Landmark AMD treatment studies were reviewed to quantitate the visual benefit. For comparison,
representative treatment studies for common retinal conditions including retinal detachment, macular hole (MH),
epiretinal membrane (ERM), and diabetic retinopathy were also reviewed.
Main Outcome Measures: Several parameters to estimate Snellen lines of vision saved were defined and
tabulated for each condition. A regimen of office visits, ancillary testing, and treatments was outlined. Costs for
this were tabulated using Medicare-allowable costs, and costs of visual benefit (per line of vision) for each
condition were calculated. Life expectancy was factored in to calculate the cost of a line of vision for each year
(line-year). The proportions of costs allocated to professional, technical, and pharmaceutical expenses were
tabulated for each therapy.
Results: The cost per line of vision saved for AMD therapies ranged from $997 for laser for extrafoveal
choroidal neovascularization, to $5509 for photodynamic therapy for occult lesions, to $12 482 for pegaptanib
injections. This compares to $651 for retinal detachment repair, $1658 for MH repair, $2411 for ERM peeling,
$5458 for diabetic macular edema laser, $594 for panretinal photocoagulation, and $2984 to $4178 for diabetic
vitrectomy. The costs per line-years ranged from $77 to $1248 for AMD, and $21 to $194 for the comparison
conditions. The proportion of costs for pegaptanib treatment was 17% for professional fees and 70% for
pharmaceutical fees. Assumptions incorporated in estimating costs for pegaptanib could easily have doubled
because second-year costs might approximate first-year costs and the maintenance of treatment effect has not
been well established.
Conclusions: Although correctly heralded as a breakthrough in macular degeneration treatment, new
pharmacologic therapies for AMD are extremely expensive and some yield marginal visual dividends. As in all
fields of medicine that provide care to elderly patients, these costs should be considered as they relate to health
care costs for the individual patient and payors, and must be considered in a larger perspective of health care
benefit apportionment. Ophthalmology 2007;114:847– 854 © 2007 by the American Academy of Ophthalmology.
With the general exception of public health physicians, individual physicians are dedicated to maximizing health for individual patients. The costs of such treatment have rarely been a
consideration to the individual provider. The current generation of retinal specialists has enjoyed powerful new treatments
for many conditions such as retinal detachment (RD), diabetic
retinopathy, and preretinal macular conditions. It is intuitively
apparent that health care costs are highest for an elderly population. Age-related macular degeneration (AMD) represents a
specific example within ophthalmology.
Until recently, AMD treatment options have been limited,
but more efficacious treatment options have recently been
discovered and studied, commonly in prospective, randomized,
Originally received: March 1, 2006.
Accepted: October 27, 2006.
Manuscript no. 2006-255.
From the Department of Ophthalmology, Bascom Palmer Eye Institute,
University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida.
The author has no financial or intellectual conflicts of interest in the
materials presented herein.
Correspondence to William E. Smiddy, MD, 900 NW 17th Street, #255,
Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].
© 2007 by the American Academy of Ophthalmology
Published by Elsevier Inc.
controlled studies. This study did not rigorously analyze costs
for agents such as bevacizumab and ranibizumab because only
short-term studies are currently published. Because these have
been increasingly pharmaceutical based, high development
costs have translated to high delivery costs. The increasing cost
of such treatment looms vaguely in the minds of many retinal
specialists, but there is little individual motivation and no
mechanism to evaluate the need or opportunity for cost containment. Underlining this concern is that the benefits of some
of these newer treatments have seemed relatively marginal
especially when compared with the broader range of surgical
conditions (e.g., RDs). When considering AMD’s high prevalence, the devotion of resources to treatment have the potential
to distort, if not cripple, the reimbursement capabilities of
current payor systems for ophthalmology. Political and legislative pressures, when combined with the business forces of
pharmaceutical providers, may threaten the continued, balanced improvement of therapies for conditions such as RD,
diabetic retinopathy, and premacular diseases. Other fields of
medicine, no doubt, have corresponding cost issues involving
caring for elderly patients.
ISSN 0161-6420/07/$–see front matter
doi:10.1016/j.ophtha.2006.10.038
847
Ophthalmology Volume 114, Number 5, May 2007
The purpose of this study was to offer some quantitative
basis (data) to assist discussion needed to begin to formulate
solutions regarding the relative costs of AMD treatments.
Attempting to develop some parameters of visual benefit to
compare the costs and benefits to other common retinal
conditions is a first step in this purpose.
Materials and Methods
Key clinical studies establishing the efficacy of various therapeutic
treatments were identified and carefully reviewed. These included
for AMD the Macula Photocoagulation Study for choroidal neovascularization,1– 4 the Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy and Verteporfin in Photodynamic Therapy studies for photodynamic therapy (PDT),5,6 the
largest study of photodynamic treatment combined with intravitreal kenalog injection,7 the most current report of the study for
pegaptanib,8 and the Age-Related Eye Disease Study.9 Comparison studies included the Diabetic Retinopathy Study for photocoagulation of proliferative disease,10 the Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study for severe proliferative disease,11,12 the Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study for diabetic macular edema,13
and representative studies of RD repair,14,15 macular hole surgery
(MHS),16 –19 and epiretinal membrane (ERM) removal.20
Calculation of Lines Saved (Table 1)
Lines of vision saved was defined to consider lines restored plus
avoided lines lost. There were 3 categories of parameters for which
Table 1. Estimated Lines of Visual Acuity Saved
AMD
Laser
Extrafoveal1,3
Juxtafoveal2
Subfoveal4
PDT
Predominantly or
minimally classic5
All occult6
PDT/TA7
Pegaptanib8
Vitamins9
Controls
Retinal detachment14,15
Diabetic retinopathy
DME13
PRP for PDR10
PPV for VH11
PPV for severe PDR12
ERM20
MH16–19
WLS
VPP
MLVC
Estimated
Lines Saved*
2.43
1.05
1.70
2.25
0.84
0.3
1.9
1.5
1.4
2.19
1.13
1.13
2.31
0.6
1.4
1.44
1.75
—
0.9
—
0.93
—
0.72
0.18
0.84
5.1
1.6
—
1.17
5.1
1.04
0.18
—
—
5.9
5.9
0.33
—
—
—
1.7
2.22
6.33
1.8
0.90
1.26
—
—
—
—
—
—
—
2.0
0.33
1.8
0.90
1.26
1.7
2.5
AMD ⫽ age-related macular degeneration; DME ⫽ diabetic macular
edema; ERM ⫽ epiretinal membrane; MH ⫽ macular hole; MLVC ⫽
mean lines of visual change; PDR ⫽ proliferative diabetic retinopathy;
PDT ⫽ photodynamic therapy; PPV ⫽ pars plana vitrectomy; TA ⫽
intravitreal triamcinolone; WLS ⫽ weighted lines saved; VH ⫽ vitreous
hemorrhage; VPP ⫽ visual performance preserved.
*Mean of values available for first 3 columns.
848
lines saved was estimated. Generally, these were calculated for
1-year follow-up, except as indicated. The overriding principle
was to measure from a point of apparent visual stability. Each
parameter, of course, was not exactly defined in the methods of
each study, but they were deduced and used collectively (generally
averaged) to form an estimate. These parameters were more consistently ascertainable in the AMD studies than in the comparison
studies.
The first parameter was weighted lines visual acuity saved
(WLS) in which the control was compared to the treatment. The
percent difference between treatment and control groups was multiplied by the magnitude of the midpoint of each interval (interpolated) and all were added to form a weighted quantity of visual
acuity lines saved. For example, if there was a range of a 2- to
5-line decrease in vision reported, and treatment effects were 40%
versus 30%, the 0.1 difference was multiplied by 3.5 lines to yield
a 0.35 line difference contribution for an average patient. This was
added to the similar calculation for other reported intervals such as
6 to 9 lines difference.
The second parameter calculated was termed the visual preservation product (VPP). This was calculated by multiplying the
percent difference between control and treatment groups obtaining
a 3- or 6-line end point difference by that number of lines. For
example, if 1 group had a 15 percentage point difference in rate of
loss of 3 lines of vision, a 0.45 line visual product was returned.
When both a 3-line and a 6-line increase were available, the larger
number was used.
The third parameter was calculated directly as the mean lines of
visual acuity change (MLVC) from before to after treatment or
from an observational control group, when reported. The values
for the available parameters were averaged to estimate the average
lines saved per patient for each treatment.
These parameters were also estimated for various comparison
diagnoses. Most comparison data did not come from randomized
studies, and methodologies prevented calculation of all of these
specific parameters. In such cases, assumptions regarding expected
measures of vision saved were judged from natural history and
treatment studies. There has been much written regarding the
various aspects of visual and anatomic success after scleral buckling surgery for RD. Despite attempts to standardize in many areas,
these reports represent very heterogeneous mixtures of patients.
Two representative studies from one author are cited and formed
the basis of calculations,14,15 but many more might be used to
corroborate the following estimations. The model assumed that
30% had macular sparing and 70% had macular involvement, and
that an untreated RD would result in 20/400 visual acuity. It was
assumed that on average there were 6 lines of visual acuity saved
in successfully reattached cases with macular involvement and 12
lines saved when there was macular sparing, and an 85% single
operation success rate so that 15% underwent a reoperation as a
scleral buckling procedure. These assumptions reflect an average
return of 20/100 from 20/400 with macular involving and preservation of 20/25 vision instead of 20/400 with macular sparing.
They also assume no saved vision for the 15% primary failures that
would likely be reoperated with some benefit. These estimates
would be substantially higher if one allowed that the natural course
of an RD would lead to vision worse than 20/400 on average.
Thus, (0.85) [(0.3 ⫻ 9 lines saved) ⫹ (0.7 ⫻ 6 lines saved)] ⫽ 5.9
lines estimated to have been saved with RD repair.
For macular holes, the often reported rate of visual acuity was
deduced from 4 representative studies and averaged.16 –19 Similarly, a representative series of ERMs was analyzed.20 Untreated
and unsuccessfully treated eyes were assumed not to have experienced any more subsequent visual loss compared with natural
history. The visual acuity in both of these conditions likely improves after the first year and the natural history is probably for
Smiddy 䡠 Relative Cost of a Line of Vision in AMD
Table 2. Estimated Resource Needs in the First Year
Calculation of Costs
Tests
Optical
Clinic Fluorescein
Coherence
Treatments* Visits* Angiography Tomography
AMD
Laser
PDT
PDT/TA
Pegaptanib
Vitamins
Controls
RD
DME
PDR—laser
PDR—vitrectomy
ERM
MH
1.5
3.4
1.24
8.3
—
4
4
6
9
2
4
4
4
1
—
—
—
—
4
—
1.15
1
1
1.05
1.05
1.10
3
3
3
3
3
3
—
2
0
0
0
0
—
—
—
—
1
2
CNVM ⫽ choroidal neovascularization; DME ⫽ diabetic macular edema;
ERM ⫽ epiretinal membrane; MH ⫽ macular hole; PDR ⫽ proliferative
diabetic retinopathy; PDT ⫽ photodynamic therapy with verteporfin;
PPV ⫽ pars plana vitrectomy; RD ⫽ retinal detachment; TA ⫽ intravitreal triamcinolone.
*Nonbillable visits within global period excluded; 1 new visit (all Medicare level 4 except vitamins) and others, Medicare level 3 follow-up visit.
another line or 2 of visual loss, but these were not captured in this
model and, accordingly, the visual benefit is probably underestimated for ERMs and MHS. Also, the expense, but later visual
acuity gain, of cataract extraction was not considered. For proliferative diabetic retinopathy, severe visual loss was defined as
5/200 in the Diabetic Retinopathy Study.10 It was assumed that
20/100 would otherwise have been maintained, so avoiding severe
visual loss was considered as 9 lines saved. The Diabetic Retinopathy Study showed a 20 percentage point differential benefit: 0.2 ⫻
9 lines ⫽ 1.8 lines.
The costs of delivery of these modalities were calculated by
estimating a follow-up, testing, and treatment regimen (Table 2),
and tabulating costs by applying 2006 Medicare-allowable
amounts for a hospital-based practice in Miami-Dade County,
Florida (Table 3). Professional fees were derived from Medicareallowable schedules for a hospital-based practice and surgical and
technical component costs for a specialty hospital. The schedule of
treatment was calculated based on 1 year of reported treatment
frequencies (usually slightly lower than recommendations) by the
referenced studies. For example, PDT was based on 3.4 treatments,
and pegaptanib on 8.3 injections, because these were the actual
frequencies in the referenced studies. The office visit expense was
calculated based on Medicare level 4 new patient visits (except for
those using vitamins, for whom a level 3 new patient rate was
used) and level 3 follow-up visits. The follow-up regimen for
clinical office visits was judged as every 6 weeks for intravitreal
injection of adjuvant agents and every 3 months for photodynamic
treatment, laser, and surgical studies. Only visits not included in
the global period were included. Diagnostic testing for AMD was
estimated based on optical coherence tomography testing every 3
months and 2 fluorescein angiographic studies in the first year.
