Fiche du Précis de Biopathologie

MALADIE DE LYME
MALADIE DE LYME
DEFINITION
La maladie de Lyme, due à un spirochète, Borrelia
burgdorferi, est prévalente dans l’hémisphère nord
(rares cas suspectés en Australie et Amérique du sud).
C’est une anthropozoonose, transmise par piqûre de
tiques femelles du genre Ixodes, dont il existe plusieurs
espèces : I. ricinus en Europe occidentale, I. persucaltus
en Europe de l’est et Asie, I. pacificus et I. scapularis en
Amérique. Une seule espèce de Borrelia est présente en
Amérique : B. burgdorferi ss ; en Asie et en Europe de
l’est, sont retrouvées B. garinii et B. afzelii ; et en Europe
de l’ouest, B. burgdorferi ss , B. garinii, B. afzelii, B.
spielmanii, B. valisiana et B. lusitaniae.
BIOPATHOLOGIE
 EPIDEMIOLOGIE
C’est une maladie à répartition mondiale surtout
rencontrée dans les régions tempérées et froides de
l’hémisphère Nord. En France, l’incidence moyenne de
la maladie est estimée à 9 cas par an pour 100 000
habitants. La maladie de Lyme est une zoonose
transmise par les tiques dont l’espèce diffère selon le
lieu géographique concerné : l’espèce Ixodes ricinus est
très largement présente sur l’ensemble du territoire
français avec des zones plus ou moins endémiques. Elle
est particulièrement retrouvée dans les espaces boisés
au printemps et à la fin de l’été. Les tiques parasitent
une grande variété d’hôtes : petits mammifères
(rongeurs essentiellement) ou plus gros (cervidés, ovins,
bovins), reptiles et oiseaux. L’homme et les animaux
domestiques constituent des hôtes accidentels. Le
risque de contamination à l’homme est fonction de la
densité en tiques et du temps d’attachement à celles-ci.
 CYCLE EVOLUTIF
Ixodes ricinus possède un cycle comprenant 3 stades :
la larve, la nymphe et l’adulte, toutes les 3 capables de
transmettre la maladie. Les femelles adultes pondent
des oeufs dans un abri du sol, qui vont éclore et libérer
des larves. Les larves attendent 2 à 3 semaines pour
chercher un hôte et se gorger de leur sang en un seul
repas. La larve se transforme en nymphe qui, à son tour,
va chercher un hôte 2 à 3 semaines après. Elle va
prendre un repas sur l’hôte puis s’en détachera. La
nymphe va muer 3 à 5 mois plus tard et se transformer
en une tique adulte dont seule la femelle se nourrira du
sang d’un nouvel hôte (homme ou animal).
 CLINIQUE
Après une période d’incubation de 3 à 30 jours, la
maladie évolue en 3 phases.
 Phase primaire : elle comprend un érythème migrant
(EM) : macule ou papule érythémateuse indolore se
propageant de façon centrifuge, le plus souvent au
niveau des membres inférieurs. Cette lésion est
caractéristique de la maladie et constitue la forme
clinique prédominante en France. Sa présence permet
d’affirmer le diagnostic, mais l’EM n’est observé que
dans 65 à 75 % des cas. Il est parfois accompagné de
signes généraux (fièvre, douleurs, asthénie).
 Phase secondaire : elle n’apparaît qu’en l’absence de
traitement antibiotique ou lorsque la phase primaire est
passée inaperçue. Elle comprend une fièvre inconstante
et des manifestations variées de type neurologique,
rhumatologique, cardiaque ou cutané.
Les manifestations neurologiques (neuroborrélioses) sont
les complications les plus fréquentes en Europe. Il peut
s’agir d’atteintes radiculaires à prédominance sensitive,
d’atteintes motrices périphériques, d’une atteinte des
nerfs crâniens comme une paralysie faciale
périphérique uni ou bilatérale, d’une atteinte centrale
ou méningée.
Les manifestations rhumatologiques comprennent des
arthralgies précoces suivies par des arthrites touchant
les grosses articulations (le genou en particulier).
Plus rarement sont observées :
- des manifestations cardiaques : liées principalement à
des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire
pouvant aller jusqu’au bloc. Ce sont parfois des
péricardites ou des myocardites.
- des manifestations cutanées : un lymphocytome des
oreilles, des mamelons ou des organes génitaux, dont le
diagnostic est anatomo-clinique (biopsie cutanée).
 Phase tertiaire : elle correspond à l’installation
chronique des troubles.
Les manifestations neurologiques : il s’agit d’encéphalomyélites qui correspondent à des atteintes
médullaires isolées ou des atteintes cérébrales.
Les manifestations rhumatologiques sont des arthrites
chroniques touchant les grosses articulations, surtout le
genou, survenant des mois voire des années après le
contage.
