Les récepteurs aux glucocorticoïdes jouent un rôle central dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la Maladie de Parkinson Equipes des UMR 7224 et 7225 du CNRS et des UMRS 952 et 975 de l’Inserm/UPMC, en collaboration avec une équipe de l’Université de Murcie en Espagne. La microglie activée (en rouge) entoure les neurones dopaminergiques en voie de dégénérescence (en vert) dans la Substantia Nigra. Sheela Vyas. Copyright Inserm La dopamine, secrétée par les neurones de la Substance Noire, joue un rôle primordial dans la régulation de nombreux comportements et, en particulier, la motricité. Son absence explique les troubles moteurs (ralentissement du mouvement, rigidité et tremblement) chez les patients parkinsoniens. Le risque de développer cette maladie augmente avec l'âge, touchant une personne sur cent âgée de plus de soixante ans. Avec l’accroissement de la durée de vie, le nombre des personnes souffrant de cette maladie augmente de façon significative, posant de nouveaux problèmes en termes d’économie de la santé. Le défi posé aux chercheurs est de comprendre les mécanismes à l’origine de la perte des neurones dopaminergiques pour développer de nouvelles approches thérapeutiques visant à ralentir la progression de la maladie. Les causes de la maladie et les mécanismes conduisant à la dégénérescence neuronale sont encore mal connus. Une des questions clés est de savoir si les neurones dopaminergiques dégénèrent d’une manière autonome ou si leur mort est provoquée par des signaux externes. De nombreuses données obtenues au cours des dernières années montrent que le système immunitaire pourrait être impliqué dans la mort des neurones dopaminergiques. En particulier les cellules microgliales (les macrophages du cerveau), sont des acteurs importants dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques mais les mécanismes par lesquels elles produisent ces effets délétères ne sont pas encore élucidés. Ce travail porte sur les relations entre les cellules microgliales et des hormones libérées en cas de stress (les glucocorticoïdes - GCs). Provoqué par une lésion, une invasion de pathogènes ou un choc émotionnel, le stress provoque une libération de glucocorticoïdes par les glandes surrénales. Les GCs agissent ensuite sur des récepteurs spécifiques (GR) localisés dans diverses régions de l’organisme incluant le cerveau. Les GCs ont des actions multiples et, en particulier, ils possèdent des activités anti-inflammatoires en régulant les réponses immunitaires. Ils pourraient donc interférer avec la dégénérescence neuronale dans la maladie de Parkinson. Les résultats de l’étude montrent que le niveau d’expression des récepteurs aux corticoïdes (GR) est diminué dans la substance noire des patients atteints de la maladie de Parkinson. Par contre, le taux du cortisol (GC) circulant est deux fois plus élevé chez ces patients que chez les sujets témoins. Ces résultats suggèrent un rôle du GCs et GR dans la maladie de Parkinson. Par la suite le rôle de ces récepteurs a été élucidé par les chercheurs en utilisant des approches génétiques chez la souris parkinsonienne. L’inactivation du gène codant pour ces récepteurs spécifiquement dans la microglie montre qu’ils sont essentiels à la survie des neurones dopaminergiques. Ces résultats indiquent que les récepteurs aux GCs régulent l’état d’activation de la microglie et la réponse immunitaire dans la maladie de Parkinson. Un dysfonctionnement de la production de cette hormone de stress et de son récepteur provoquerait une augmentation de la réponse inflammatoire et contribuerait ainsi à la perte des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson. Ce travail montre donc le rôle capital du stress dans la maladie de Parkinson et suggère que les récepteurs aux glucocorticoïdes sur les cellules microgliales pourraient constituer une cible thérapeutique pour ralentir l’évolution de la maladie. Ces travaux ont été publiés le 19 avril 2011 dans PNAS : Microglial glucocorticoid receptors play a pivotal role in regulating dopaminergic neurodegeneration in parkinsonism, Vol 108, Pages 6632-6637 Contact chercheurs : Sheela Vyas Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Centrale CNRS UMR 7224, Inserm UMRS 975, UPMC Tel : 01 44 27 91 35 Etienne Hirsch Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière Inserm UMRS 975, CNRS UMRS 7225, UPMC Tel : 01 57 27 42 26 (42 27)