For surgical therapies, an estimate of reoperation of 5% for
vitrectomies (except 10% for macular holes) and 15% for scleral
buckling was factored into professional and hospital fee calculations. Estimates of other complications such as induced cataracts
or other consultations and therapies (e.g., induced glaucoma) were
not included in this model.
These assumptions and calculations were then applied to the
estimated schedule of follow-up and treatment needs (Table 2) to
yield the estimated costs over the first year (Table 4). Applying the
estimated visual line benefits (Table 1), a total cost per line of
visual protection was tabulated for each of the therapies and their
comparisons (Table 5). The cost per lines saved for each diagnosis
was divided by life expectancy of the patient group studied to yield
a value of line-years saved (Table 5). Survival expectancy was
calculated from actuarial tables,21 averaging the male and female
values.
Table 3. Medicare-Allowable Charges
Medicare Allowable (US$)
Level 3 new patient office visit
Level 4 new patient office visit
Level 3 follow-up office visit
Fluorescein angiography
Ocular coherence tomography
Pegaptanib
Intravitreal triamcinolone injection
Photodynamic therapy
Vitamins (monthly)
Pars plana vitrectomy with membrane peel
Pars plana vitrectomy with endolaser
Scleral buckling procedure
Vitrectomy for retinal detachment
Focal laser treatment of retinal lesion
Focal laser treatment of choroidal lesion
Panretinal laser photocoagulation
Code
Professional
Technical*
Pharmaceutical
Total
99203
99204
99213
92235
92135
—
67028
67221/J3395
—
67038
67040
67107
67108
67210
67220
67228
78.01
114.95
37.72
47.37
20.19
1172.50
156.26
350.00
—
1515.46
1237.98
1078.13
1455.16
608.14
914.89
879.59
—
—
—
98.21
26.30
183.75
183.75
—
—
2162.61
2162.61
2162.61
2162.61
—
—
—
—
—
—
—
—
—
10.55
1172.50
14.00
—
—
—
—
—
—
—
78.01
114.95
37.72
145.58
46.49
1356.25
350.56
1522.50
14.00
3678.07
3400.59
3240.74
3617.77
608.14
914.89
879.59
*Includes hospital fees and technical components for testing (nonprofessional fees).
849
Ophthalmology Volume 114, Number 5, May 2007
Table 4. First Year Costs of Care
Professional Fees (US$)
AMD
Laser
PDT
PDT/TA
Pegaptanib
Vitamins
Controls
RD
DME
PDR—laser
PDR—vitrectomy
ERM
MH
Office Visits
Tests
Treatment
Technical*
Pharmaceutical
Total
228.11
228.11
304.33
739.03
115.73
189.48
189.48
189.48
128.13
—
1372.33
1190.00
627.76
1296.96
—
392.84
851.84
760.34
1728.54
—
—
3986.5
1466.98
9088.50
168.00
2182.76
6445.93
3367.99
12981.16
283.73
190.39
190.39
190.39
190.39
190.39
190.39
—
94.74
—
—
20.19
40.38
1239.85
912.21
879.59
1299.88
1591.23
1591.23
2487.00
186.42
—
2270.14
2297.04
2323.34
—
—
—
—
—
—
3843.36
1309.88
1069.18
3760.41
4098.85
4145.34
AMD ⫽ age-related macular degeneration; CNVM ⫽ choroidal neovascularization; DME ⫽ diabetic macular edema;
ERM ⫽ epiretinal membrane; MH ⫽ macular hole; PDR ⫽ proliferative diabetic retinopathy; PDT ⫽ photodynamic
therapy with verteporfin; PPV ⫽ pars plana vitrectomy; RD ⫽ retinal detachment; TA ⫽ intravitreal triamcinolone.
*Includes hospital fees and technical components for testing (nonprofessional fees).
Apportionment of Costs
A final set of calculations included the proportion of professional,
hospital (and technical), and pharmaceutical fees in total cost
(Table 6). For this calculation, eye drops and pharmaceuticals used
during surgery were tabled as a hospital cost because they are
included in the ambulatory payment class and are not itemized.
Results
Extrafoveal choroidal neovascularization treatment by argon
laser was found to be efficacious in the first report of the
Macular Photocoagulation Study Group.1 From that study, the
WLS was 2.43 and VPP was 2.25 from Figure 3 from 18-month
follow-up data. The MLVC (estimated from Table 3 of the
follow-up report3) was 1.9 lines (Table 1). The Macular Photocoagulation Study Group also reported on treatment of juxtafoveal neovascularization utilizing krypton laser photocoagulation.2 The WLS was 1.05 (from Table 6), the VPP was 0.84
(from Fig 3), and the MLVC was 1.5 (from Fig 4) from that
reference.2 The WLS was derived from 5-year Macular Photocoagulation Study follow-up data.3 The treatment of subfoveal
neovascularization was also reported.4 From Table 5 of that
reference, the WLS was 1.70 and the MLVC was 1.4; from
Table 5. Costs Per Line-Years of Vision Saved
AMD
Laser
Extrafoveal
Juxtafoveal
Subfoveal
PDT
Predominantly or minimally classic
Occult
PDT/TA
Pegaptanib
Vitamins
Controls
RD
DME
PDR
PPV for VH
PPV for FVP
ERM
MH
Lines
Saved*
Cost/Line
(US$)
Age (yrs)
Expected
Years21
Cost/Line-Years
(US$)
2.19
1.13
1.13
996.69
1931.65
1931.65
71
74
75
13
11
11
76.67
175.60
175.60
1.44
1.17
5.1
1.04
0.04
4476.34
5509.34
660.39
12481.88
7093.25
76
76
76
77
69
10
10
10
10
15
447.63
550.93
66.04
1248.19
472.88
5.9
0.24
1.8
0.90
1.26
1.7
2.5
651.42
5457.83
593.99
4178.23
2984.45
2411.09
1658.14
62
52
52
49
40
60
69
20
28
28
31
39
21
15
32.57
194.92
21.21
134.78
76.52
114.81
110.54
AMD ⫽ age-related macular degeneration; CNVM ⫽ choroidal neovascularization; DME ⫽ diabetic macular edema;
ERM ⫽ epiretinal membrane; FVP ⫽ fibrovascular proliferation; MH ⫽ macular hole; PDR ⫽ proliferative diabetic
retinopathy; PDT ⫽ photodynamic therapy with verteporfin; PPV ⫽ pars plana vitrectomy; RD ⫽ retinal detachment; TA ⫽ intravitreal triamcinolone; VH ⫽ vitreous hemorrhage.
*Mean of values available for first 3 columns of Table 1.
850
Smiddy 䡠 Relative Cost of a Line of Vision in AMD
Table 6. Ratios of Costs of Professional Services, Hospital
Services, and Pharmaceuticals
AMD
Laser
PDT
PDT/TA
Pegaptanib
Vitamins
Controls
RD
DME
PDR
PPV for PDR
ERM
MH
Professional
Fee
Hospital/
Technical
Pharmaceutical
0.82
0.25
0.33
0.17
0.41
0.18
0.13
0.23
0.13
—
—
0.62
0.44
0.70
0.59
0.35
0.86
1.00
0.40
0.43
0.43
0.65
0.14
—
0.60
0.57
0.57
—
—
—
—
—
—
AMD ⫽ age-related macular degeneration; CNVM ⫽ choroidal neovascularization; DME ⫽ diabetic macular edema; ERM ⫽ epiretinal membrane; MH ⫽ macular hole; PDR ⫽ proliferative diabetic retinopathy;
PDT ⫽ photodynamic therapy with verteporfin; PPV ⫽ pars plana vitrectomy; RD ⫽ retinal detachment; TA ⫽ intravitreal triamcinolone.
Figure 5, the VPP was 0.3.4 The WLS and MLVC data were
available for only 24 months of follow-up.
The Treatment of Age-Related Macular Degeneration with
Photodynamic Therapy study group first reported the efficacy of
PDT with subfoveal neovascularization that had mostly or minimally classic components.5 From Table 3 of that reference, the
WLS was 2.31 and the MLVC was 1.4; from Figure 2, the VPP
was 0.6. A subsequent study reported the use of PDT for exclusively occult lesions.6 From Table 3 of that reference, the WLS
was 1.34 and the MLVC was 0.84 at 12 months; VPP was 0.09
(from page 547). The WLS (1.75) and VPP data were more
favorable for 24 months of follow-up (0.84 for 3 lines and 1.02 for
6 lines), so these numbers were used.
The first treatment study combining PDT with intravitreal
triamcinolone was reported by Spaide et al.7 Only MLVC could be
estimated from this study for comparative purposes; the subgroup
analysis was important in that the MLVC from baseline was 2.5 for
patients with no previous PDT and 0.44 for those with previous
PDT. This result should be compared with expected visual loss,
which using controls for the Treatment of Age-Related Macular
Degeneration with Photodynamic Therapy5 and Verteporfin in
Photodynamic Therapy6 studies was estimated at 2.6 lines, yielding 5.1 lines saved. A subsequent study corroborated these findings, but the results were not reported in the same format.22
Although cataract extraction is probably needed more (27% in the
Augustin and Schmidt-Erfurth study22 vs. 13% in nonsteroid injection studies), this was not factored into the cost models. Spaide
et al7 found the need for retreatment in 24% in the first year.
The first report of an anti–vascular endothelial growth factor
agent for AMD was pegaptanib8; there was no subtype analysis
as in the photodynamic therapies. Utilizing the results only for
the most effective dose (0.3 mg), the WLS was 0.90 (from
Tables 3 and 4 of that reference), the VPP was 0.72 (from Table
3), and the MLVC was 1.5 (from Fig 1). The Age-Related Eye
Disease Study was also analyzed.9 The only comparative parameter was the VPP, which at 1 year showed 0.04 lines (from
Fig 6). Only categories 3 and 4 were utilized, from Figure 6 of
that reference. Because therapy with Age-Related Eye Disease
Study vitamins is very different in its intent, this VPP was
calculated as 0.18 for 5 years.
Comparison Diagnoses
Using assumptions already outlined, it was calculated that 5.9
lines of vision is saved by a scleral buckling procedure. Using
the VPP, it was estimated that MHS saved 2.5 lines of vision.16 –18 Many of these eyes later require cataract extraction,
and a rare patient has need for other retinal surgery due to RD
or other complications. The anatomic success was factored in at
90%.
The largest and representative series of vitrectomy for ERM found
at least a 2 line improvement in 83% of cases; therefore, a 1.7 lines
saved estimate was deduced.19 However, excluding eyes with preexisting disease and more detailed visual acuity results reporting would
likely have demonstrated a higher figure. Perhaps about a 1-line
average decrease would be expected without treatment of MHS or
ERM, but this was not factored in as an assumption.
For proliferative diabetic retinopathy, 5/200 was the end point
reported at 24 months. The differential frequency of avoiding
severe visual loss was 20% for eyes with high-risk characteristics
and proliferative retinopathy.10 Thus, an average of 1.8 (9 ⫻ 0.2)
lines was calculated to be saved. Subsets of patients without
high-risk characteristics or without proliferative disease would
return a lower number. Diabetic macular edema was based on a
11% (20% vs. 9%) differential rate of 3 lines saved at 24 months
for the patients with clinically significant edema (Fig 8),13 which
yielded VPP of 0.33.
Discussion
The data and calculations that proceed from this paper are
based on the seminal studies for each principal treatment for
AMD. Although the analysis proceeds from many assumptions, these err on the side of favoring the cost effectiveness
of newer AMD treatments. Clearly, many steps in this
analysis could be argued as inaccurately reflecting the visual
value or costs, but the comparisons in this analysis yield
large differences, so the trend is likely real and at least is
worthy of attention. The observation that costs are high is
indisputable. Furthermore, costs are being increasingly distributed to pharmaceutical expenses, and pricing (unlike
professional fees) is being set corporately (at least initially)
rather than by free market– or even government–regulated
payor mechanisms. A health care system has many constraints that limit what diseases it chooses to cover or
exclude. Within a broad distribution of disease, it is not
generally ethically or politically feasible to trade out the
high cost per line conditions such as AMD for low cost per
line conditions such as RDs or other chronic disease care for
more limited problems. Therefore, the challenge is to determine how to cope with the diagnoses that involve expensive treatments.
