11/03/2015 TRUONG Thao L3 CR :REYNAUD Théo Reins

RVUAGM – Physiologie de l'équilibre phosphocalcique et anomalies du bilan phosphocalcique
11/03/2015
TRUONG Thao L3
CR :REYNAUD Théo
Reins et voies urinaires – Appareil génital masculin
Dr Noémie JOURDE-CHICHE
18 pages
Physiologie de l'équilibre phosphocalcique et anomalies du bilan phosphocalcique
Plan
A. Physiologie de l'équilibre phosphocalcique
I. Calcium
II. Phosphore
III.
Vitamine D
IV. Parathormone
V. Calcitonine
VI.
FGF 23
B. Anomalies du bilan phosphocalcique
I. Hypocalcémie
II. Hypercalcémie
III.
Hypophosphorémie
IV. Hyperphosphorémie
V. Carence en vitamine D
VI.
Intoxication à la vitamine D
VII.
Hyperparathyroïdie primitive
VIII.
Hyperparathyroïdie secondaire
IX.
Excès de FGF 23 : rachitisme hypophosphatémique
X. Insuffisance rénale chronique
Seuls les chiffres en gras (valeurs de base de chaque acteur de l'équilibre phosphocalcique dans le sang et dans
les urines) sont à apprendre. Le diapo se trouve sur l'ENT.
A. Physiologie de l'équilibre phosphocalcique
Les acteurs de l'équilibre phosphocalcique sont :
– le calcium
– le phosphore
– la vitamine D : dans le métabolisme, elle fait partie du rôle endocrine du rein
– la parathormone (PTH)
– le FGF 23 (fibroblast growth factor 23) et son cofacteur Klotho
I. Calcium
Le calcium est apporté par l'alimentation via le lait, les laitages et l'eau. L'apport moyen chez l'adulte est de
1 g/jour. Par exemple, un yaourt correspond à ½ gramme de calcium. Si on complète avec de l'eau, on respecte
l'apport journalier. Si à l'âge adulte, on boit encore du lait, on consommerait plutôt 1,5 à 2 g de calcium par
jour.
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Il est absorbé dans l'intestin principalement dans le jéjunum (35%) et l'iléon (65%) sous l'effet de la
1-25(OH)2 vitamine D3 qui est la forme active de la vitamine D. L'absorption est d'environ 10 mmol/j.
En même temps que ce flux d'absorption digestive, il y a aussi un flux de sécrétion digestive de 5 mmol/j
selon le gradient de concentration entre le plasma et la lumière digestive (donc on absorbe plus qu'on en
sécrète).
Au total 20% de la quantité de calcium ingérée est absorbée (soit 5 mmol/j net, soit 200 mg/j).
Le calcium est stocké dans l'os. Un adulte de 70 kg a environ 1 kg de calcium dans le corps : 99% dans l'os et
1% dans les cellules. Il est stocké sous 2 formes :
– principalement sous forme de phosphate de calcium (85%) = hydroxyapatite impliquée dans
l'équilibre de la calcémie
– carbonate de calcium (15%) qui correspond dans l'équilibre acide-base au « tampon osseux » en
libérant du carbonate donc du bicarbonate
La vitamine D favorise la minéralisation osseuse, c'est-à-dire la fixation de calcium dans l'os tandis que la
PTH favorise le catabolisme osseux, c'est-à-dire la libération du calcium.
Le calcium est finement régulé dans le plasma.
On dose dans le plasma la calcémie totale qui est d'environ 2,4 mmol/l (la normale : 2,2 - 2,5 mmol/l)
– une partie du calcium est liée aux protéines plasmatiques en particulier l'albumine (1 mmol/l) =
calcémie liée à l'albumine
– une autre petite partie est complexée au citrate, au phosphate ou au bicarbonate (0,2 mmol/l)
– enfin on a le calcium libre = calcium ionisé = Ca2+ qui correspond au calcium utilisable dont la valeur
est finement régulée
Du fait qu'une partie du calcium est liée aux protéines plasmatiques, quelques fois dans les bilans biologiques,
on fait d'abord une calcémie totale puis on précise la calcémie corrigée pour des patients qui ont des troubles de
l'albuminémie. Ce calcul est dépendant de la concentration en albumine car si on en a moins, on a moins de
calcium total mais le calcium ionisé reste normal. Ainsi chez des personnes hypoalbuminémiques, il ne faut pas
les considérer à tort comme hypocalcémiques.
Sa concentration est très faible dans les cellules de l'ordre de 0,1 μmol/l. Le calcium est contenu
principalement dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique (99%), il y en a quasiment pas dans le
cytosol.
Les pompes Ca/K-ATPase et Ca-ATPase maintiennent ce gradient en permanence en laissant le calcium hors
de la cellule. C'est le cas par exemple lors de l'activation des myocytes : le flux calcique avec entrée de calcium
dans la cellule permet de déclencher leur contraction. Le calcium est ensuite régulièrement rejeté hors de la
cellule. Ainsi le flux de calcium intracellulaire régule des fonctions cellulaires comme la contractibilité des
cellules musculaires (ex : cellules myocardiques). Mais même dans les cellules du système immunitaire, le flux
calcique est un signe d'activation de ces dernières.
Le calcium est éliminé dans les urines.
La calciurie à l'équilibre, c'est-à-dire la quantité de calcium éliminé par jour, correspond à la quantité ingérée
nette (= absorption digestive nette) qui est de 5 mmol/j (avec stock de calcium stable).