Les manifestations cutanées sont atypiques en dehors des
lésions caractéristiques de la maladie de PickHerxeihmer, également connue sous le nom
d’acrodermatite chronique atrophiante (ACA). Il s’agit
d’une lésion cutanée inflammatoire, limitée au début,
qui va devenir atrophique en quelques années. Elle est
rarement décrite en France. Le lymphocytome cutané
bénin (LCB) est une autre forme d’affection cutanée
spécifique caractérisée par la présence d’un infiltrat
lympho-histiocytaire.
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Diagnostic de maladie de Lyme chez un sujet qui
présente des signes cliniques compatibles avec une
notion de piqûre de tique ou ayant séjourné dans un
endroit susceptible d’abriter des tiques infectées (sousbois).
Diagnostic différentiel avec d’autres pathologies
bactériennes ou virales.
En France, la Conférence de Consensus sur les
Borrélioses (13-12-2006) a précisé que la sérologie
n’avait pas d’indication dans les situations suivantes :
– EM (Erythème migrant typique)
– Contrôle sérologique systématique des patients
traités
– Sujets asymptomatiques
– Dépistage systématique des sujets exposés
- Piqûre de tique sans manifestation clinique.
RECOMMANDATIONS PREANALYTIQUES
 PRELEVEMENT – CONSERVATION - TRANSPORT
LCR, biopsie cutanée, liquide articulaire et/ou biopsie
synoviale pour diagnostic direct.
Sérum, LCR, éventuellement liquide articulaire pour
diagnostic sérologique.
Se reporter au référentiel des examens de biologie
médicale Biomnis en ligne pour les conditions précises
de prélèvement et conservation-transport.
 QUESTIONS A POSER
Notion de piqûre de tique ?
Manifestations cliniques ?
Patient exposé (profession à activité forestière,
chasseur, randonneur…) ?
Traitement antibiotique en cours ?
Les performances minimales recommandées par
l’EUCALB sont une spécificité ≥ 90 % en ELISA et IFI et
un « cut-off » établi sur 100 échantillons de donneurs
sains. Le marquage CE est insuffisant pour garantir la
qualité des trousses commerciales ; l’évaluation de la
spécificité doit se faire en population locale et celle de
la sensibilité, sur des cas confirmés de borréliose.
Attention aux différences de sensibilité des trousses
ELISA : globalement, la sensibilité de la sérologie dans le
sérum, est de 50 % au stade d’érythème migrant, de 70
% au stade de neurroborréliose et proche de 100 % en
cas d’acrodermatite chronique atrophiante ou d’arthrite
de Lyme.
L’immuno-empreinte ou Western blot (WB) est un test
qualitatif qui objective la spécificité des Ac. Il existe des
tests maisons ou commercialisés (Ag natifs ou
recombinants) dont l’interprétation varie selon le type
et le nombre d’Ag immunoréactifs. Le manque de
standardisation impose à chaque laboratoire de valider
son propre test ; la norme minimale requise est une
spécificité de 95 %.
 DIAGNOSTIC DIRECT
 Diagnostic direct par culture : elle nécessite des milieux
spécifiques (BSK Barbour-Stoenner-Kelly ou MKP Kelly
Pettenkofer Modifié).
Sa sensibilité est de 50 % en cas d’EM ou ACA (sur
prélèvement cutané), mais elle est trop faible dans le
LCR ou le liquide synovial. Après culture, les bactéries
sont observées au microscope à fond noir ou
fluorescence. Toutefois, la croissance bactérienne est
lente et la culture, non utilisée en diagnostic courant.
 Diagnostic direct par PCR
La bactérie étant peu représentée dans certains tissus, la
sensibilité de la PCR est variable. Toutefois, elle a un
intérêt dans l’arthrite de Lyme, sur biopsie ou liquide
synovial.
METHODES DE DIAGNOSTIC
Le diagnostic de la maladie de Lyme est essentiellement
clinique si les signes caractéristiques comme l’EM ne
sont pas passés inaperçus. Mais les difficultés
diagnostiques sont également liées à la diversité des
formes cliniques. C’est pourquoi le diagnostic
biologique apporte une aide précieuse. En pratique, il
est essentiellement sérologique car la culture est de
réalisation délicate et les techniques de biologie
moléculaire sont réservées à quelques laboratoires
spécialisés.
La détection d’Ac s’effectue dans le sang ou le LCR, par
technique ELISA le plus souvent, avec confirmation par
Western blot (WB), si l’ELISA est positif ou douteux (pas
d’indication du WB si l’ELISA est négatif). Il faut préciser,
sur le compte-rendu du résultat, les performances du
réactif utilisé et proposer une aide à l’interprétation.