There are many assumptions that likely underestimate
the disparity in costs. Long-term follow-up information for
AMD treatment is lacking; the amount of vision preserved
by AMD treatments probably does not continue to improve
and how well it is maintained awaits confirmation. Clearly,
the nature of diseases can differ; AMD requires more
chronic, ongoing care compared with most of the comparison conditions cited in this study. However, this preliminary analysis has examined only the acute phases of treatment. Second-year costs of most new AMD treatments may
approximate first-year costs, and costs in subsequent years
851
Ophthalmology Volume 114, Number 5, May 2007
have not been defined, but are likely substantial. The point
at which treatment may be discontinued (end point) is also
nebulous. In contrast, the ongoing costs for the comparison
diagnoses are, at most, a small fraction of initial costs.
This study showed that the costs for AMD treatments are
further amplified when considering that the life expectancy
of the typical patient with AMD is substantially shorter than
for many comparison conditions, such as RD.
In addition, the visual benefits calculated from the cited
AMD studies are derived from optimized, “study” patients;
broader application to “all comers” likely yields less benefit,
because the clinical eligibility criteria for treatment are less
strictly defined for intravitreal therapies in the first place and
are likely to be even more broadly applied in the second
place.
In the absence of substantial differences in measured
Snellen visual acuity outcomes, other studies have proposed
alternate parameters of visual benefit. These include contrast sensitivity,23 disability avoidance,24 impairment rating,25–27 quality of life,28,29 and utility value.29 –36 Most
methods either are largely based on visual acuity or correlate fairly well with visual acuity. Snellen visual acuity is
the most intuitive, quantitative, and universal approximation
in the clinician’s experience for evaluating therapeutic treatments. Alternative measures are commonly based on qualitative patient judgments, which are less intuitive to the
physician’s assessment.
The most comprehensive cost analysis study was a diabetic retinopathy model based on reasonable assumptions in
a model of detecting and treating patients with diabetes to
avoid disability associated with severe visual loss.24 The
conclusion of that study was that the level of effectiveness
of treatments compounded by the frequency and youth of
type 1 diabetes yielded an enormous saving ($9571 for each
newly diagnosed patient) to society by avoiding disability.
A similar cost analysis for AMD may yield surprisingly
high societal cost savings, but because the AMD population
is more commonly at or past retirement age, the magnitude
would, no doubt, be less.
Others have evaluated the cost utility of photodynamic
treatment in the group of patients with predominantly classic choroidal neovascularization owing to AMD.37 That
study utilized the concept of quality-adjusted life years,
which has been developed by other investigators.30 –33 Other
investigators have attempted to quantitate quality of life
rather than Snellen visual acuity for conditions such as
macular degeneration, macular holes, and other macular
disorders.25–28 Whereas it is well understood that central,
Snellen visual acuity is not a universally applicable standard, its accuracy is still formidable.27
Newer, probably more efficacious treatments for macular
degeneration are on the horizon38 and although these may
represent substantial improvements in preserving and even
restoring visual acuity, they promise to be more expensive
than existing pharmacologic treatments. In addition, strategies involving combinations of existing therapies are being
investigated. Although these might further escalate costs,
they could sum to a more cost-effective strategy; the results
of ongoing studies in this area are pending.
Recently, an innovative intravitreal application of a sys-
852
temic anti–vascular endothelial growth factor agent has
shown promise in both efficacy and especially in cost reduction.30 – 41 It might be that a marginal benefit of more
expensive therapies must be weighed against therapies that
might be markedly less expensive. The published data for
ranibizumab and bevacizumab are preliminary and involve
shorter follow-up intervals. With those provisos, an estimated cost calculation similar to the current study could be
applied. If one estimates 5.4 lines saved (3 lines average
improvement and 2.6 lines visual loss avoided as in PDT
controls)5,6 with 12 applications of ranibuzamab,42 a similar
clinical and testing regimen, and a $2000/dose price, the
cost for treatment works out to $9000/line or $900/lineyear. Similarly, for bevacizumab an assumption of 4 treatments (as has been a common first year frequency, the
author’s experience), 3.6 lines saved (1-line average
improvement—30.3% ⫻ 3 line improvement—plus avoidance of 2.6 lines lost from PDT studies5,6) yields $600/line
or $60/line-year. Even if applied for 8 or 12 doses, a
doubling or tripling of costs is still an order of magnitude
below that of other strategies. Assumptions in this analysis
are even less well established than in the foregoing analysis
and should be considered even rougher estimates until
longer term data are published.
Others have reported potential repercussions from the
high costs of newer AMD treatments.29
Intuition questions the sustainability of delivering such
expensive therapeutic interventions for a condition with
such a high prevalence as macular degeneration. The marginal benefits and broadly advocated indications compound
this issue. Yet, this situation is not unique to ophthalmology; there are counterparts in many fields such as oncology,
orthopedics, infectious diseases, and cardiology. If the disproportionate pharmaceutical costs are at the expense of
reimbursements for more cost-effective treatments as outlined in this paper (the “single pool” of health care resource
allotment) the greater good could be threatened.43 This
author confesses naivety regarding relative value units allocation at a government payor level, but the principle of
meeting escalating pharmaceutical costs at the expense of
professional reimbursement poses a severe risk to health
care delivery. In the extreme case, the scope of the specialty
could be redefined in a distorted way. Certainly, cost recoupment is necessary to sustain research, development,
and approval of new therapies, but innovation and effective
treatment delivery across the broader range of disease may
be threatened or biased unless these issues are reconciled.
The means to quantitate differences is a necessary first step
in opening any cost-containment debate. Quantifiable measures have been previously proposed, but do not have universal
acceptance, possibly because of their subjective component.
Possible strategies that are ethically appropriate and politically feasible might come from 2 directions. Scientifically,
studies might identify subgroups with better or nonefficacious responses, explore combination regimens that allow a
less expensive chronic-phase therapy, or find similar efficacy with a reduced number of treatment sessions. Health
care policy might be able to create incentives to decrease
drug cost, share the costs with individuals, or police usage
without creating new, undue burdens. A fair, unbiased, and
Smiddy 䡠 Relative Cost of a Line of Vision in AMD
educated organization (or the closest approximation to that
ideal) might be empowered to guide, define, and direct the
applicability of such treatments. The difficulty of this strategy is the lack of precedent for its efficacy. A good measure
of physician responsibility, as protected by the authority of
clear guidelines, seems a necessary component for implementing what could be hard, even conflicting treatment
patterns. The individual practitioner’s intuition and the business bias of pharmaceuticals leave a vacuum of responsible
stewardship. However, without a fundamental change, market forces may severely harm both providers and patients.
13.
14.
15.
16.
References
1. Argon laser photocoagulation for senile macular degeneration:
results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 1982;
100:912– 8.
2. Macular Photocoagulation Study Group. Krypton laser photocoagulation for neovascular lesions of age-related macular
degeneration: results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 1990;108:816 –24.
3. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy: five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1991;109:1109 –13.
4. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions in age-related macular
degeneration: results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 1991;109:1220 –31.
5. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal
choroidal neovascularization in age-related macular degeneration
with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical
trials—TAP report 1. Arch Ophthalmol 1999;117:1329 – 45.
6. Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in agerelated macular degeneration: two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic
choroidal neovascularization—Verteporfin in Photodynamic
Therapy report 2. Am J Ophthalmol 2001;131:541– 60.
7. Spaide RF, Sorenson J, Maranan L. Photodynamic therapy
with verteporfin combined with intravitreal injection of triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization. Ophthalmology 2005;112:301– 4.
8. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET, et al. Pegaptanib
for neovascular age-related macular degeneration. N Engl
J Med 2004;351:2805–16.
9. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for
age-related macular degeneration and vision loss: AREDS
report no. 8. Arch Ophthalmol 2001;119:1417–36.
10. Diabetic Retinopathy Study Research Group. Four risk factors
for severe visual loss in diabetic retinopathy: the third report
from the Diabetic Retinopathy Study. Arch Ophthalmol 1979;
97:654 –5.
11. Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group.
Early vitrectomy for severe vitreous hemorrhage in diabetic
retinopathy: two-year results of a randomized trial Diabetic
Retinopathy Vitrectomy Study report 2. Arch Ophthalmol
1985;103:1644 –52.
12. Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group.
Early vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy
in eyes with useful vision: results of a randomized trial—
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study report 3.
Ophthalmology 1988;95:1307–20.
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group.
Photocoagulation for diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Arch Ophthalmol 1985;103:1796 – 806.
Burton TC. Recovery of visual acuity after retinal detachment
involving the macula. Trans Am Ophthalmol Soc 1982;80:
475–97.
Burton TC. Preoperative factors influencing anatomic success
rates following retinal detachment surgery. Trans Sect Ophthalmol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1977;83:OP499 –505.
Smiddy WE, Pimentel S, Williams GA. Macular hole surgery
without using adjunctive additives. Ophthalmic Surg Lasers
1997;28:713–7.
Mester V, Kuhn F. Internal limiting membrane removal in the
management of full-thickness macular holes. Am J Ophthalmol 2000;129:769 –77.
Brooks HL Jr. Macular hole surgery with and without internal
limiting membrane peeling. Ophthalmology 2000;107:1939 –
48, discussion 1948 –9.
Wendel RT, Patel AC, Kelly NE, et al. Vitreous surgery for
macular holes. Ophthalmology 1993;100:1671– 6.
Michels RG. Vitrectomy for macular pucker. Ophthalmology
1984;91:1384 – 8.
Social Security Administration. Period life table, 2002 (updated June 27, 2006). Available at: http://www.ssa.gov/
OACT/STATS/table4c6.html. Accessed December 29, 2006.
Augustin AJ, Schmidt-Erfurth U. Verteporfin and intravitreal
triamcinolone acetonide combination therapy for occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration.
Am J Ophthalmol 2006;141:638 – 45.
Rubin GS, Bressler NM, Treatment of Age-Related Macular
Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group.
Effects of verteporfin therapy on contrast sensitivity: results from
the Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Investigation—TAP report no. 4. Retina 2002;22:536 – 44.
Javitt JC, Canner JK, Frank RG, et al. Detecting and treating
retinopathy in patients with type I diabetes mellitus: a health
policy model. Ophthalmology 1990;97:483–94, discussion
494 –5.
Smiddy WE, Feuer W, Irvine WD, et al. Vitrectomy for
complications of proliferative diabetic retinopathy: functional
outcomes. Ophthalmology 1995;102:1688 –95.
Polk TD, Smiddy WE, Flynn HW Jr. Bilateral visual function
following macular surgery. Ophthalmology 1996;103:422– 6.
Assessing quality of life: beyond the Snellen chart. Eyenet
2004 Jul/Aug;32– 6.
Scott IU, Smiddy WE, Schiffman J, et al. Quality of life of
low-vision patients and the impact of low-vision services.
Am J Ophthalmol 1999;128:54 – 62.
William GA. The economic realities of photodynamic therapy
for treatment of AMD. Vitreoretinal surgery and techniques
2004;13(2):1, 4 –5.
Brown GC, Sharma S, Brown MM, Kistler J. Utility values
and age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2000;
118:47–51.
Brown GC, Brown MM, Sharma S. Difference between ophthalmologists’ and patients’ perceptions of quality of life
associated with age-related macular degeneration. Can J Ophthalmol 2000;35:127–33.
Brown MM, Brown GC, Sharma S, et al. Utility values associated with blindness in an adult population. Br J Ophthalmol
2001;85:327–31.
Sharma S, Brown GC, Brown MM, et al. The cost-effectiveness
853
Ophthalmology Volume 114, Number 5, May 2007
34.
35.
36.
37.
38.
of photodynamic therapy for fellow eyes with subfoveal
choroidal neovascularization secondary to age-related macular
degeneration. Ophthalmology 2001;108:2051–9.
Brown MM, Brown GC, Sharma S, et al. Quality of life with
visual acuity loss from diabetic retinopathy and age-related
macular degeneration. Arch Ophthalmol 2002;120:481– 4.
Brown MM, Brown GC, Sharma S, Landy J. Health care
economic analyses and value-based medicine. Surv Ophthalmol 2003;48:204 –23.
Sharma S, Oliver-Fernandez A, Bakal J, et al. Utilities associated with diabetic retinopathy: results from a Canadian sample. Br J Ophthalmol 2003;87:259 – 61.
Hopley C, Salkeld G, Mitchell P. Cost utility of photodynamic
therapy for predominantly classic neovascular age related
macular degeneration. Br J Ophthalmol 2004;88:982–7.