98% du calcium filtré est réabsorbé au niveau tubulaire :
– principalement dans le tube contourné proximal (60%) par voie paracellulaire
– dans la branche ascendante de l'anse de Henlé (20-30%)
– tube contourné distal où se fait une réabsorption active et régulée
La PTH et la 1-25(OH)2 vitamine D3 favorisent la réabsorption tubulaire calcémique. Quant aux diurétiques,
ils agissent de manière différente :
– les diurétiques de l'anse inhibent la réabsorption et entraînent une augmentation de la calciurie
– les diurétiques thiazidiques augmentent la réabsorption et entraînent donc une diminution de la
calciurie
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Au niveau tubulaire, une grande partie du calcium est filtrée puis 50-60% est réabsorbé au niveau du tube
contourné proximal, 20-25% dans la branche ascendante de Henlé, 10% dans le tube contourné distal.
En physiologie, la régulation a lieu au niveau du tube contourné distal en particulier par la PTH qui permet
d'augmenter la réabsorption du calcium.
En thérapeutique, la réabsorption est bloquée par les diurétiques de l'anse avec le furosémide tandis que les
diurétiques thiazidiques l'augmentent.
Au total on a :
– via l'alimentation, un apport de calcium de 25 mmol/j
– on en élimine 20 mmol/j et on en absorbe 5 mmol/j qui vont partir au niveau de l'excrétion urinaire
– on a à peu près 20 mmol de calcium dans le milieu extra-cellulaire où il y a des échanges permanents
avec le squelette qui contient 30 Mol soit 1 kg de calcium (99% du calcium total)
– la calcémie est finement régulée, en particulier la calcémie ionisée
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II. Phosphore
Les mots « phosphore » et « phosphate » ont été indifféremment utilisés par la prof.
Le phosphore est apporté par l'alimentation en particulier via les protéines animales et végétales, le lait, les
laitages, la viande et le chocolat. Les apports moyens chez l'adulte sont entre 0,8 et 2 g/j. Les apports de
phosphore comme pour le calcium dépendent de la viande et des laitages.
Il est absorbé dans l'intestin (75% d'absorption dans tube digestif) surtout dans le duodénum et jéjunum avec :
– un flux passif non saturable qui dépend des apports : plus on mange du phosphore, plus on en absorbe
– un flux actif saturable qui utilise un co-transporteur sodium/phosphore (Na/Pi), est prépondérant lors
d'apports alimentaires réduits en phosphore et dépend de la vitamine D. La vitamine D permet non
seulement l'absorption du calcium et mais aussi celle du phosphore, en particulier l'absorption active.
35% du phosphore n'est pas absorbé, il est secrété dans les selles.
Lorsqu'on mange en même temps du calcium et du phosphore, par exemple dans les laitages, une partie de ces
éléments n'est pas absorbée car il y a formation de complexes calcium-phosphore qui sont peu absorbables.
Ainsi l'absorption est diminuée si l'alimentation est riche en calcium.
Valeurs données à titre indicatif
Les aliments les plus riches en phosphore sont
le lait et le yaourt. On a ensuite les œufs, les
viandes, le chocolat puis de façon moindre les
protéines végétales.
Le phosphore est stocké dans l'os, un adulte de 70 kg a 700g de phosphore dans le corps avec :
– 90% dans l'os sous forme de phosphate de calcium
– 9% dans les cellules des tissus mous
– 1% dans le secteur extra-cellulaire
Contrairement au calcium qui se trouve majoritairement dans les os puis dans le plasma (donc très peu dans les
cellules), le phosphore est principalement osseux puis intracellulaire.
Le taux de phosphore est variable dans le plasma et il se trouve sous 2 formes :
– phosphate inorganique (Pi) qui correspond à celui dosé lorsqu'on effectue une phosphorémie et une
phosphatémie, il est non lié au carbone
– phosphate organique qui est lié au carbone des composés organiques et non-dosé
La phosphatémie totale est de 1 mmol/l (entre 0,80 et 1,45 selon les laboratoires).
Elle est variable au cours de la vie et elle est beaucoup moins finement régulée que la calcémie. Son taux est
élevé au début de la vie en période de croissance où les besoins en phosphore sont beaucoup plus importants.
Elle est aussi variable au cours de la journée : plus basse le matin et pic la nuit.
Elle dépend enfin de transferts entre les milieux intracellulaire et extra-cellulaire selon les moments de
l'alimentation ou de la sécrétion d'insuline.
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Sa concentration est élevée dans les cellules (80 mmol/l) : on a beaucoup de phosphore dans les cellules
comme pour le potassium. Par exemple lors d'un mécanisme où il y a eu une lyse cellulaire (=rhabdomyolyse)
avec libération d'éléments, le risque majeur est l'hyperkaliémie mais aussi l'hyperphosphatémie. A l'intérieur des
cellules, le phosphate participe :
– au métabolisme énergétique des cellules via l'ATP et l'ADP
– à la synthèse de l'ADN
– aux cascades de signalisation intracellulaire : pour fonctionner, une protéine kinase a besoin d'être
phosphorylée/déphosphorylée pour ensuite transmettre le signal au reste
Le phosphore est éliminé dans les urines.
La phosphatiurie à l'équilibre correspond à l'absorption digestive nette, c'est-à-dire environ 29 mmol/j. Elle
dépend beaucoup de l'alimentation. 80% du Pi filtré est réabsorbé au niveau tubulaire :
– principalement dans le tube contourné proximal (75%) par plusieurs cotransporteurs transportant le
sodium et le phosphore en même temps appelés Na/Pi. Npt2a en particulier est régulé par la PTH
– également dans le tube distal (5%)
La réabsorption est caractérisée par un seuil maximal appelé Tm du phosphate (TmPi).
La PTH diminue l'expression de Npt2a et inhibe donc la réabsorption tubulaire du Pi. On dit alors que la PTH
est phosphaturiante, elle a alors tendance à faire monter la calcémie et baisser la phosphorémie.
