Pharmacodynamie

13.11.09
UE.2.11.S1
Pharmacodynamie
Définition
Pharmacologie = science des drogues (substance chimiquement active)
 Etude des médicaments par classe d’effets, d’utilisation
 Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l’organisme
 Pharmacodynamie : étude l’action du médicament sur l’organisme
 Pharmacovigilance : détection et prévention des effets secondaires
L’administration par une voie d’administration d’une dose unique ou de doses répétées d’un PA
(Principe Actif) contenu dans une forme pharmaceutique a pour but d’obtenir un effet
pharmacothérapeutique chez un malade.
 Entre le moment de l’administration du PA et celui de l’obtention de l’effet, le PA doit
franchir plusieurs étapes groupées en 3 phases :
- Phase biopharmaceutique
- Phase pharmacocinétique
- Phase pharmacodynamique
PA dans une forme
Pharmaceutique solide
Ex : comprimé
Désintégration Libération
PA en particules
PA dans les tissus
Dissolution
Distribution
Absorption
PA en solution
Ex : solution injectable
PA dans le sang
Récepteur
Métabolisme
Elimination
PA éliminé
Phase biopharmaceutique
Phase Pharmacocinétique
Réponse
Phase pharmacodynamique
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La Phase Biopharmaceutique


C’est l’étude de la mise à disposition de l’organisme du PA du médicament
deux étapes :
la libération
la dissolution
Libération : 1ère étape de la mise à disposition du PA après l’administration extravasculaire d’une
forme pharmaceutique solide
Elle peut se faire :
-
rapidement dans le cas d’une forme pharmaceutique à libération rapide
lentement dans le cas d’une forme à libération prolongée
Dissolution : Pour pouvoir traverser les membranes, le PA doit être dispersé à l’état de molécules.
La vitesse de dissolution dépend des caractéristiques :