Michels S, Rosenfeld PJ. Treatment of neovascular agerelated macular degeneration with ranibizumab/Lucentis [in
German]. Klin Monatsbl Augenheilkd 2005;222:480 – 4.
Answers for CME credit:
1. D; 2. C; 3. A; 4. D; 5. D.
854
39. Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of
bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular
degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2005;36:
331–5.
40. Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al. Short-term safety
and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006;26:495–
511.
41. Spaide RF, Laud K, Fine HF, et al. Intravitreal bevacizumab
treatment of choroidal neovascularization secondary to agerelated macular degeneration. Retina 2006;26:383–90.
42. Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, et al. Ranibizumab for
treatment of neovascular age-related macular degeneration: a
phase I/II multicenter, controlled multidose study. Ophthalmology 2006;113:633– 42.
43. Nataloni R. AMD treatment trends call attention to cost/
benefit considerations. Retinal Physician 2006 Jan;53–7.
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Lucentis 10 mg/ml solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml contient 10 mg de ranibizumab. Chaque flacon contient 3,0 mg de ranibizumab dans 0,3 ml de
solution.
Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules d'Escherichia
coli par la technologie de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable
Solution aqueuse stérile, limpide, incolore à jaune pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Lucentis est indiqué dans le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire
liée à l'âge (DMLA) (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Flacon à usage unique réservé à la voie intravitréenne.
Lucentis doit être administré par un ophtalmologiste qualifié ayant l'expérience des injections
intravitréennes.
La dose recommandée de Lucentis est de 0,5 mg (0,05 ml).
Le traitement par Lucentis commence par une phase d’induction avec 1 injection par mois pendant 3 mois
consécutifs, suivie d'une phase de maintien au cours de laquelle l'acuité visuelle des patients sera contrôlée
une fois par mois. Si le patient présente une perte d'acuité visuelle de plus de 5 lettres (échelle ETDRS ou
équivalent d'une ligne sur l'échelle de Snellen), Lucentis doit être administré. L'intervalle entre deux doses ne
doit pas être inférieur à 1 mois.
Comme pour tous les médicaments à usage parentéral, Lucentis doit être contrôlé visuellement avant
l'administration pour vérifier l'absence de particules et de changement de coloration.
Avant le traitement, le patient doit être informé qu’il doit s’auto-administrer un collyre antibactérien (4 fois
par jour pendant 3 jours avant et après chaque injection).
La procédure d'injection doit être réalisée en conditions d'asepsie, incluant la désinfection chirurgicale des
mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou
équivalent) et la possibilité d'effectuer une paracentèse stérile (si nécessaire). Les antécédents médicaux du
patient relatifs aux réactions d'hypersensibilité doivent être attentivement évalués avant de procéder à
l'administration intravitréenne (voir rubrique 4.4). La peau autour de l'œil, la paupière et la surface oculaire
2
doivent être désinfectées et une anesthésie appropriée et un antibactérien local à large spectre doivent être
administrés avant l'injection.
Avant de prélever le contenu du flacon, la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon doit être
désinfectée. L’aiguille-filtre de 5 µm doit être fixée sur la seringue de 1 ml. L’intégralité du contenu du
flacon de Lucentis doit être prélevée en maintenant le flacon en position droite. L'aiguille-filtre doit être jetée
après avoir prélevé le contenu du flacon et ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne. L'aiguillefiltre doit être remplacée par l’aiguille stérile pour pratiquer l'injection intravitréenne. Le surplus de solution
doit être expulsé jusqu'à ce que l'extrémité du piston atteigne le trait marqué 0,05 ml sur la seringue.
L'aiguille pour injection doit être introduite 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume de 0,05 ml peut alors être
injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance hépatique
Lucentis n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, aucune
précaution particulière n'est nécessaire pour cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir
rubrique 5.2).
Enfants et adolescents
Lucentis ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent suite à un manque de données concernant la
sécurité et l’efficacité dans ces sous-groupes de patients.
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
Origine ethnique
L’expérience avec ce traitement est limitée chez les personnes autres que celles d’origine Caucasienne.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Patients présentant une infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Patients présentant une inflammation intraoculaire active sévère.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le traitement par Lucentis doit être exclusivement administré par injection intravitréenne.
Les injections intravitréennes, y compris celles de Lucentis, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures de la rétine et des
cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques appropriées
doivent toujours être utilisées lors de l'administration de Lucentis. De plus, les patients doivent être surveillés
au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce en cas d'infection. Les
patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou de l'un des événements
mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.
Des élévations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant l'injection de
Lucentis (voir rubrique 4.8). Par conséquent, la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf
optique doivent être surveillées et prises en charge de manière appropriée.
3
La tolérance et l'efficacité du traitement par Lucentis administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas
été étudiées. La mise en œuvre d’un traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition
systémique accrue, susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.
Avec Lucentis, comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. En cas
d’aggravation d’une inflammation intraoculaire, les patients doivent être informés de la nécessité de signaler
cette aggravation dans la mesure où elle peut être un signe clinique de la formation d'anticorps intraoculaires.
Lucentis n'a pas été étudié chez les patients ayant précédemment reçu des injections intravitréennes.
Lucentis ne doit pas être administré simultanément à d'autres agents anti-VEGF (systémiques ou oculaires).
Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être réitéré avant le prochain traitement prévu dans les cas
suivants :
•
diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) d’au moins 30 lettres par rapport à la
dernière évaluation de l'acuité visuelle ;
•
pression intraoculaire ≥ 30 mmHg ;
•
déchirure rétinienne ;
•
hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de l'hémorragie est
supérieure ou égale à 50 % de la surface totale de la lésion ;
•
chirurgie intraoculaire effectuée au cours des 28 jours précédents ou prévue au cours des 28 jours à
venir.
Le traitement doit être arrêté chez les sujets présentant un décollement rhegmatogène de la rétine ou des trous
maculaires de stade 3 ou 4.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée.
Pour l'utilisation de Lucentis en association à la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine, voir
rubrique 5.1.
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du ranibizumab chez la femme enceinte. Aucune étude n'a
été effectuée chez l'animal. L'exposition systémique au ranibizumab est attendue comme très faible après une
administration oculaire, mais compte tenu de son mécanisme d'action, le ranibizumab doit être considéré
comme potentiellement tératogène et embryo-/fœtotoxique. Par conséquent, le ranibizumab ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice prévisible pour la mère ne l’emporte sur le risque
potentiel pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
L'excrétion de Lucentis dans le lait maternel humain n'a pas été établie. L'allaitement n’est pas recommandé
durant l’utilisation de Lucentis.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Lucentis peut entraîner des troubles visuels temporaires pouvant affecter l'aptitude à
conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients qui présentent de tels signes ne doivent
pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à la disparition de ces troubles visuels temporaires.
4
4.8
Effets indésirables
Au total, 1 323 patients ont été inclus dans les trois études de phase III. Au total, 859 patients ont eu au
moins 12 mois d'exposition et 452 ont eu 24 mois d'exposition à Lucentis. 9 200 injections de Lucentis ont
été administrées pendant la première année de traitement et plus de 13 000 injections si l'on inclut la seconde
année de l'étude FVF2598g (MARINA). 440 patients ont été traités à la dose recommandée de 0,5 mg.
Les événements indésirables graves liés à la procédure d'injection, survenus dans < 0,1 % des injections
intravitréennes, comprennent des endophtalmies, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des
déchirures rétiniennes et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.4).
Les autres événements oculaires graves observés chez les patients traités par Lucentis, survenus chez < 1 %
des patients, comprennent des inflammations intraoculaires et des élévations de la pression intraoculaire (voir
rubrique 4.4).
Les événements indésirables listés ci-dessous sont survenus à une incidence plus élevée (d’au moins 3 %)
chez les patients traités par Lucentis 0,5 mg comparativement à ceux recevant le traitement contrôle
(injection simulée ou PDT par la vertéporfine) dans les trois études contrôlées de phase III FVF2598g
(MARINA), FVF2587g (ANCHOR) et FVF3192g (PIER). Ils ont donc été considérés comme des effets
indésirables potentiels du médicament. Les données de tolérance décrites ci-dessous incluent également tous
les événements indésirables suspectés d’être au moins potentiellement liés à la procédure d’injection ou au
médicament chez les 440 patients (des 3 études combinées) traités par 0,5 mg.
Les événements indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et fréquence en utilisant la
convention suivante : (très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000,
< 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables
doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections cardiaques
Peu fréquents
Fibrillation auriculaire
Affections du système nerveux
Très fréquents
Céphalées
Affections oculaires
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Hémorragie conjonctivale, douleur oculaire, corps flottants vitréens,
hémorragie rétinienne, augmentation de la pression intraoculaire,
décollement du vitré, inflammation intraoculaire, irritation oculaire,
cataracte, sensation de corps étranger dans l'œil, trouble visuel,
blépharite, fibrose sous-rétinienne, hyperhémie oculaire, vision
trouble/baisse d'acuité visuelle, sécheresse oculaire, hyalite
Gêne oculaire, hyperhémie conjonctivale, opacification de la capsule
postérieure, exsudats rétiniens, réactions au point d'injection, sécrétion
lacrymale accrue, prurit oculaire, conjonctivite, maculopathie,
décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien
Dégénérescence rétinienne, iritis, iridocyclite, kératite ponctuée
superficielle, kératopathie, phénomène de dellen, stries cornéennes,
affection de la rétine, affection du vitré, photophobie, cataracte
nucléaire, effet Tyndall dans la chambre antérieure, abrasion de la
cornée, glaucome par fermeture de l'angle, hémorragie vitréenne, uvéite,
endophtalmie, décollement de la rétine, déchirure rétinienne, hémorragie
oculaire, œdème palpébral, irritation palpébrale, cécité, œdème de la
cornée, hypopyon
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
5
Peu fréquents
Affections gastro-intestinales
Fréquents
Toux, sifflements, augmentation de la sécrétion des voies aériennes
supérieures
Nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents
Kératose lichénoïde
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents
Arthralgie, dorsalgie
Infections et infestations
Fréquents
Bronchite, anémie
Affections vasculaires
Très fréquents
Hypertension artérielle/augmentation de la pression artérielle
Un lien entre des événements thromboemboliques artériels, tels que définis par l'Antiplatelet Trialists’
Collaboration, comprenant des décès vasculaires, des infarctus du myocarde non fatals, des accidents
vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques non
fatals, et une exposition systémique à des inhibiteurs hautement puissants du VEGF (facteur de croissance de
l'endothélium vasculaire) a été mis en évidence. Lorsque les données à 1 an des trois études de phase III
(MARINA, ANCHOR et PIER) ont été regroupées, l'incidence globale des événements thromboemboliques
artériels a été plus élevée chez les patients traités par Lucentis 0,5 mg (2,5 %) que chez les patients du groupe
contrôle (1,1 %). Cependant, au cours de la seconde année de l'étude MARINA, la fréquence des événements
thromboemboliques artériels a été comparable chez les patients traités par Lucentis 0,5 mg (2,6 %) et chez
les patients du groupe contrôle (3,2 %).
4.9
Surdosage
Lucentis devant être administré par un ophtalmologiste qualifié ayant l'expérience des injections
intravitréennes, le risque de surdosage est très faible. Seuls 2 cas de surdosage accidentels ont été rapportés
au cours des essais cliniques. Un patient a reçu 1,2 mg de Lucentis au lieu de la dose prévue lors de la
randomisation (0,3 mg) tandis que le second patient a été traité par 2,0 mg au lieu de 0,5 mg. Aucun effet
indésirable n’a été associé à ces surdosages, à l’exception d’augmentations légères et transitoires de la
pression intraoculaire. En cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et traitée si
nécessaire par l’ophtalmologiste présent.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments ophtalmologiques, code ATC : S01LA04
Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de
croissance de l'endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A). Il se lie avec une haute affinité aux
isoformes du VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165), empêchant dès lors la liaison du VEGF-A à
ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération des
cellules endothéliales et une néovascularisation ainsi qu'une perméabilité vasculaire, tous ces facteurs étant
considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire
liée à l'âge.
La tolérance et l'efficacité cliniques de Lucentis ont été évaluées dans trois études randomisées, en double
insu, contrôlées, comparativement à une injection simulée ou un traitement actif chez des patients atteints de
6
DMLA néovasculaire. Au total, 1 323 patients (879 traités par un traitement actif et 444 par injection
simulée) ont été inclus dans ces études.