Le tableau classique d'une personne atteinte d'hyperparathyroïdie due à une fonctionnement excessif d'une
glande parathyroïde est une hypercalcémie + hypophosphorémie.
Globalement :
– on a un apport alimentaire de phosphore de 45 mmol/j
– une grande partie va être absorbée et une petite partie sécrétée
– on a un stockage via le liquide interstitiel au niveau de l'os avec quelques échanges
– quelques échanges avec les cellules des tissus mous
– une élimination d'à peu près ce qui a été absorbé chaque jour
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III.
Vitamine D
Il y a plusieurs étapes concernant la vitamine D :
1) Elle est synthétisée par la peau sous l'effet des UV sous forme de vitamine D3 inactive, c'est la
« vitamine du soleil ». Son apport par l'alimentation est faible (poisson, légumes, céréales).
2) Elle est ensuite hydroxylée en 25 par le foie par la 25(OH) hydroxylase, permettant d'avoir un premier
niveau d'activation et donnant ainsi de la 25(OH) vitamine D.
3) Pour être complètement active, elle est hydroxylée en 1α par le rein par la 1α-hydroxylase qui est une
enzyme des cellules tubulaires proximales rénales. Cette étape permet la formation de la 1-25(OH)2
vitamine D appelée « vitamine D active » ou calcitriol. C'est cette vitamine D qui permet l'absorption
au niveau digestif du calcium et stimule l'absorption active du phosphate.
4) Elle va être enfin catabolisée par la 24-hydroxylase.
Les patients ayant une carence en vitamine D peuvent soit manquer de soleil (ex : patients qui ont la peau
foncée et vivant dans un pays où on est couvert, personnes qui sortent peu comme les personnes âgées, les
femmes voilées...) soit avoir des reins qui fonctionnent mal et donc une 1α-hydroxylase déficiente.
La vitamine D a des effets :
– HYPERcalcémiant : augmente l'absorption intestinale de calcium
– HYPERphosphorémiant : elle a une action non seulement intestinale en stimulant l'expression de
Npt2b des entérocytes (augmentation du flux actif de Pi et donc de son absorption intestinale) mais elle
stimule aussi la réabsorption tubulaire de Pi. Elle retient donc le phosphore.
En d'autres termes, elle a une action digestive sur le calcium et le phosphore et au niveau rénal une action
uniquement sur le phosphore. C'est le contraire de la PTH au niveau du phosphore : en effet elle fait uriner le
phosphore
La synthèse de vitamine D est régulée.
• Inhibition :
– plus le taux de calcitriol augmente, plus la synthèse de vitamine D est freinée. C'est l'autorégulation.
– le FGF23 inhibe la 1α-hydroxylase qui permet normalement d'avoir de la vitamine D active et
stimule la 24-hydroxylase qui détruit la vitamine D.
• Stimulation par :
– la PTH qui stimule la 1α-hydroxylase et inhibe la dégradation de la vitamine D (24-hydroxylase)
– l'hypocalcémie, l'hypophosphorémie et l'hypomagnésie
La vitamine D a différents effets endocrines.
• Elle a des effets endocrines classiques au niveau
- des parathyroïdes en freinant la sécrétion de PTH
- de l'intestin en stimulant l'absorption de calcium et de phosphore
- de l'os en favorisant la minéralisation osseuse (fixation de calcium et de phosphore)
- du rein en freinant la 1α-hydroxylase
• Elle a d'autres effets multiples moins prouvés, son bénéfice thérapeutique reste à prouver dans ce cadre :
- immunomodulateur
- anti-inflammatoire
- anti-proliférant
- cardioprotecteur
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Étapes de la vitamine D
Du déhydrocholestérol sous l'effet du soleil est transformé dans la peau en vitamine D inactive. Puis il y a un
premier passage au niveau hépatique : via la 25-hydroxylase, on obtient la 25-OH vitamine D. Ensuite il y a une
deuxième activation au niveau rénal donnant de la 1-25(OH)2 vitamine D.
Le calcitriol va aller se fixer sur un récepteur de la vitamine D (le VDR) qui va former un dimère avec le
rétinoïde X récepteur (RXR). Ce dimère va se fixer sur un promoteur de plusieurs gènes, le VDRE (vitamin D
response element) et déclencher la transcription de certains gènes (gènes Na/Pi, certains impliqués dans le
métabolisme osseux, tubulaire ou la PTH).
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Il y a peu de sources alimentaires pour
la vitamine D mais elle est beaucoup
apportée par le soleil dans la peau.
Elle est d'abord hydroxylée par le foie
puis hydroxylée par le rein en
vitamine D active qui va agir sur :
– les parathyroïdes
– l'intestin
– l'os
– plusieurs tissus sur les voies de
signalisation.
Et par une voie génoïque, elle va
activer ou inactiver des gènes
impliqués dans l'inflammation, la
réponse immunitaire...
IV. Parathormone (PTH)
La PTH une hormone HYPERcalcémiante et HYPOphosphatémiante. C'est un peptide de 84 acides aminés
synthétisé par les cellules principales des glandes parathyroïdes au nombre de 4 et situées de part et d'autre de la
glande thyroïde. Elle est initialement synthétisée sous forme de pré-proPTH puis pro-PTH puis PTH mature qui
va être stockée dans des granules à l'intérieur de parathyroïdes.
La libération des granules donc de PTH dans le sang est régulée par un récepteur (découvert récemment)
sensible au calcium (CaSR) :
– Quand le taux de calcium monte, il se fixe à son récepteur qui va déclencher l'inhibition de la sécrétion
de PTH
– Lorsqu'on manque de calcium, l'inhibition n'est pas activée et on relâche du PTH.