Sensibilité en %
Peau
68
Plasma
26
Liquide synovial
73
LCR
19
 DIAGNOSTIC INDIRECT : SEROLOGIE
C’est la méthode diagnostique la plus utilisée et il existe
des recommandations pour son interprétation
(conférence de consensus, décembre 2006).
Au stade primaire, sa sensibilité est extrêmement
variable d’une trousse à l’autre (20 à 70 %) et en
fonction de la précocité du prélèvement, par rapport à
l’apparition de l’érythème migrant, qui lui, est
pathognomonique. De fait, elle n’est pas recommandée.
Au stade secondaire, sa sensibilité est de plus de 80 % et
elle est utilisée comme critère d’exclusion pour le stade
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tertiaire car sa sensibilité atteint 100 % pour les IgG (en
revanche, les IgM sont absentes).
Les IgM apparaissent en 3 à 5 semaines, les IgG, en 6 à 8
semaines. En cas de traitement précoce, les IgM et IgG
peuvent diminuer, voire ne jamais être détectées. Une
fois apparues, les IgM peuvent persister longtemps
après un traitement précoce.
La sérologie s’effectue en deux temps : test de
dépistage, puis test de confirmation, uniquement en cas
de dépistage positif.
Les tests de dépistage de 1e génération utilisaient des
antigènes cellulaires complets comme l’IFI, puis les tests
ELISA de 2e génération ont été enrichis en antigènes
purifiés afin de minimiser les réactions croisées, puis des
Ag recombinants peu représentés en culture (comme la
protéine VlSE) ont été ajoutés aux tests de 3e génération
augmentant ainsi leurs sensibilité et spécificité.
Les tests de confirmation (selon le CDC) : le WesternBlot ou
l’immunoblot.
Les réactifs sont mal standardisés. L’interprétation est
fondée sur les critères de l’EUCALB, pour déterminer les
protéines les plus intéressantes : pour les IgM : p41
OspC et VlSE ; pour les IgG : VlSE, p23, p83/P100, p18
p58, p39 et p30 (OspA) qui est en faveur d’une infection
remontant à plusieurs mois. La positivité de 2, 3 ou 4
bandes parmi celles-ci est nécessaire pour affirmer le
diagnostic.
L’interprétation de la sérologie est difficile en raison de
la prévalence relativement élevée des Ac dans la
population générale (3 à 5 % et jusqu’à 30 % chez les
bûcherons et les chasseurs). Le titre des anticorps
permet donc en partie de distinguer une « cicatrice »
sérologique d’une infection active.
L’interprétation repose sur la distinction de l’isotype : la
présence d’IgM évoque une infection à un stade
précoce ; les IgM sont encore présentes en début de
phase secondaire mais absentes en phase tertiaire ; les
IgG apparaissent en fin de phase primaire et sont
présentes à titre élevé en phase tertiaire.
Des réactions croisées sont décrites avec la syphilis
surtout, mais aussi d’autres spirochètes (leptospires en
cas de maladie auto-immune) ou, pour les IgM, en cas
d’infection à EBV, Herpes…
De fait, une sérologie positive isolée ne constitue jamais
une indication pour un traitement.
 Diagnostic de neuroborréliose de Lyme par calcul de
l’index de synthèse intrathécale des anticorps IgG
spécifiques
En phase primo-secondaire de maladie de Lyme, la
synthèse d’anticorps dans le LCR est activée dès les
premiers symptômes de neuroborréliose ; lors des
manifestations de neuroborréliose chronique, la
production d’IgG anti-Borrelia est élevée dans le
compartiment intrathécal. Cependant, la seule
détection d’anticorps anti-Borrélia dans le LCR ne suffit
pas pour porter le diagnostic de neuroborréliose, car les
immunoglobulines spécifiques peuvent provenir du
sérum par transsudation, la barrière hématoencéphalique devenant perméable lors de toute
inflammation des méninges. Pour distinguer la diffusion
passive de la formation in situ d’IgG spécifiques dans le
LCR, un index de synthèse intrathécale des IgG antiBorrelia est calculé selon le concept de Reiber : les taux
d’IgG anti-Borrelia sont mesurés dans le LCR et le sang
et comparés en rapport des concentrations en IgG
totales de chaque compartiment.
Index = titre LCR x IgG totales sérum / titre sérum x IgG
totales LCR.
Toutefois, dans certaines conditions - synthèse
oligoclonale d’immunoglobulines dans le LCR -, le
rapport des IgG anti-Borrelia doit être comparé à un
rapport prenant en compte les concentrations en
albumine de chaque compartiment.
Selon la conférence de consensus de décembre 2006
portant sur le diagnostic et le traitement de la maladie
de Lyme et l’EUCALB, le calcul de l’index de synthèse
intrathécale des IgG anti-Borrelia est la meilleure
approche diagnostique des formes neurologiques de
maladie de Lyme. En effet, le nombre de bactéries dans
le LCR étant trop faible, la recherche par PCR ne permet
pas le diagnostic de neuroborréliose.