Dans l'étude FVF2598g (MARINA), des patients atteints de DMLA au stade de néovascularisation
choroïdienne (NVC) visible minoritaire (« minimally classic ») ou occulte pure ont reçu des injections
intravitréennes mensuelles de Lucentis 0,3 mg ou 0,5 mg ou des injections simulées. Au total, 716 patients
ont été inclus dans cette étude (injection simulée, 238 ; Lucentis 0,3 mg, 238 ; Lucentis 0,5 mg, 240). Le
suivi a été de 24 mois.
Dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), des patients atteints de DMLA au stade de néovascularisation
choroïdienne (NVC) à prédominance visible ont reçu soit : 1) des injections intravitréennes mensuelles de
Lucentis 0,3 mg et une PDT simulée ; 2) des injections intravitréennes mensuelles de Lucentis 0,5 mg et une
PDT simulée ; ou 3) des injections intravitréennes simulées et une PDT active par la vertéporfine. La PDT
simulée ou active par la vertéporfine a été administrée avec l'injection initiale de Lucentis puis tous les
3 mois si l'angiographie à la fluorescéine montrait la persistance ou la réapparition d'une diffusion vasculaire.
Au total, 423 patients ont été inclus dans cette étude (injection simulée, 143 ; Lucentis 0,3 mg, 140 ; Lucentis
0,5 mg, 140). Le suivi a été de 12 mois.
Dans les deux études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients ayant
conservé leur vision, définis comme les patients ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle à 12 mois
par rapport à l'acuité visuelle initiale. Presque tous les patients traités par Lucentis (environ 95 %) ont
conservé leur acuité visuelle. 34 à 40 % des patients traités par Lucentis ont présenté une amélioration
cliniquement significative de la vision, définie comme un gain d'au moins 15 lettres à 12 mois. La taille de la
lésion n'a pas affecté les résultats de manière significative. D'une manière générale, les patients présentant
une acuité visuelle faible (< 20/200) au début du traitement ont tiré bénéfice de celui-ci. En revanche, une
DMLA néovasculaire ayant évolué en lésions caractérisées par une fibrose sous-rétinienne et une atrophie
géographique à un stade avancé ne devrait pas répondre au traitement par Lucentis. Les résultats détaillés
sont présentés dans les tableaux ci-dessous.
Tableau 1 Résultats à 12 mois et à 24 mois dans l'étude FVF2598g (MARINA)
Mesure du résultat
Perte < 15 lettres d'acuité
visuelle (%)a
Gain ≥ 15 lettres d'acuité
visuelle (%)a
Variation moyenne de l'acuité
visuelle (lettres) (ET)a
a
p < 0,01
Mois
Injection simulée
(n = 238)
62 %
53 %
5%
4%
-10,5 (16,6)
-14,9 (18,7)
Mois 12
Mois 24
Mois 12
Mois 24
Mois 12
Mois 24
Lucentis 0,5 mg
(n = 240)
95 %
90 %
34 %
33 %
+7,2 (14,4)
+6,6 (16,5)
Tableau 2 Résultats à 12 mois dans l'étude FVF2587g (ANCHOR)
Mesure du résultat
Perte < 15 lettres d'acuité visuelle (%)a
Gain ≥ 15 lettres d'acuité visuelle (%)a
Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres)
(ET)a
a
p < 0,01
Figure 1
PDT par la vertéporfine
(n = 143)
64 %
6%
-9,5 (16,4)
Lucentis 0,5 mg
(n = 140)
96 %
40 %
+11,3 (14,6)
Variation moyenne de l'acuité visuelle à 24 mois dans l'étude FVF2598g (MARINA) et à
12 mois dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), par rapport à l'acuité visuelle
initiale
7
10
+6,6
(lettres)
5
0
+21,5
-5
-10
-14,9
-15
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Mois
Etude FVF2587g
15
+11,3
10
5
(lettres)
Variation moyenne de l'acuité visuelle ± ES
Variation moyenne de l'acuité visuelle ± ES
Etude FVF2598g
15
+20,8
0
-5
-9,5
-10
-15
0
2
4
6
8
10 12
Mois
MARIN
ANCHOR
Lucentis 0,5 mg (n=240)
Lucentis 0,5 mg (n=139)
Injection simulée (n=238)
PDT par la vertéporfine (n=143)
Les patients du groupe traité par Lucentis ont dans l'ensemble présenté une croissance à peine perceptible des
lésions de NVC. Au mois 12, la variation moyenne de la surface totale des lésions de NVC était de
0,1-0,3 surface papillaire pour Lucentis versus 2,3-2,6 surfaces de disque pour les groupes contrôles.
L'utilisation de Lucentis au-delà de 24 mois n'a pas été étudiée.
L'étude FVF3192g (PIER) est une étude randomisée de 2 ans, en double insu, contrôlée contre des injections
simulées, destinée à évaluer la tolérance et l'efficacité de Lucentis chez des patients atteints de DMLA
néovasculaire (79 % des patients avaient une DMLA visible minoritaire ou occulte, 21 % avaient une
composante NVC à prédominance visible). Des données sont disponibles jusqu'à la fin du 12ème mois. Les
patients ont reçu des injections intravitréennes de Lucentis 0,3 mg ou 0,5 mg ou des injections simulées une
fois par mois à raison de 3 doses consécutives, suivies d'une dose administrée une fois tous les 3 mois. Au
total, 184 patients ont été inclus dans cette étude (Lucentis 0,3 mg, 60 ; Lucentis 0,5 mg, 61 ; injection
simulée, 63) ; 171 (93 %) patients ont terminé les 12 mois de cette étude. Les patients traités par Lucentis
8
dans l'étude PIER ont reçu en moyenne 6 traitements sur 6 traitements possibles entre le jour 0 et le 12ème
mois.
Dans l'étude PIER, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation moyenne de l'acuité
visuelle à 12 mois par rapport à l'acuité visuelle initiale (voir Figure 2). Après une augmentation initiale de
l'acuité visuelle (après l'administration des doses mensuelles), dans l'ensemble, les patients traités par une
dose de Lucentis tous les 3 mois ont perdu de l'acuité visuelle, celle-ci revenant à la valeur initiale au
mois 12. Dans l'étude PIER, presque tous les patients traités par Lucentis (90 %) avaient conservé leur acuité
visuelle au mois 12.
Variation moyenne de l'acuité visuelle à 12 mois dans l'étude FVF3192g (PIER) par
rapport à l'acuité visuelle initiale
Etude FVF3192g
10
5
(lettres)
Variation moyenne de l'acuité visuellle ± ES
Figure 2
-0,2
0
-5
+16,1
-10
-16,3
-15
-20
0
2
4
6 8
Mois
10 12
Lucentis 0,5 mg (n=61)
Injection simulée (n=63)
Les données préliminaires d'une étude en ouvert (PROTECT), dans laquelle la tolérance de l'administration
d'une PDT par la vertéporfine et de Lucentis 0,5 mg, le même jour, a été évaluée, montrent que l'incidence de
l’inflammation intraoculaire après la bithérapie initiale a été faible (2 patients sur 32, 6,3 %).
Dans les deux études MARINA et ANCHOR, l'amélioration de l'acuité visuelle observée avec Lucentis
0,5 mg à 12 mois s'est traduite par des bénéfices rapportés par le patient. Ils ont été estimés grâce aux trois
sous-échelles du questionnaire de la fonction visuelle (VFQ-25) du National Eye Institute, qui étaient des
critères secondaires d'évaluation d'efficacité pré-spécifiés (activités liées à la vision de près, activités liées à
la vision de loin et dépendance relative à la vision). Dans l'étude MARINA, les trois scores se sont améliorés,
en moyenne, chez les patients traités par Lucentis et se sont aggravés dans le groupe contrôle recevant les
injections simulées. Dans l'étude ANCHOR, chez les patients sous PDT par la vertéporfine, les scores
moyens pour les activités liées à la vision de près ou de loin se sont améliorés dans une proportion plus
faible, tandis que la dépendance relative à la vision a augmenté. Toutes les différences entre les groupes
Lucentis 0,5 mg et les deux groupes contrôles ont été statistiquement significatives et cliniquement
pertinentes, avec des valeurs de p comprises entre 0,009 et < 0,0001. Dans l'étude MARINA, les différences
se sont encore accrues à 24 mois comparativement au traitement par injections simulées (p < 0,0001 pour les
trois sous-échelles).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après une administration intravitréenne mensuelle de Lucentis à des patients atteints de DMLA
néovasculaire, les concentrations sériques de ranibizumab ont été généralement faibles, les concentrations
maximales (Cmax) étant généralement inférieures à la concentration de ranibizumab nécessaire pour inhiber
9
de 50 % l'activité biologique du VEGF (11-27 ng/ml, évaluée par un essai de prolifération cellulaire in vitro).
La Cmax a été proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,05 à 1,0 mg/œil.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population et de la disparition du ranibizumab du sérum chez
les patients traités à la dose de 0,5 mg, la demi-vie d'élimination vitréenne moyenne du ranibizumab est
d'environ 10 jours. Après une administration intravitréenne mensuelle de Lucentis 0,5 mg/œil, la Cmax sérique
du ranibizumab, atteinte environ 1 jour après l'administration, devrait généralement être comprise entre 0,79
et 2,90 ng/ml et la Cmin comprise entre 0,07 et 0,49 ng/ml. Les concentrations sériques de ranibizumab
devraient être environ 90 000 fois plus faible que les concentrations vitréennes de ranibizumab.
Patients insuffisants rénaux : aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique de
Lucentis chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique de
population, soixante-huit pour cent des patients (136/200) présentaient une insuffisance rénale (46,5 % légère
[50-80 ml/min], 20 % modérée [30-50 ml/min] et 1,5 % sévère [< 30 ml/min]). La clairance systémique a été
légèrement plus faible, mais cette différence n'a pas été cliniquement significative.
Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique de
Lucentis chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
5.3
Données de sécurité précliniques
Après administration intravitréenne bilatérale de ranibizumab à des singes Cynomolgus à des doses
comprises entre 0,25 mg/œil et 2,0 mg/œil, une fois toutes les 2 semaines pendant 26 semaines, des effets
oculaires dose-dépendants ont été observés.
Au niveau intraoculaire, des augmentations dose-dépendantes de l’effet Tyndall protéique et cellulaire ont
été observées dans la chambre antérieure, avec un pic 2 jours après l'injection. La sévérité de la réponse
inflammatoire a généralement diminué lors des injections ultérieures ou pendant la période de récupération.
Dans le segment postérieur, une infiltration cellulaire et des corps flottants ont été observés dans le vitré, qui
ont également eu tendance à être dose-dépendants et qui ont généralement persisté jusqu'à la fin de la période
de traitement. Dans l'étude de 26 semaines, la sévérité de l'inflammation vitréenne a augmenté avec le
nombre d'injections. Toutefois, des signes de réversibilité ont été observés après la période de récupération.
La nature et la chronologie de l'inflammation du segment postérieur sont évocatrices d'une réponse anticorps
à médiation immunitaire, qui peut être cliniquement non pertinente. La formation de cataractes a été observée
chez certains animaux après une période relativement longue d'inflammation intense, suggérant que les
modifications du cristallin ont été secondaires à une inflammation sévère. Une élévation transitoire de la
pression intraoculaire post-dose a été observée après les injections intravitréennes, quelle que soit la dose.
Les modifications oculaires microscopiques ont été considérées comme liées à l'inflammation et non à un
processus dégénératif. Des modifications inflammatoires granulomateuses ont été observées dans la papille
optique de certains yeux. Ces modifications du segment postérieur ont diminué et, dans certains cas, ont
disparu, pendant la période de récupération.
Après une administration intravitréenne, aucun signe de toxicité systémique n'a été détecté. Des anticorps
sériques et vitréens anti-ranibizumab ont été retrouvés chez un sous-groupe d'animaux traités.
Aucune donnée de carcinogénicité, mutagénicité ou toxicité pour la reproduction et le développement n'est
disponible.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
α,α-tréhalose dihydraté
Chlorhydrate d'histidine monohydraté
Histidine
10
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
6.3
Durée de conservation
18 mois
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution de 0,3 ml dans un flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon (en caoutchouc chlorobutyl), avec
1 aiguille-filtre, 1 aiguille pour injection et 1 seringue (en polypropylène). Etui contenant 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Flacons réservés à l’usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Royaume-Uni
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/0/00/000/000
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
11
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE
FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
12
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE
L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance d’origine biologique
Genentech, Inc.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
USA
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Pharma S.A.S.
Centre de Biotechnologie
8, rue de l'Industrie
F-68330 Huningue
France
B.