La sécrétion du PTH est inhibée par :
– le calcium ionisé via le CaSR
– la vitamine D active qui augmente l'expression de CaSR
– le FGF 23 qui diminue l'expression du gène de la PTH (n'agit pas au niveau de la libération des granules
mais au niveau de la formation de la protéine en amont)
Elle est stimulée par :
– l'hypocalcémie
– l'hyperphosphorémie par exemple dans le cadre de l'insuffisance rénale chronique
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Le calcium sesing receptor (CaSR) est présent à la surface des cellules parathyroïdiennes et détecte le
calcium ionisé plasmatique.
– Lorsque ce calcium ionisé se fixe au CaSR, il y a inhibition de la sécrétion de PTH et inhibition de la
prolifération des cellules parathyroïdiennes.
– Si on a une baisse du calcium ionisé, on a une stimulation de la sécrétion de PTH et prolifération des
cellules parathyroïdiennes.
Cela permet de maintenir la calcémie ionisée très stable via une régulation très fine.
Le calcitriol quant à lui stimule l'expression du CaSR en activant le promoteur du gène du CaSR : liaison du
calcitriol à la VDR puis se met en hétérodimère avec le RXR puis activation du promoteur du gène. Ainsi la
vitamine D freine la prolifération des cellules parathyroïdiennes et donc la production de PTH.
La PTH est synthétisée sous forme de pré-proPTH puis de pro-PTH. Une fois que la PTH est mature, elle
stockée dans des granules à l'intérieur des cellules principales parathyroïdiennes. Lorsqu'elles ne sont pas
inhibées, elles relarguent en permanence du PTH dans le sang. Elle est inhibée par un signal venant du CaSR si
du calcium ionisé s'y fixe.
Sur la courbe : on voit que la calcémie ionisée est très finement régulée par la PTH. La calcémie ionisée de
base est de 1,2 mmol/l. Dès qu'on s'en éloigne un tout petit peu, si la calcémie augmente un peu, le taux de
PTH va s'effondre et si on manque un peu de calcium, la concentration de PTH explose.
Ce mécanisme est d'autant plus régulé que la ½ vie plasmatique de la PTH est très courte : 20 min. Cela
permet ainsi une adaptation rapide aux moindres variations de calcium ionisé.
Les récepteur à la PTH se trouvent dans :
– le tubule rénal en faisant augmenter la réabsorption du calcium et diminuer et celle du phosphore
– les ostéocytes ou ostéoblastes (cellules qui fabriquent de l'os)
– le duodénum et le jéjunum : lieux de l'absorption digestive du calcium
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La PTH a une action sur le rein en :
– stimulant l'activité de la 1α-hydroxylase dans les cellules tubulaires rénales → augmentation de la
synthèse de vitamine D active
– inhibant l'expression du cotransporteur Npt2a donc inhibition de la réabsorption active du Pi au
niveau rénal → augmentation de l'élimination urinaire de Pi
La PTH agit aussi sur l'os en :
– stimulant la différenciation des
macrophages en ostéoclastes
– favorisant la résorption osseuse pour
libérer du calcium ionisé dans le sang
Lors d'une diminution de la calcémie ionisée, on
sécrète de la PTH qui va stimuler les ostéoclastes
par mécanisme INDIRECT pour libérer du calcium
dans le sang.
Lors d'une hypercalcémie, on synthétise une autre
hormone, la calcitonine qui va freiner les
ostéoclastes et activer les ostéoblastes qui utilisent
le calcium pour construire la masse osseuse.
ligne de formation osseuse avec les ostéoblastes
Fonctionnement de l'activation des ostéoclastes par mécanisme INDIRECT
A l'intérieur de l'os, il y a peu de cellules et
surtout de la matrice minérale.
Sur ce schéma, on observe d'une part la ligne
de résorption et de formation osseuse. La ligne
de formation osseuse est formée par les
ostéoblastes qui permettent de construire l'os et
la résorption se fait par les ostéoclastes qui
détruisent l'os.
Il n'existe pas de récepteurs à la PTH au
niveau des ostéoclastes donc la PTH n'active
pas ces récepteurs directement.
La PTH agit sur les ostéoblastes en faisant
augmenter l'expression du récepteur RANK
ligand (RANKL). Le ligand du récepteur RANK permet l'activation de la différenciation des ostéoclastes
précurseurs en ostéoclastes puis leur activation pour qu'ils détruisent l'os.
Donc la PTH fait exprimer aux ostéoblastes un message d'activation des ostéoclastes. De plus elle « dit » aux
ostéoblastes de produire du RANKL et d'arrêter la synthèse d'ostéoprotégérine (OPG) qui a pour fonction de
protéger l'os en se fixant aussi sur RANKL et en empêchant l'activation des ostéoclastes.
Ainsi il y a une communication dans l'os entre les ostéoblastes et ostéoclastes par le biais de :
– la liaison RANKL synthétisé par les ostéoblastes
– RANK synthétisé par les ostéoclastes
– la synthèse d'ostéoprotégérine qui protège RANKL et empêche l'activation des ostéoclastes.
La PTH active la synthèse de RANKL et inhibe la synthèse d'ostéoprotégérine. Le résultat global est que les
ostéoclastes sont activés, détruisent l'os et libèrent du calcium dans le sang.
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V. Calcitonine
La calcitonine est une hormone moins puissante que la PTH. Elle est HYPOcalcémiante et
HYPOphosphorémiante. C'est un petit peptide de 32 acides aminés produit par les cellules parafolliculaires de
la THYROÏDE et s'oppose aux effets de la PTH pour le calcium sur l'os en inhibant les ostéoclastes et en
stimulant les ostéoblastes. Elle inhibe aussi l'activation de la vitamine D et diminue la réabsorption tubulaire
rénale du calcium.