RECOMMANDATIONS POUR LE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE EN FONCTION DES
FORMES CLINIQUES
D’après la 16ème Conférence de consensus en Thérapeutique anti-infectieuse (décembre
2006)
Formes cliniques
Indications et résultats des
examens essentiels au
diagnostic
Examens optionnels
(2e intention si contexte
clinique évocateur et examens
de 1ère intention négatifs)
Erythème migrant
- AUCUN examen
- AUCUN
Neuroborréliose
précoce
- réaction cellulaire lymphocytaire
dans le LCR et/ou hyperprotéinorachie
- sérologie + dans le LCR, parfois
retardée dans le sang
- Synthèse intrathécale d’IgG
spécifiques
- Culture et PCR du LCR
- Séroconversion ou
ascension du titre sérique
des IgG
Lymphocytome
borrélien
- Aspect histologique du
lymphocytome
- Sérologie positive (sang)
- Culture et PCR du
prélèvement cutané
Atteinte cardiaque
- Sérologie positive (sang)
- Sur avis spécialisé
Arthrite
- Sérologie positive (sang) : titre
IgG habituellement élevé
- Liquide articulaire inflammatoire
- Culture et PCR sur liquide
et/ou tissu synovial
Neuroborréliose
chronique
- Synthèse intrathécale d’IgG
spécifiques
- Culture et PCR du LCR
Acrodermatite
chronique
atrophiante
- Aspect histologique évocateur
- Sérologie positive à titre élevé
(IgG)
- Culture et PCR du
prélèvement cutané
Formes oculaires
- Sérologie positive
- Confirmation par avis spécialisé
- Sur avis spécialisé
TRAITEMENT
Chez l'adulte, le traitement de 1e ligne est l'amoxicilline
per os : 1 g x 3/j ou la doxycycline 100 mg x 2/j pendant
14 à 21 j. Le traitement de 2e ligne est le céfuroxime-
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axetil, 500 mg x 2/j, 14 à 21 j. En cas d'allergie ou contreindication, peut être utilisée l'azithromycine, 500 mg x
1/j pendant 10 j. Plus le traitement est débuté
tardivement, moins il sera efficace et plus le risque de
séquelles est élevé. Des modalités thérapeutiques
particulières chez l'enfant ou dans certaines situations
cliniques sont précisées dans la conférence de
consensus de 2006.
L’antibioprophylaxie systématique après piqûre de
tique n’est pas recommandée. Elle est toutefois
prescrite en cas de risque élevé : piqûres multiples, long
délai d’attachement, fort taux d’infestation des tiques.
Elle utilise la doxycycline per os, 200 mg en monodose
ou l'amoxicilline per os : 3 g/j pendant 10 à 14 j.
 European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis
(EUCALB) (http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/index.php)
 Société française de microbiologie, Borrelia burgdorferi
sensu lato, In : REMIC : Société Française de Microbiologie
Ed ;2015 :465-470.
 Suivi après traitement
Il repose principalement sur la régression des signes
cliniques. Au plan sérologique, la diminution du titre
des Ac est d’autant plus lente qu’il était élevé
initialement.
En général, une diminution significative des IgM est
observée 3 à 6 mois après la régression des signes
cliniques (souvent, l'IFI reste positive plus longtemps
que l'Elisa), mais elles peuvent persister des années,
comme c'est le cas pour les IgG. Le suivi sérologique est
intéressant uniquement pour les formes tardives, pour
évaluer l'efficacité du traitement car des séquelles
peuvent perdurer.
 Prophylaxie
Elle repose sur l’information du public et des
professionnels de santé en zone à risque, ainsi que sur le
port de vêtements couvrants, en particulier au niveau
des jambes et bras (les vêtements de couleur claire
facilitent le repérage des tiques). L'utilisation de
répulsifs insecticides est recommandée, ainsi que
l'observation au retour de la zone à tiques.
 Comment retirer une tique ?
1-Retirer la tique le plus vite possible.
2- Eviter d'appliquer tout produit (éther, …) qui risque
de faire régurgiter la tique.
3- La tirer au plus près de la peau (pinces fines).
4- Eviter le contact direct des doigts avec la tique ou son
régurgitat.
5- Toujours faire suivre d'une désinfection à l'alcool le
point de piqûre après arrachage.
POUR EN SAVOIR PLUS
 Rogeaux O., Bourrel M., Maladie de Lyme, Encycl Med
Biol. Elsevier Paris ; 1997.
 Assous M.V., Borréliose de Lyme, Cahier Bioforma ;
numéro 34.
 XVIe Conférence de Consensus en Thérapeutique
antiinfectieuse : Borréliose de LYME ; 13 décembre 2006
(Texte court) : www.infectiologie.com
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