CONDITIONS RELATIVES A L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION IMPOSEES AU
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE
DU MEDICAMENT
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) doit s’assurer, au lancement, que tous les
médecins susceptibles de prescrire/d’utiliser Lucentis ont reçu un ensemble d’informations comprenant les
éléments suivants:
•
Une information destinée au médecin
•
Une vidéo montrant la procédure d’injection intravitréenne
•
Un pictogramme de la procédure d’injection intravitréenne
•
Un ensemble d’éléments d’information patient
L’information destinée au médecin doit contenir les éléments clés suivants :
•
Le Résumé des Caractéristiques du Produit
•
Les techniques stériles, incluant la désinfection péri-oculaire et oculaire, afin de minimiser le risque
d’infection
•
L’utilisation d’antibiotiques
•
L’utilisation de povidone iodée ou équivalent
•
Les techniques d’injection intravitréenne
•
Les symptômes et signes clés des événements indésirables associés à la procédure d’injection
intravitréenne
•
La prise en charge des événements indésirables associés à la procédure d’injection intravitréenne
L’ensemble des éléments d’information patient doit contenir un livret d’information au patient et un CD
audio contenant les éléments clés suivants :
•
La notice d’information patient
•
Comment se préparer au traitement par Lucentis
•
Quelles sont les étapes postérieures au traitement par Lucentis
•
Symptômes et signes clés des événements indésirables graves
13
•
Quand consulter d’urgence un professionnel de santé
Le titulaire de l’AMM doit mettre en place ce programme d’éducation au plan national, avant la
commercialisation, et ceci en accord avec les autorités compétentes des Etats Membres.
•
AUTRES CONDITIONS
Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que le système de pharmacovigilance est en place et fonctionne avant
que le produit ne soit mis sur le marché.
Le titulaire de l’AMM s’engage à réaliser les études et les activités additionnelles de pharmacovigilance
détaillées dans le plan de pharmacovigilance.
Un plan de gestion du risque mis à jour doit être fourni en conformité avec la note explicative du CHMP
relative aux systèmes de gestion du risque pour les médicaments à usage humain. Chaque mise à jour doit
contenir les informations détaillées sur la mise en place et l’efficacité des mesures liées à la minimisation du
risque dans chaque Etat Membre.
14
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
15
A. ETIQUETAGE
16
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
BOITE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Lucentis 10 mg/ml solution injectable
Ranibizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un ml contient 10 mg de ranibizumab. Un flacon contient 3 mg de ranibizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : α,α-tréhalose dihydraté, chlorhydrate d’histidine monohydraté, histidine, polysorbate 20, eau
pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon de 0,3 ml de solution injectable
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne.
Flacon réservé à l’usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
17
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Royaume-Uni
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
18
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lucentis 10 mg/ml solution injectable
Ranibizumab
Voie intravitréenne
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
1 flacon = 3,0 mg ranibizumab.
6.
AUTRES
19
B. NOTICE
20
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Lucentis 10 mg/ml solution injectable
Ranibizumab
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant que ce médicament ne vous soit
administré.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même
en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Si l’un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné
dans cette notice, parlez-en à votre médecin.
Dans cette notice :
1.
Qu'est-ce que Lucentis et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Lucentis
3.
Comment utiliser Lucentis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Lucentis
6.
Informations supplémentaires
1.
QU'EST-CE QUE LUCENTIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Lucentis est administré par votre ophtalmologiste, sous forme d'une injection dans l'œil et sous anesthésie
locale.
Il est utilisé pour traiter l'atteinte de la rétine (partie arrière de l'œil, sensible à la lumière) lorsque cette
atteinte est provoquée par la croissance et la perméabilité de vaisseaux sanguins anormaux dans l'œil. Ce
phénomène se produit dans des maladies telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
Lucentis peut contribuer à améliorer la vision endommagée ou l'empêcher de s'aggraver.
La substance active de Lucentis est le ranibizumab. Le ranibizumab contribue à stopper la croissance et la
perméabilité de nouveaux vaisseaux sanguins dans l'œil, qui sont des processus anormaux contribuant à la
progression de la DMLA.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER LUCENTIS
Lucentis ne doit pas vous être administré
si vous êtes allergique (hypersensible) au ranibizumab ou à l’un des autres composants contenus dans
Lucentis énumérés à la fin de cette notice (voir rubrique 6).
si vous avez une infection dans ou autour de l'œil.
si vous présentez des douleurs ou une rougeur (inflammation intraoculaire sévère) de l'œil.
Faites attention avec Lucentis
Lucentis est administré sous forme d'une injection dans l'œil. Occasionnellement, une infection à
l’intérieur de l'œil, des douleurs ou une rougeur (inflammation), un décollement ou une déchirure de la
couche postérieure de l'œil (décollement ou déchirure de la rétine) ou une opacification du cristallin
(cataracte) peuvent se produire après le traitement par Lucentis. Il est important d'identifier et de traiter
une telle infection ou le décollement de rétine le plus rapidement possible. Veuillez prévenir
immédiatement votre médecin si vous développez des signes tels que des douleurs oculaires ou une
gêne accrue, une rougeur de l’œil s’aggravant, une vision trouble ou diminuée, une augmentation du
nombre de petites taches dans votre champ visuel ou une augmentation de la sensibilité à la lumière.
21
-
Chez certains patients, il se peut que la pression à l’intérieur de l’oeil augmente pendant une courte
durée immédiatement après l'injection. C'est quelque chose que vous pouvez ne pas remarquer et c'est
pourquoi votre médecin pourra surveiller ce phénomène après chaque injection.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
L'utilisation de Lucentis n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent et elle n'est donc pas recommandée.
Prise d'autres médicaments
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin.
Grossesse et allaitement
Il n'existe aucune expérience de l'utilisation de Lucentis chez la femme enceinte ; les risques potentiels
ne sont donc pas connus. Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse, veuillez en discuter
avec votre médecin avant le traitement par Lucentis.
Lucentis n'est pas recommandé au cours de l'allaitement car on ne sait pas si Lucentis passe dans le lait
maternel humain. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant le traitement par
Lucentis.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après le traitement par Lucentis, il est possible que vous ayez des troubles temporaires de la vision. Si cela
vous arrive, vous ne devez ni conduire ni utiliser de machines tant que vos troubles visuels n'auront pas
disparu.
3.
COMMENT UTILISER LUCENTIS
Toutes les injections de Lucentis seront réalisées par votre ophtalmologiste.
Lucentis est administré sous forme d'une injection unique dans l'œil. L'injection est réalisée une fois par mois
au cours des 3 premiers mois. Puis votre médecin contrôlera votre vision une fois par mois. Si votre état
s'aggrave, votre médecin vous administrera de nouveau Lucentis dans l'œil atteint. L'intervalle entre deux
doses ne doit pas être inférieur à 1 mois.
Avant l'injection, votre médecin utilisera un collyre antibiotique et vous lavera l'œil soigneusement afin
d'éviter une infection. Votre médecin vous administrera également un anesthésique local afin de limiter ou
d'éviter toute douleur liée à l'injection.
Avant et après chaque injection, votre médecin vous demandera d'utiliser un collyre antibactérien 4 fois par
jour pendant les 3 jours précédant et suivant chaque injection afin d’empêcher une éventuelle infection de
l'œil.
Personnes âgées (65 ans et plus)
Lucentis peut être administré aux personnes âgées de 65 ans et plus, sans adaptation de la dose.
Si une administration de Lucentis a été oubliée
Contactez votre médecin ou votre établissement de santé dès que possible afin de prendre un nouveau
rendez-vous.
Avant d’arrêter le traitement par Lucentis
Si vous envisagez d'arrêter le traitement par Lucentis, veuillez vous rendre à votre prochain rendez-vous pour
en discuter avec votre médecin. Votre médecin vous conseillera et décidera de la durée nécessaire du
traitement par Lucentis.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin.
22
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Lucentis est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous n’y
soient pas sujets. Ne soyez pas inquiet à la lecture de cette liste d'effets indésirables possibles, il se peut que
vous n'en présentiez aucun.
L'administration de Lucentis peut s'accompagner de certains effets indésirables, qui touchent principalement
l'œil et qui peuvent être liés à la procédure d'injection. Une infection à l’intérieur de l'œil, un décollement ou
une déchirure de la couche postérieure de l'œil (décollement ou déchirure de la rétine) ou une opacification
du cristallin (cataracte) peut occasionnellement se produire au cours des deux semaines suivant le traitement
par Lucentis. Les autres effets indésirables possibles sont des douleurs ou une rougeur (inflammation) et une
augmentation de la pression intra-oculaire. Les symptômes que vous pourriez présenter sont décrits dans la
rubrique 2 de cette notice (« Faites attention avec Lucentis »). Veuillez lire la rubrique 2. Elle vous indique
ce que vous devez faire si vous présentez l'un de ces symptômes.
Effets indésirables très fréquents (ils peuvent toucher environ 10 patients ou plus sur 100)
Les effets indésirables oculaires les plus fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : œil injecté de sang (saignement de la
conjonctive), douleurs oculaires, petites particules ou taches dans le champ visuel (corps flottants dans le
vitré), saignement à l'arrière de l'œil (saignement de la rétine), augmentation de la pression intra-oculaire,
déplacement de la portion gélatineuse à l'intérieur de l'œil (décollement du vitré), inflammation de l'œil,
irritation oculaire, opacification du cristallin (cataracte), sensation d'avoir quelque chose dans l'œil, troubles
visuels, inflammation ou infection du bord des paupières (blépharite), formation de tissu fibreux sous la
rétine (fibrose sous-rétinienne), rougeur de l'œil, vision trouble ou diminution de l'acuité visuelle, sécheresse
de l'œil, inflammation de la portion gélatineuse à l'intérieur de l'œil (hyalite).
Les effets indésirables non visuels les plus fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : maux de tête, élévation de la pression
artérielle.
Effets indésirables fréquents (ils peuvent toucher entre 1 et 10 patients sur 100)
Les autres effets indésirables oculaires fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : gêne oculaire, rougeur de l'œil (hyperhémie
conjonctivale), opacification d'une partie du cristallin (opacification de la capsule postérieure), dépôts à
l'arrière de l'œil (exsudats rétiniens), réactions au point d'injection dans l'œil, augmentation de la production
de larmes, démangeaisons de l'œil, infection de la surface de l'œil (conjonctivite), modifications de la partie
de la rétine responsable de la vision centrale (maculopathie), décollement d'une couche de la rétine
(décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine).
Les autres effets indésirables non visuels fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : infection de la partie inférieure des voies
respiratoires (bronchite), réduction du nombre de globules rouges (anémie), nausées, mal de dos, douleurs
articulaires (arthralgie).
Effets indésirables peu fréquents (ils peuvent toucher moins de 1 patient sur 100)
Les effets indésirables oculaires peu fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le médicament
ou par la procédure d'injection sont les suivants : dégénérescence de la rétine, inflammation de la partie
colorée de l'œil, du corps ciliaire ou d’une partie interne de l’œil (iritis, iridocyclite, uvéite), petites marques
à la surface de l'œil (kératite ponctuée superficielle), modifications ou épaississement ou amincissement de la
partie centrale de la surface oculaire (kératopathie, œdème de la cornée, phénomène de dellen et stries
cornéennes), affection du fond de l'œil ou de la portion gélatineuse à l'intérieur de l'œil, sensibilité à la
lumière, opacification de la partie centrale du cristallin (cataracte nucléaire), signes d'inflammation de la
partie avant de l'œil, abrasion de la surface extérieure de la cornée, type particulier de glaucome (glaucome
par fermeture de l'angle), saignement dans la portion gélatineuse à l'intérieur de l'œil (hémorragie vitréenne),
infection du globe oculaire (endophtalmie), déchirure ou décollement de la rétine, saignement dans l'œil,
irritation et œdème des paupières, cécité, dépôts inflammatoires dans la partie avant de l'œil (hypopyon).
23
Les autres effets indésirables non visuels peu fréquents rapportés comme possiblement provoqués par le
médicament ou par la procédure d'injection sont les suivants : toux, sifflement respiratoire (apparition
soudaine d'une difficulté à respirer), augmentation de la sécrétion des voies aériennes supérieures,
modifications du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) et maladie inflammatoire de la peau (kératose
lichénoïde).
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des
effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin.
5.
COMMENT CONSERVER LUCENTIS
-
Tenir Lucentis hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser Lucentis après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l’étiquette du flacon
après la mention « EXP ». La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser si l’emballage est endommagé.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Que contient Lucentis
La substance active de Lucentis est le ranibizumab (10 mg/ml). Chaque ml contient 10 mg de
ranibizumab.