Cette hormone est quelque fois utilisée dans les hypercalcémies sévères, sous forme de calcitonine de synthèse
à partir du sperme de saumon (miam !) qui est injectée au patient et va bloquer les ostéoclastes. Cela permet
l'arrêt de la résorption osseuse.
VI.
FGF 23 et son cofacteur Klotho
FGF 23 signifie fibroblast growth factor.
Il est synthétisé par les ostéocytes majoritairement (cellules résidentes de l'os qui ne fabriquent pas ni ne
détruisent l'os) et un peu par les ostéoblastes. Il a des propriétés phosphaturiantes (= élimination du phosphore
dans les urines) sous forme de « phosphatonine » et il est clivé en 2 peptides inactifs.
Il est régulé par le phosphore et la vitamine D :
– lors d'apports augmentés en phosphore (Pi), il y a une augmentation de la synthèse de FGF 23 pour
pouvoir éliminer plus de Pi dans les urines
– en cas de régime pauvre en Pi, il y a une baisse de FGF 23 pour ne plus éliminer de Pi dans les urines
– la vitamine D active = calcitriol permet l'augmentation du FGF 23 (le récepteur de la vitamine D se
fixe sur le promoteur du gène FGF 23)
Le FGF 23 permet l'élimination du phosphore dans les urines via 2 actions sur le tubule proximal rénal :
– inhibition de l'hydroxylation de la vitamine D en inhibant le 1α-hydroxylase (donc diminution de la
vitamine D active)
– inhibition de l'expression apicale des cotransporteurs Na/Pi du tubule rénal, Npt2a et Npt2c, permettant
la diminution de la réabsorption tubulaire de phosphate
FGF 23 agit aussi sur les parathyroïdes en inhibant la synthèse de PTH
Son cofacteur Klotho est nécessaire pour
activer le signal FGF et existe sous forme de
protéine transmembranaire ou soluble. Ainsi
FGF 23 ne peut fonctionner (en se fixant à
son récepteur) qu'avec Klotho.
Une fois que FGF 23 s'est fixé à son
récepteur, les organes cibles sont :
– les glandes parathyroïdes avec
inhibition de la PTH
– le rein avec inhibition de la
réabsorption du phosphore
– les plexus choroïdes
En résumé : le FGF 23 peut
– avoir un effet phosphaturiant
– inhiber la 1α-hydroxylase
– il est stimulé par le phosphore et la
vitamine D.
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B. Anomalies du bilan phosphocalcique
I. Hypocalcémie
On parle d'hypocalcémie lorsque la calcémie totale est inférieure à 2,2 mmol/L. Les signes cliniques sont :
– la tétanie musculaire et des paresthésies :
on a besoin du calcium pour activer les cellules musculaires striées et lisses. Donc lors d'une
hypocalcémie, c'est la cellule musculaire qui est atteinte en premier.
On observe le signe de Chvostek et le signe de Trousseau qui sont très spécifiques d'hypocalcémie.
- Signe de Chvostek : c'est une paresthésie péri-buccale. En percutant le coin de la mandibule, on observe une
déviation de la bouche (contraction de la joue et de la partie médiane de la lèvre supérieure).
- Signe de Trousseau = « signe de la main d'accoucheur » : c'est une tétanie musculaire du membre supérieur
avec les mains qui s'enroulent (contraction spastique des fléchisseurs du carpe, des phalanges et du muscle
extenseur des doigts), c'est pathognomonique d'une hypercalcémie.
–
–
–
des constipations : les cellules musculaires lisses de l'intestin deviennent plus « paresseuses »
des crises convulsives si l'hypocalcémie est brutale et profonde
un allongement du QT, des troubles du rythme cardiaque (en particulier risque de torsade de pointe)
Les étiologies des hypocalcémies sont :
– un déficit en PTH qui est généralement rare mais peut arriver dans le cadre de
• une hypoparathyroïdie après une chirurgie de la thyroïde ou d'un adénome parathyroïdien +++ ou
une hypoparathyroïdie auto-immune qui est extrêmement rare
Ex : si une parathyroïde qui fonctionnait particulièrement fort est enlevée,les autres glandes étaient
potentiellement mises au repos et donc ne fonctionnent pas fortement juste après l'opération. On est alors
hypoparathyroïdien temporairement.
• une pseudo-hypoparathyroïdie (plus compliquée)
• une hypomagnésémie qui peut causer une hypoparathyroïdie avec une hypocalcémie
– un déficit en vitamine D due à
• une carence d'apport surtout de soleil
• carence d'absorption de la vitamine D
• une insuffisance rénale avec déficit en 1α-hydroxylase
– une chélation du calcium : d'un seul coup, il va se précipiter et se chélater, en particulier lors d'une
pancréatite aiguë
– iatrogène : ce sont les traitements par biphosphonates (médicaments donnés contre l'ostéoporose où les
ostéoclastes sont bloqués) qui vont causer une hypocalcémie.
Les médicaments agissant sur les CaSR peuvent aussi en donner. Ils sont utilisés depuis peu
de temps dans le cadre des hyperparathyroïdies. Chez les insuffisants rénaux qui ont de façon chronique
une hyperparathyroïdie secondaire (avec carence en vitamine D, en calcium et hyperphosphorémie donc
PTH activée), cette dernière s'autonomise au bout d'un moment avec normalisation du calcium.
Pour la bloquer, il existe des médicaments calcimimétiques faisant semblant d'être du calcium ionisé et
se fixant sur les CaSR pour bloquer la PTH. L'inhibition de cette dernière peut donc être à l'origine
d'hypocalcémie iatrogène.
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II. Hypercalcémie
Les signes cliniques de l'hypercalcémie sont :
– le plus souvent des troubles digestifs comme l'anorexie, les nausées, les vomissements
– des troubles neuro-psychiques tels que l'asthénie, une confusion, le coma. Aux urgences, chez un
patient confus ou qui a convulsé, il est important de penser à la calcémie.