Les autres composants sont : alpha, alpha-tréhalose dihydraté ; chlorhydrate d'histidine monohydraté ;
histidine ; polysorbate 20 ; eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce que Lucentis et contenu de l’emballage extérieur
Lucentis est une solution injectable présentée dans un flacon (0,3 ml). La solution est une solution aqueuse
limpide, incolore à jaune pâle.
Lucentis est fourni dans un étui contenant un flacon en verre de ranibizumab muni d'un bouchon en
caoutchouc chlorobutyl, une aiguille-filtre pour prélever le contenu du flacon, une aiguille pour injection et
une seringue pour prélever le contenu du flacon et pour l'injection intravitréenne.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Royaume-Uni
Fabricant
Novartis Pharma S.A.S.
Centre de Biotechnologie
8, rue de l’Industrie
F-68330 Huningue
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
24
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
25
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}.
26
INFORMATIONS DESTINEES AUX PROFESSIONNELS DE SANTE
Comment préparer et administrer Lucentis
Lucentis doit être administré par un ophtalmologiste expérimenté ayant l'expérience des injections
intravitréennes.
La dose recommandée de Lucentis est de 0,5 mg (0,05 ml).
Le traitement par Lucentis commence par une phase d’induction de 3 mois avec 1 injection par mois, suivie
d'une phase de maintien au cours de laquelle l'acuité visuelle des patients sera contrôlée une fois par mois. Si
le patient présente une progression de la maladie, c'est-à-dire une perte de plus de 5 lettres d'acuité visuelle
(échelle ETDRS ou équivalent d'une ligne sur l'échelle de Snellen), Lucentis doit être administré. L'intervalle
entre deux doses ne doit pas être inférieur à 1 mois.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, Lucentis doit être contrôlé visuellement
avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de changement de coloration.
La procédure d'injection doit être réalisée en conditions d'asepsie, incluant la désinfection chirurgicale des
mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou
équivalent) et la possibilité d'effectuer une paracentèse stérile (si nécessaire). Les antécédents médicaux du
patient relatifs aux réactions d'hypersensibilité doivent être attentivement évalués avant de procéder à
l'administration intravitréenne. Une anesthésie appropriée et un antibactérien local à large spectre doivent
être administrés avant l'injection.
Avant de prélever le contenu du flacon, la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon doit être
désinfectée. L’aiguille-filtre de 5 µm doit être fixée sur la seringue de 1 ml. L’intégralité du contenu du
flacon de Lucentis doit être prélevée en maintenant le flacon en position droite. L'aiguille-filtre doit être jetée
après avoir prélevé le contenu du flacon et ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne. L'aiguillefiltre doit être remplacée par l’aiguille stérile pour pratiquer l'injection intravitréenne. Le surplus de solution
doit être expulsé jusqu'à ce que l'extrémité du piston atteigne le trait marqué 0,05 ml sur la seringue.
L'aiguille pour injection doit être introduite 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume de 0,05 ml peut alors être
injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
27
The
NEW ENGLA ND JOURNAL
of
MEDICINE
Perspective
october 5, 2006
The Price of Sight — Ranibizumab, Bevacizumab,
and the Treatment of Macular Degeneration
Robert Steinbrook, M.D.
Related articles, pp. 1419, 1432, 1474, and 1493
O
n June 30, 2006, the Food and Drug Administration (FDA) approved ranibizumab — which
is manufactured by Genentech and marketed as
Lucentis — for the treatment of neovascular age-
related macular degeneration. Ranibizumab is a fragment of a recombinant monoclonal antibody
(see Figure 1) that binds to and
inhibits all the biologically active forms of vascular endothelial growth factor A. Administered
by injection into the vitreous cavity (see Figure 2), ranibizumab
prevents vision loss and improves
visual acuity, with few serious adverse effects (as indicated in the
reports by Rosenfeld et al. and
Brown et al. in this issue of the
Journal, pages 1419–1431 and
1432–1444); it thus represents a
substantial advance against a leading cause of blindness (discussed
by de Jong in this issue of the Jour-
nal, pages 1474–1485). According
to the prescribing information, it
is recommended that ranibizumab be injected monthly, with treatment likely to be required indefinitely, although less frequent
administration is being evaluated.
Ranibizumab is also expensive.
The wholesale acquisition cost of
a vial containing a single dose of
0.5 mg (0.05 ml) is $1,950.
In the United States, about
155,000 cases of age-related macular degeneration are diagnosed
each year; typical patients are 65
years of age or older. Although the
neovascular form of macular degeneration accounts for about 10%
of cases, it is responsible for the
n engl j med 355;14
www.nejm.org
vast majority of the associated vision loss. Before the FDA approved
ranibizumab, some ophthalmologists began using another monoclonal antibody, bevacizumab, that
is closely related to ranibizumab
to treat patients who have neovascular macular degeneration or
other chorioretinal diseases mediated by vascular endothelial
growth factor. Marketed as Avastin and also manufactured by
Genentech, bevacizumab is a fulllength antibody that is derived
from the same mouse monoclonal antibody precursor as ranibizumab (see Figure 1), neutralizes
vascular endothelial growth factor, and costs considerably less
than ranibizumab when administered as an intraocular injection.1,2
In February 2004, the FDA approved bevacizumab for the treatment of metastatic cancer of the
colon or rectum. Although the typ-
october 5, 2006
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1409
PE R S PE C T IV E
The Price of Sight — Ranibizumab, Bevacizumab, and the Treatment of Macular Degeneration
Humanized
Fab
Affinity
maturation
Humanized
antibody
fragment,
approximately
48 kD
(Selective
mutation)
Heavy
chain
Light
chain
Ranibizumab
(Lucentis)
Construction
of humanized
antibody
Complete
humanized
antibody,
approximately
149 kD
Fc
Mouse anti-VEGF
monoclonal antibody,
approximately 150 kD
Fc
Humanized
Fab
Bevacizumab
(Avastin)
Figure 1. Relationship between Ranibizumab and Bevacizumab.
Ranibizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 kappa-isotype antibody
fragment (with a molecular weight of about 48 kD). It is produced in an Escherichia coli
expression system (and thus is not glycosylated) and is designed for intraocular use.
Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody (with a molecular weight of about 149 kD). It is produced in a Chinese-hamster-ovary mammalian-cell
expression system (and thus is glycosylated) and is designed for intravenous infusion.
Both the antibody fragment and the full-length antibody bind to and inhibit all the
biologically active forms of vascular endothelial growth factor (VEGF) A and are
derived from the same mouse monoclonal antibody. However, ranibizumab has been
genetically engineered through a process of selective mutation to increase its affinity
for binding and inhibiting the growth factor. The Fab domain of ranibizumab differs
from the Fab domain of bevacizumab by six amino acids, five on the heavy chain (four
of which are in the binding site) and one on the light chain. Not all the intermediate
Fabs between the mouse monoclonal antibody and ranibizumab are shown.
ical price of bevacizumab as part
of a chemotherapy regimen is
$4,400 a month, a 4-ml vial containing 100 mg has a wholesale
acquisition cost of $550. Thus,
physicians and compounding
pharmacies can prepare small aliquots in syringes for intraocular
injection at a cost to the physician
of $17 to $50, depending on the
dose and the efficiency of the process.2 In some instances, charges
to patients may be considerably
higher. On a molar basis, the typical dose — 1.25 mg (0.05 ml) —
of bevacizumab is similar to the
approved dose of ranibizumab.
Intraocular administration of
bevacizumab is entirely off-label;
1410
the drug is formulated for intravenous infusion, not intravitreal
injection. Nonetheless, and though
data from controlled trials are
lacking, bevacizumab appears to
be safe and effective in the short
term.1,3 And ophthalmologists frequently use medications off-label.
As of mid-September 2006,
ranibizumab had been approved
in the United States and Switzerland (where it is marketed by Novartis, which has commercialization rights outside the United
States). Bevacizumab has already
brought Genentech billons of dollars in sales; ranibizumab will
soon do so as well.
The good news for patients is
n engl j med 355;14
www.nejm.org
that there are two new medications for neovascular age-related
macular degeneration, both of
which appear to work better than
the alternatives. But since they
have never been directly compared,
physicians can only speculate
about which drug is superior with
regard to safety, efficacy, and frequency of administration. The
price difference is also too big to
ignore.
Philip Rosenfeld of the University of Miami School of Medicine has studied both drugs and
has pioneered the use of bevacizumab in the eye. (Rosenfeld has
also has received consulting fees
and grant support from Genentech and consulting fees, lecture
fees, and grant support from other companies.) After bevacizumab
became available, Rosenfeld and
his colleagues administered it intravenously to 18 patients with
neovascular age-related macular
degeneration. Their preliminary
findings suggested benefits that
were similar to the initial findings
with intravitreal ranibizumab. Improvement occurred in both eyes
of patients with bilateral disease
and lasted 6 months or longer in
12 of the patients.4 However, the
treatment cost an average of
$2,200 per infusion, and the investigators and other retinal specialists were concerned about the
potential for life-threatening adverse reactions, such as heart attack and stroke, which had previously been identified in patients
with cancer.2
In an interview, Rosenfeld said
that in May 2005 he was driving
home and thinking about how
bevacizumab could be delivered
more safely into the eye. “The
‘eureka moment’ was when I
suddenly realized that an appropriate molar amount of Avastin
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PE R S PE C TI V E
The Price of Sight — Ranibizumab, Bevacizumab, and the Treatment of Macular Degeneration
Fovea
Retina
Choroid
Sclera
3.5 to 4 mm
Neovascularization
Fovea
Intraretinal fluid
Subretinal fluid
Drusen
Bruch’s
membrane
Figure 2. Intravitreal Injection for the Treatment of Neovascular Age-Related Macular
Degeneration.
Under topical anesthesia and sterile conditions, ranibizumab or bevacizumab is typically injected
with a 30-gauge × 0.5-in. needle inserted 3.5 to 4 mm posterior to the limbus through the sclera into
the vitreous cavity behind the lens of the eye. In general, patients can return to their usual activities
within 24 hours. Usually, one eye is treated; depending on the situation, treatment in both eyes may
be required, but it is generally given on separate days. The cross-section shows the retina and
choroid as they would appear in a patient, with the neovascularization and accumulation of subretinal fluid that are characteristic of the disease. For the drugs to be effective, the vascular endothelial growth factor in and beneath the retina has to be inhibited. The fovea is the area at the
center of the macula and is responsible for the best visual acuity.
could be injected into the eye,
using the same low volume as
Lucentis but at a small fraction of
the cost.” The next day he spoke
to a pharmacy director at the University of Miami about preparing
the injections.
In July 2005, Rosenfeld’s group
published two case reports showing benefit.1 The first patient had
neovascular age-related macular
degeneration and was losing vision in her one good eye despite
having received all the therapies
that were approved at the time.
The second patient had central
retinal vein occlusion and had exhausted other treatment options,
according to Rosenfeld. Within
6 months, the intraocular use of
bevacizumab had spread around
the world. The Ophthalmic Mutual
Insurance Company of San Francisco, which is affiliated with the
American Academy of Ophthalmology, even provides risk-man-
n engl j med 355;14
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agement recommendations for
such use and an informed-consent form that physicians can
modify to fit their practice.5 Most
regional Medicare carriers cover
intravitreal injections of bevacizumab, although there is no national policy.
In many parts of the world, a
medication that costs $1,950 for
a monthly injection is unaffordable. In the United States, under
Medicare, ranibizumab is covered
through Part B; patients are responsible for a 20% copayment
for each injection. In some instances, supplemental insurance,
Medicaid, or support programs for
the poor or uninsured that are
funded by the manufacturer or
others cover most or all of the
patients’ costs. But regardless of
who pays the bill, sales of ranibizumab generate revenue for Genentech, the drug’s high price
contributes to the overall cost of
health care, and the drug may
sometimes still be unaffordable.
It is possible that bevacizumab would prove to be superior
for neovascular age-related macular degeneration. For example,
the molecule is about three times
as large as ranibizumab and may
remain in the eye longer, decreasing the frequency with which injections are required. At present,
intraocular pharmacokinetic data
are lacking. However, ranibizumab could also prove to be better.
In addition to its smaller size,
ranibizumab is genetically engineered to have greater affinity for
vascular endothelial growth factor and is formulated for intraocular use; more of the drug may
therefore penetrate all the layers
of the retina. Moreover, ranibizumab that leaks out of the eye
into the circulation has a half-life
of hours; the half-life of a full-
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1411
PE R S PE C T IV E
The Price of Sight — Ranibizumab, Bevacizumab, and the Treatment of Macular Degeneration
length antibody such as bevacizumab is longer. For this reason,
ranibizumab could theoretically
be associated with less systemic
toxicity than bevacizumab, but it
is not known whether this is in
fact the case. As an antibody fragment, ranibizumab lacks an Fc
portion, so it may be less likely to
induce inflammation within the
eye. However, according to Rosenfeld, no apparent inflammation
has been seen with bevacizumab,
even with the highest dose that
has been administered.3
Genentech specifically developed ranibizumab for the treatment of neovascular age-related
macular degeneration. In an interview, Hal Barron, a senior vicepresident and chief medical officer of Genentech, explained the
company’s position on the use of
intraocular bevacizumab. “We have
a huge database suggesting that
Lucentis is very effective and very
safe, so we are just not sure of the
value of taking something that
is not formulated for the eye and
subjecting patients to a randomized trial when there is, in our
opinion, a very low likelihood of
its being superior,” he said. Nevertheless, Barron acknowledged,
“If people have a hypothesis that
it would be better or safer, one
could certainly test that.”
Since late 2005, the National
Eye Institute has been considering a proposal for a prospective
multicenter trial that would compare ranibizumab directly with
bevacizumab. Although the institute has signed off on the need
for a trial, as of mid-September it
was still considering the research
design and how to pay for the
study, which would probably cost
tens of millions of dollars. If the
study is to go forward, the federal
government will probably have to
buy both drugs from Genentech.
And the investigators will probably have to submit to the FDA
an investigational new drug application for intravitreal bevaci-
zumab. Such a comparison might
not ultimately affect the difference in price between the drugs,
but it is certainly the only way to
determine which drug is better
for patients.
Dr. Steinbrook ([email protected])
is a national correspondent for the Journal.
1. Rosenfeld PJ. Intravitreal Avastin: the low
cost alternative to Lucentis? Am J Ophthalmol 2006;142:141-3.
2. Idem. Avastin in ophthalmology: a global
phenomenon. Current Insights. Vol. 1. No.
2. Spring 2006. (San Francisco: American
Academy of Ophthalmology.)
3. Bashshur ZF, Bazarbachi A, Schakal A,
Haddad ZA, El Haibi CP, Noureddin BN. Intravitreal bevacizumab for the management
of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol
2006;142:1-9.
4. Moshfeghi AA, Rosenfeld PJ, Puliafito
CA, et al. Systemic bevacizumab (Avastin)
therapy for neo-vascular age-related macular
degeneration: twenty-four-week results of an
uncontrolled open-label study. Ophthalmology (in press).
5. Ophthalmic Mutual Insurance Company.
Risk management recommendations for offlabel, intravitreal use of Avastin. August 2,
2006. (Accessed September 19, 2006, at
http://www.omic.com/resources/risk_man/
forms/consent/Avastin%20080206.rtf.)
Tracing Atrial Fibrillation — 100 Years
W. Bruce Fye, M.D.
T
oday, there is talk about an
epidemic of atrial fibrillation,
and physicians caring for patients
with this common arrhythmia
face a bewildering array of treatment options. Contrast this situation with that of 1900, when no
one understood the arrhythmia’s
mechanism or realized that it
occurred in humans. One hundred years ago, in 1906, two publications — one from the Netherlands and the other from the
United States — revealed that the
1412
arrhythmia, then called “auricular fibrillation,” did indeed affect
humans, that it was in fact common in patients with heart disease, and that it could be identified by means of a new instrument,
the electrocardiograph. These two
articles marked a turning point
in the history of atrial fibrillation.
Their publication, along with
subsequent reports and the development of electrocardiography,
helped clinical investigators begin to solve a perplexing problem
n engl j med 355;14
www.nejm.org
that physicians soon came to recognize as a common one.1,2
Around 1900, a few clinical
investigators, notably James Mackenzie in Scotland and Karel
Wenckebach in Holland, were
studying cardiac arrhythmias with
the use of arterial and venous
pulse tracings. Pulse tracings reflect the consequences of cardiac
contractions; they do not document the actual electrical impulses that stimulate the atria
and ventricles to contract in the
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The
n e w e ng l a n d j o u r na l
of
m e dic i n e
edi t or i a l
A Very Effective Treatment for Neovascular
Macular Degeneration
Edwin M. Stone, M.D., Ph.D.
Age-related macular degeneration, a potentially
blinding disease, is now epidemic in the developed world. Roughly one in three people will be
affected to some degree by the age of 75 years.1
Medicine’s tremendous successes in the battles
against cancer, diabetes, hypertension, heart disease, and other common killers have raised the
average life expectancy in many countries to more
than 75 years and in so doing have inadvertently
delivered a new scourge to mankind.
In this issue of the Journal, de Jong2 discusses
age-related macular degeneration as a complex
disorder that begins decades before a patient becomes symptomatic, a molecular derangement in
or near Bruch’s membrane — the multilaminar
sandwich of extracellular matrix that lies between
the retinal pigment epithelium and the anastomotic blood supply of the outer retina, known
as the choriocapillaris. In perhaps 10% of patients
with the condition, this derangement eventually
leads to the growth of new blood vessels from the
choriocapillaris through Bruch’s membrane and
into the subretinal pigment epithelial or subretinal space. This neovascular complication can be
so damaging to the structure and function of the
retina that even though it occurs in only a small
subgroup of patients with age-related macular degeneration, it is responsible for the vast majority
of cases of legal blindness attributable to this disease (Fig. 1).3
An effective treatment for choroidal neovascularization has been sought for more than two decades. In the 1980s, the Macular Photocoagulation
Study showed that photocoagulation with a thermal laser was often better than no treatment,
especially when the neovascular complex was
well-defined and spared the center of the retina.4
n engl j med 355;14
Unfortunately, choroidal neovascularization is
usually ill-defined and subfoveal when first discovered, which limits the number of people who
can be successfully treated with this approach.
More recently, a photosensitizing drug was coupled with a low-power laser treatment in an effort to spare the overlying retina and to permit
the treatment of subfoveal lesions without an
immediate iatrogenic loss of vision.5 Although
this photodynamic therapy was clearly an advance, few patients have an improvement in vision with this treatment alone, and many patients
continue to have a progressive loss of vision, albeit at a somewhat reduced rate.
In the early 1970s, Folkman put forth the notion that the growth of cancer cells depended on
blood-vessel growth and that control of vascular
growth might prove to be an effective cancer
therapy.6 Later, vascular endothelial growth factor (VEGF) emerged as an important molecule
in the angiogenic process7 and, hence, as a major
therapeutic target. Several drugs have now been
designed that inhibit the action of VEGF. Two of
these agents, ranibizumab and bevacizumab,
are recombinant monoclonal antibodies directed
against the VEGF protein. The primary molecular difference between these two drugs is their
molecular weight: ranibizumab is a 48-kD Fab
fragment, whereas bevacizumab is a complete
149-kD antibody. The difference in molecular
weight could result in differing abilities of the
drugs to reach their site of action (smaller may
be better) and to stay in the eye after injection
(larger may be better).8
Bevacizumab was approved by the Food and
Drug Administration (FDA) as a treatment for
metastatic colon cancer in 2004, and ranibizu-
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1493
The
n e w e ng l a n d j o u r na l
Figure 1. Photograph of the Left Eye of a 93-Year-Old
Man with Age-Related Macular Degeneration.
A subfoveal choroidal neovascular membrane has bled
into the subretinal pigment epithelial and subretinal
spaces. The visual acuity is 20/300.
mab was FDA-approved for treatment of choroidal
neovascularization this past June. Before the approval and release of ranibizumab, some physicians used bevacizumab in an off-label manner
as a treatment for choroidal neovascularization.
Three uncontrolled, retrospective studies with
limited follow-up9-11 and one small, prospective
study12 of such off-label use suggested that bevacizumab was reasonably safe and fairly effective for the treatment of choroidal neovascularization. Some physicians still use this drug because
its cost is dramatically lower than that of ranibizumab.13
This issue of the Journal also contains the results of two large, randomized, prospective clinical trials investigating the efficacy of ranibizumab in patients with choroidal neovascularization
secondary to age-related macular degeneration.
Rosenfeld et al.14 studied 716 patients affected
with minimally classic or occult choroidal neovascularization and evaluated two different doses
of the drug, given at monthly intervals over a
period of 2 years, as compared with sham injection. Brown et al.15 studied 423 patients with predominantly classic choroidal neovascularization
and evaluated two different doses of ranibizumab,
as compared with photodynamic therapy. Rosenfeld et al. showed that over the 2-year course of
the study, the average patient receiving ranibizumab gained more than one line of visual acuity on a standardized eye chart, whereas the average patient receiving sham injections lost more
1494
n engl j med 355;14
of
m e dic i n e
than two lines. In a similar result, Brown et al.
found that the average patient receiving ranibizumab gained about two lines of acuity at 1 year,
whereas the average patient receiving photodynamic therapy lost about two lines. In both
studies, the most feared complication of the treatment, bacterial infection inside the eye, occurred
in 1 of every 2000 injections.
For any physician who has ever intentionally
destroyed the fovea of a patient with a krypton
laser in an attempt to limit the eventual size of a
macular scar, the efficacy of ranibizumab in these
two studies14,15 and of bevacizumab in several
previous ones9-12 is miraculous. However, as with
most exciting results, there remain questions that
merit further investigation. A large and growing
body of anecdotal experience and at least four
clinical studies (which were admittedly uncontrolled and short-term)9-12 suggest that bevacizumab is an effective treatment for choroidal neovascularization. These reports, coupled with the
fact that the cost of this drug is less than 1/10
that of ranibizumab, suggest that a head-to-head
comparison of the two drugs is warranted.
The same anecdotal and retrospective data
also suggest that many patients with choroidal
neovascularization could be effectively treated
with fewer than the 24 monthly injections evaluated by Rosenfeld et al.14 For example, a physician might administer three or more injections
to gain control of the choroidal neovascularization and then follow the patient with frequent
clinical examinations and optical coherence tomography to determine whether and, if so, when
additional injections are needed. A prospective
clinical trial of such a strategy — using ranibizumab, bevacizumab, or both — would be of
great benefit to the medical community.
Finally, the notion of combining anti-VEGF
medications with photodynamic therapy, intravitreal triamcinolone, and other treatments is already being explored by a number of investigators.
However, if one includes variations in timing,
sequence, and dose, the myriad possible combinations of these interventions could easily become
more confusing than helpful to physicians who
are trying to do what is best for their patients.
A head-to-head study of ranibizumab and bevacizumab and a careful evaluation of an “induction
and follow-up” strategy with either drug are probably the next most useful steps in this field.
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october 5, 2006
Downloaded from www.nejm.org at ASSISTANCE PUBLIQUE HOPITAUX PARIS on February 23, 2007 .
Copyright © 2006 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
editorial
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
From the Carver Family Center for Macular Degeneration, Howard
Hughes Medical Institute, University of Iowa Carver College of
Medicine, Iowa City.
1. Klein R, Klein BE, Linton KL. Prevalence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1992;99:93343.
2. de Jong PTVM. Age-related macular degeneration. N Engl J
Med 2006;355:1474-85.
3. Klein R, Wang Q, Klein BE, Moss SE, Meuer SM. The relationship of age-related maculopathy, cataract, and glaucoma to
visual acuity. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:182-91.
4. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy: three-year results from
randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1986;104:694-701.
5. Bressler NM, Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Study Group. Photodynamic
therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related
macular degeneration with verteporfin: two-year results of 2 randomized clinical trials — TAP Report 2. Arch Ophthalmol 2001;
119:198-207.
6. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications.
N Engl J Med 1971;285:1182-6.
7. Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, Goeddel DV, Ferrara N.
Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 1989;246:1306-9.
8. Mordenti J, Cuthbertson RA, Ferrara N, et al. Comparisons
of the intraocular tissue distribution, pharmacokinetics, and
safety of 125I-labeled full-length and Fab antibodies in rhesus
monkeys following intravitreal administration. Toxicol Pathol
1999;27:536-44.
9. Spaide RF, Laud K, Fine HF, et al. Intravitreal bevacizumab
treatment of choroidal neovascularization secondary to agerelated macular degeneration. Retina 2006;26:383-90.
10. Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al. Short-term safety
and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006;26:495-511.
11. Avery R, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir
MA, Giust MJ. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:
363-72.
12. Bashshur ZF, Bazarbachi A, Schakal A, Haddad ZA, El Haibi
CP, Noureddin BN. Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular
degeneration. Am J Ophthalmol 2006;142:1-9.
13. Rosenfeld PJ. Intravitreal Avastin: the low cost alternative to
lucentis? Am J Ophthalmol 2006;142:141-3.
14. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for
neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med
2006;355:1419-31.
15. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus
verteporfin for neovascular age-related macular degeneration.
N Engl J Med 2006;355:1432-44.
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