– des troubles cardiaques comme l'hypertension artérielle, QT raccourci, des troubles du rythme de type
torsade de pointe.
– dysfonction tubulaire rénale : l'hypercalcémie peut induire un diabète insipide néphrogénique
(syndrome polyuro-polydipsique) qui correspond à une déshydratation intracellulaire (on devient
hypernatrémique) parce que notre organisme n'écoute plus l'hormone anti-diurétique au niveau rénal et
une déshydratation extracellulaire car on urine énormément de sel en plus de beaucoup de calcium.
Les étiologies sont :
– l'hyperparathyroïdie primaire, c'est-à-dire lorsqu'une des parathyroïdes est devenue adénomateuse ou
hyperplasique. Elle n'écoute plus le signal du calcium ionisé et continue à produire du PTH quelque soit
la calcémie ionisé. Typiquement ces patients ont une hypercalcémie et une hypophosphorémie.
– lors d'une résorption osseuse excessive entraînant une libération du calcium osseux dans la circulation :
les cancers (ex : métastases osseuses de cancer solide) et hémopathies malignes comme le myélome
(cancer de la moelle osseuse où il y a prolifération d'un type de plasmocytes prenant la place de la
moelle osseuse et résorbant l'os).
Ces 2 premières causes représentent 90% des hypercalcémies. Les causes suivantes sont beaucoup plus rares :
– iatrogène lors de
• un surdosage au calcium ou à la vitamine D
• un traitement sous lithium (médicament régulateur de l'humeur et prescrit chez les personnes
maniaco-dépressives)
• chez des patients prenant des diurétiques thiazidiques. Ils agissent au niveau du tubule contourné
distal en augmentant la réabsorption du calcium. Avec cette classe de médicaments, on peut donc
avoir tendance à augmenter sa calcémie mais cela se fait rarement seul (plutôt en association avec
par exemple une alimentation importante en vitamine D ou en calcium et en plus hyperparathyroïdie
primaire).
– l'hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne
– l'immobilisation prolongée qui peut conduire à une résorption osseuse plus importante que la
formation osseuse (stimulée par la mise en tension du squelette)
Hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne
C'est la maladie typique de la mutation du CaSR qui devient moins sensible et elle est de transmission
autosomique dominante. La PTH est freinée mais à partir d'un seuil plus élevé de calcémie (par exemple la
calcémie est freinée à partir de 2,3 mmol/l seulement au lieu de 2,2 mmol/l). On a donc :
– une hypercalcémie modérée qui reste cependant toujours identique car la régulation calcique existe
(calcémie constante de 2,6 mmol/l par exemple). C'est aussi le cas chez l'un des parents.
– une PTH inadaptée c'est-à-dire normale au lieu d'être effondrée.
– une calciurie basse : normalement lorsqu'on est hyercalcémique, on est aussi hypercalciurique mais ce
n'est pas le cas ici.
Cette maladie est bénigne et ne nécessite pas de traitement. Elle est généralement découverte fortuitement. Il
faut cependant faire attention chez la femme enceinte : si le fœtus a la forme non mutée du CaSR, il risque
l'hypoparathyroïdie et l'hypocalcémie à la naissance. En effet durant la grossesse, il a baigné dans une calcémie
ionisée de 1,3 mmol/l. Or son CaSR est réglé sur 1,2 mmol/l donc il a freiné la production de PTH.
A la naissance, il ne synthétise pas la PTH donc il faut quelques temps pour que le mécanisme se mette en place
(les cellules parathyroïdiennes ont mis du temps avant de proliférer).
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III.
Hypophosphorémie
Les signes cliniques de l'hypophosphorémie sont :
– le rachitisme si on manque de phosphore chroniquement
– une tétanie musculaire qui est aiguë, une paralysie musculaire ou une polyneuropathie
– des troubles neurologiques : confusion, crise convulsive
– des troubles musculaires en particulier l'insuffisance cardiaque, les troubles du rythme
– une hémolyse
Les étiologies sont :
– l'hyperparathyroïdie primitive, c'est-à-dire qu'une glande parathyroïde s'est mise à proliférer, à
gonfler et à ne plus écouter le calcium ionisé. Cela entraîne une augmentation de la calcémie et une
diminution de la phosphorémie car le phosphore est moins réabsorbé.
– une maladie tubulaire proximale rénale à l'origine d'une moins bonne réabsorption du phosphore et
d'une fuite urinaire de phosphore. Certains médicaments entraînent aussi une fuite tubulaire du
phosphore comme les antiviraux ou certaines chimiothérapies.
– la dénutrition (chez des patients atteints de cancer, d'infection chronique, ayant eu une dépression grave
et qui n'ont pas mangé pendant longtemps avec un manque d'apport de phosphore...)
le syndrome de renutrition chez des patients qui ont manqué de phosphore et qui ont été renutris d'un
coup (il y a consommation du phosphore par les cellules qui refont du muscle)
les apports glucosés importants avec transfert intracellulaire du phosphore : l'insuline fait rentrer le
phosphore dans les cellules et peut provoquer une hypophosphorémie. Elle fait aussi rentrer le
potassium dans les cellules.
– iatrogène : lors de la prise
• d'antidiurétiques
• d'anti-acides qui peuvent provoquer une chélation du phosphore dans le tube digestif et empêcher
son absorption
• de médicaments toxiques pour le tubule proximal comme les antiviraux
IV. Hyperphosphorémie
Les signes cliniques de l'hyperphosphorémie :
– elle est souvent asymptomatique donc moins embêtante
– les patients se plaignent parfois de prurit
– le risque en aigu +++ quand l'hyperphosphorémie est sévère est la précipitation de phosphate de
calcium dans les tissus mous et les vaisseaux (en particulier dans la paroi des artères). Elle se voit aussi
en chronique typiquement chez les insuffisants rénaux chroniques qui éliminent mal le phosphore
dans les urines et sont donc hyperphosphorémiques chroniques. Ils rigidifient et calcifient leurs artères
comme des tuyaux de plomb via le phosphate de calcium.
Elle peut être liée à :
– une insuffisance rénale chronique ou aiguë
– une libération brutale de phosphore qui était contenu dans les cellules comme lors d'une
• chimiothérapie entraînant un syndrome de lyse tumorale (typiquement dans les lymphomes où une
grosse masse tumorale va se lyser et libérer du potassium et du phosphore)
• rhabdomyolyse soit par écrasement soit médicamenteuse en particulier via les anti-cholestérols
• hémolyse
– une hypoparathyroïdie
– une cause iatrogène lors d'un surdosage en vitamine D
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V. Carence en vitamine D
La carence en vitamine D qui entraîne une hypophosphorémie a pour conséquence chez l'enfant le rachitisme,
c'est-à-dire des os mal calcifiés, mous et déformés.
Chez l'adulte, elle donne l'ostéomalacie (déformations moins graves que chez l'enfant) ou « l'os mou » où la
matrice est insuffisamment phospho-calcifiée.
Dans tous les cas, la calcémie et la phosphorémie sont basses avec une calciurie basse et des phosphates
alcalines osseuses un peu élevées car il y a une augmentation des tentatives de remodelage osseux.
Pour éviter cela, on supplémente les enfants en vitamine D, en particulier ceux qui ont la peau foncée et dont la
quantité de soleil nécessaire à la synthèse de vitamine D est supérieure aux apports.
VI.
Intoxication à la vitamine D
Il existe 2 façons d'être intoxiqué à la vitamine D.
– cause iatrogène lors d'un surdosage en vitamine D (traitement par vitamine D mais on s'est trompé en
prenant trop de gouttes). Cela engendre :
• une montée de la calcémie mais lorsqu'on a déjà une TENDANCE à l'hypercalcémie
• une diminution de la sécrétion de PTH donc une hypercalciurie avec potentiellement des lithiases
calciques
• une hyperphosphorémie
– « auto-intoxication » à la vitamine D en particulier dans certaines maladies granulomateuses
(sarcoïdose, tuberculose) où les macrophages dans les granulomes se mettent à avoir une activité 1αhydroxylase comme les cellule tubulaires rénales mais de façon non régulée. Cela entraîne la
fabrication de vitamine D active.
VII.
Hyperparathyroïdie primitive
L'hyperparathyroïdie primitive peut venir d'un adénome ou hyperplasie parathyroïdienne (moins
systématisée avec la glande globalement gonflée. Possibilité d'en avoir plusieurs hyperplasiques). Elle entraîne :
– toujours une TENDANCE à être hypercalcémique mais il n'y a pas toujours d'hypercalcémie
– une hypercalciurie : à force de résorber le calcium de l'os, même si la sécrétion tubulaire est diminuée
il y a toujours beaucoup de calcium dans les urines à l'origine de lithiases calciques. On peut donc
classiquement découvrir des hyperparathyroïdies primaires sur des patients qui font des coliques
néphrétiques à répétition. Il faut effectuer un dosage de la PTH. En effet si on découvre un adénome
parathyroïdien et qu'on le retire, le patient concerné ne fera plus jamais de coliques néphrétiques.
– souvent une hypophosphorémie
– une déminéralisation osseuse : par exemple on va rechercher une hyperparathyroïdie chez une jeune
femme qui se fait une fracture pathologique (on lui marche sur le pied et elle se casse le pied)
– la PTH haute ou INADAPTÉE à l'hypercalcémie
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Elle se diagnostique via un dosage de PTH, du calcium et du phosphore. La calcémie est soit haute, soit
normale. Si le taux de calcium est élevé, la PTH devrait être effondrée. Si ce n'est pas le cas (calcium haut ou
normal), la PTH est inadaptée et on parle donc d'hyperparathyroïdie primaire.
Le traitement principal consiste en une parathyroïdectomie, c'est-à-dire retirer l'adénome parathyroïdien avec
comme risque post-opératoire immédiat l'hypocalcémie. Les patients sont alors bien surveillés et supplémentés
en calcium quelques jours, le temps que les autres glandes se réveillent et prennent le relais.
L'autre solution, par exemple lorsque le patient n'est pas opérable dans l'immédiat, est de freiner sa sécrétion en
PTH via des « calcimimétiques », des médicaments qui font croire aux CaSR que la calcémie ionisée est très
haute (fixation sur le CaSR et freination PTH).
VIII.
Hyperparathyroïdie secondaire
Une hyperparathyroïdie secondaire correspond finalement à une hyperparathyroïdie ADAPTÉE (taux de PTH
adapté par rapport à la calcémie) qui est réactionnelle à :
– une hypocalcémie
– une carence en vitamine D
– une hyperphosphorémie chronique
Ces anomalies vont stimuler les glandes parathyroïdes, augmenter le renouvellement osseux et favoriser la
déminéralisation osseuse.
Le traitement consiste à supplémenter en calcium ou en vitamine D. Si jamais la calcémie est normalisée
mais que les parathyroïdes hypertrophiées continuent à produire trop de PTH, on a alors à faire à une
hyperparathyroïdie tertiaire (hyperplasie ou adénome autonomisés) qu'on observe lors de l'insuffisance
rénale chronique. On peut éventuellement essayer de la freiner avec des calcimimétiques.
IX.
Excès de FGF 23 : rachitisme hypophosphatémique
S'il y a une mutation de FGF 23 ou de gènes régulant FGF 23, on a :
– une augmentation du FGF 23
– une augmentation du phosphate dans les urines
– une hypophosphorémie chronique avec une fuite urinaire de phosphate
Cela a pour conséquence un rachitisme hypophosphatémique d'origine génétique. Cette maladie est rare.
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X. Insuffisance rénale chronique (IRC)
Dans l'IRC, lorsque le rein s’abîme et vieillit, Klotho (cofacteur indispensable à l'action de FGF 23) s'exprime
moins bien. De plus le phosphore est moins bien éliminé comme pour le sel, le potassium...
➔ On a alors une rétention chronique de phosphore (avec augmentation du taux de phosphore)
➔ stimulation de la sécrétion de PTH et FGF 23
➔ FGF 23 freine la vitamine D active
➔ en raison de la carence en vitamine D active, CaSR n'est plus inhibé
➔ augmentation de la sécrétion de PTH
L'hyperphosphorémie, la carence en vitamine D et l'hypocalcémie favorisent la sécrétion de PTH qui peut
être bloqué en essayant d'apporter une supplémentation calcique, en augmentant l'apport en vitamine D.
A force, les insuffisants rénaux chroniques développent tous une hyperparathyroïdie secondaire et même
quelques fois des adénomes parathyroïdiens qui vont s'autonomiser et provoquer une hyperparathyroïdie
tertiaire. Cette dernière va favoriser la déminéralisation de l'os et la calcification des vaisseaux. Cela participe
à la fois au risque de fractures et au risque de maladies cardiovasculaires dues à la calcification vasculaire au
niveau des valves, de l'aorte, des axes iliaques.
Sur le scanner d'un insuffisant rénal chronique, on observe des calcifications sans injection d'iode le long de
l'aorte, des axes iliaques, des valves cardiaques, des coronaires...
Lors d'une IRC, l'excrétion de phosphate a tendance à diminuer du fait de la moins bonne élimination rénale.
Cette augmentation du Pi stimule la sécrétion de FGF 23 (pour maintenir l'élimination du Pi) qui inhibe la 1αhydroxylase.
La carence en vitamine D active entraîne une hypocalcémie et une hyperparathyroïdie secondaire. La
progression de l'IRC conduit à une hyperphosphatémie qui stimule encore la croissance des cellules
parathyroïdiennes et la production de PTH.
Le FGF 23 qui est censé augmenter l'excrétion urinaire de phosphate n'y arrive plus (et donc n'arrive pas à
freiner la PTH) car le rein qui vieillit n'exprime plus Klotho.
Klotho est une protéine découverte dans le cadre d'études sur le vieillissement et elle est diminuée dans les
organes qui vieillissent, particulièrement au niveau rénal. Il est un cofacteur de d'autres hormones. Au niveau
des reins où il est le cofacteur de FGF 23, lorsque ces organes vieillissent, ils ne sont plus capables d'écouter
le signal de FGF 23 pour éliminer le phosphore du fait de l'absence de Klotho.
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Durant ce cours, même si ça semble lassant, la prof a beaucoup beaucoup beaucoup répété certains passages
pour qu'on puisse mieux les comprendre et les retenir.
Les mots "phosphate" et "phosphore" étaient tous les deux utilisés. Pour ceux qui se demandaient s'il y avait
une différence notable dans l'utilisation de ces deux termes, voici la réponse de la prof :
"On peut utiliser l'une ou l'autre des appellations. On parle souvent de phosphate inorganique (Pi) lorsqu'on
parle de la forme ionique libre, et de phosphore lorsqu'on parle de l'élément P contenu par exemple dans les
protéines.
Donc, théoriquement, on devrait appeler "phosphatémie" le dosage de la concentration ionique sanguine. Mais
en pratique, les labos rendent souvent "phosphore = 1.2 mmol/L".
J'espère que cette explication est assez claire pour vous :)
Une dernière fois merci à Émilie qui m'a soutenue (pas que) psychologiquement durant ce ronéo à sa manière
en faisant un p'tit somme pendant que je TENTAIS de taper le cours. Pas une pour rattraper l'autre quand je
m'endormais devant mon ordi !
Pour ce dernier ronéo de la follaaaïïïe, une petite danse de la joie, un peu de chants et de louanges pour finir
(une kassdédi en fait) :
A Lorène, entre nos performances musicales toujours plus talentueuses en soirée et nos moments de
« cultivation », on devient de vraies cagoles maggle ♪♫
A Émilie, « qui aime bien châtie bien » mais bon je vais ESSAYER d'être plus gentille avec toi, surtout quand
tu me fais la vaisselle ♥
A Pauline et notre passion soudaine pour les homards ♥ (Ps : savoir ce que signifie « YOLO », c'est avoir un
regard neuf sur la vie ^^)
A Emma, on commence enfin à passer le cap de « création musculaire » tous les jeudis ☺
A Laurie et Flo, pas de somaliens entre nous !
A Yoran qui ne verra plus jamais le piment de la même manière ;)
A Charles, la TS² 4ever dans nos koeurs (c'est quand que je te revois d'ailleurs ???)
A toi qui as tiré cette tête devant l'intitulé de ce ronéo... (Parce que oui, on fait ENCORE un cours sur le
métabolisme phosphocalcique, à moins que tu as tiré cette tête juste parce que le cours a l'air passionnaaaant)
… Et qui as quand même réussi à parvenir à bout de ce cours, magnifaïk ma chérie ! (ou toi qui as regardé
directement la dernière page du ronéo puis est passé à autre chose... Comme regarder les reines du shopping)
Un peu de littérature et de philosophie pour conclure : « Je ne tourne pas mon cerveau sept fois dans ma tête
avant de parler, ça va trop vite, je sors tout ce que je pense, j’oublie de réfléchir », les Marseillais à Rio.
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