du PA
et aussi du site de l’absorption
La pharmacodynamie
Etude des effets des PA et de leurs mécanismes d’action
PA
Site d’action
-
Récepteur
Enzyme
Structure cellulaire
Réponse pharmacodynamique
Effet thérapeutique recherché :
Curatif (guérison)
Symptomatique (soulagement de symptômes)
Préventif
Diagnostic
 chaque médicament possède une étroite sélectivité d’action :
- effets limités à une fonction déterminée d’un organisme vivant
- action sur des sites privilégies. Ex : Récepteur
- action réversible : action cesse su le médicament quitte sont récepteur
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I.
Mécanismes d’actions
1. Action substitutive : carences (exogènes ou endogènes), apport de l’élément nutritif ou
physiologique déficient
2. Action par reproduction directe ou indirecte d’une substance naturelle :
- Action directe : médicament (mimétique) de structure identique ou très proche
reproduit ou stimule une fonction cellulaire ou organique ou encore la transmission d’un
influx nerveux
- Action indirecte : modification de la biosynthèse, de la libération ou de la destruction de
substances naturelles comme les neurotransmetteurs.
3. Action par antagonisme direct ou indirect des effets d’une substance naturelle :
Médicament (lytique) exerce un blocage total ou partiel d’une fonction cellulaire ou
organique en se fixant sur des récepteurs spécifiques
Molécule
Enzyme concernée
Acétazolamide
Anhydrase carbonique
Allopurinol
Xanthine oxidase
Antivitaminiques
K
Blocage du cycle d’oxydoréduction de la vitamine
K
Aspirine
Cyclooxygénase
Bensérazide ,
Carbidopa
Dopa- décarboxylase
Cytarabine
DNA polymérase
anticancéreux
Enoximone
Phosphodiestérase III
tonicardiaque
Entacapone
COMT
Inhibiteurs de
l’enzyme de
conversion
(ex : enalapril )
Enzyme de conversion de
l’angiotensine
Iproniazide
MAO- A
Sélégilin e
MAO-B
Statines
(ex : simvastatine )
HMG -CoA réductase
diurétique, antiglaucomateux
antigoutteux
anticoagulant
antiinflammatoire
antiparkinsonien
antiparkinsonien
antihypertenseur
antidépresseur
antidépresseur
hypolipidémiant
4. Action mécanique
5. Action sur certains processus métaboliques : modifications par exemple de la perméabilité
cellulaire
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Notion de récepteur :
De nombreux médicaments agissent au niveau de sites spécifiques = répéteurs cellulaires situés à la
surface des cellules
Fonctionnement
- Le médicament (=clé) qui se fixe sur le récepteur (serrure)
- 2 types d’action :
 Déclenchement ou stimulation // potentialisation d’un phénomène physiologique :
action agoniste
Ex : hormone, corticoïdes
 Suppression ou dépression d’un phénomène physiologique : action antagoniste
Ex : anti-histaminiques, bétabloquants
Un ligand qui se fixe sur un récepteur peut :
 L’activer = agoniste
 L’inactiver = antagoniste
notion d'antagoniste
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Agoniste // Antagoniste
Patient souffrant d’hypotension
Patient souffrant d’hypertension
Tension artérielle trop faible
Tension artérielle trop élevée
Le médicament devra stimuler la TA
 Le phénomène physiologique
Le médicament devra abaisser la TA
=> le phénomène physiologique
Utilisation d’agoniste
Utilisation d’antagoniste
Caractéristiques variables de cette fixation :
-
Stabilité  réversibilité
Saturabilité  plateau d’efficacité
Sélectivité  organe ou tissu cible
Spécificité  effet obtenu par un seul mécanisme d’action
Médicament idéal : très spécifique et sélectif
 Pas d’effets indésirables
II.
Effet indésirable
Réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement
utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour
le rétablissement, la rectification ou la modification d'une fonction physiologique (définition OMS
et Communauté européenne)
Balance Bénéfice / Risque :
La constatation d'effets indésirables peut conduire à retirer un médicament du marché, si le risque
est fréquent ou grave comparé à l'effet bénéfique attendu ou à la disponibilité d'autres traitements
équivalents mieux supportés.
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C'est la notion de balance bénéfices/risques, qui évalue l'importance respective des avantages et
inconvénients du médicament en question, et d'autres traitements éventuels.
Les fabricants ont obligation de mentionner dans le RCP (Résumés des Caractéristiques du Produit)
tous les faits notés pendant les expérimentations quelles que soient leurs fréquences d'apparitions.
Les professionnels de la santé (médecin, pharmacien, vétérinaire, infirmier) doivent rapporter les
effets indésirables qu'ils observent durant leur pratique quotidienne à un Centre Régional de
Pharmacovigilance (CRPV.
Comment déclarer un effet indésirable ?
Remplir une fiche de pharmacovigilance et l'adresser au correspondant local de pharmacovigilance
(hôpital) ou directement au CRPV régional (privé).
LES DIFFERENTES TOXICITES
= ensemble des manifestations toxiques, indésirables, consécutives à l’administration d’un
médicament.







Toxicité aiguë : rapide, voir immédiate, après une prise unique ou à court terme après
plusieurs prises rapprochées.
Toxicité chronique : à retardement après administration répétée et prolongée d’un
médicament
Risque tératogène : risque de malformations chez le fœtus après administration de certains
médicaments dits tératogènes chez la femme enceinte.
Période la plus critique : 3 premiers mois de grossesse.
Risque mutagène : modification de caractères génétiques sous l’influence de médicaments.
Risque cancérigène : possibilité de favoriser ou d’accélérer le développement d’un cancer
Risque de pharmacodépendance :
o Dépendance psychique
o Dépendance physique
o +/- accompagné de tolérance
Une allergie est un phénomène bien particulier, et n'est qu'un cas particulier d'effet indésirable.
Certains produits sans activité pharmacologique (lactose) peuvent induire des effets indésirables
(effet nocebo) ou à l'inverse un effet thérapeutique (effet placebo).
Certains effets indésirables ou toxiques sont inattendus, imprévisibles et semblent plus souvent liés à
l'état du patient et à ses caractéristiques physiopathologiques.
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III.
Interactions médicamenteuses
Définition AFSSAPS :
Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique significative, décrite ou
potentiellement grave, c'est à dire susceptible de provoquer ou majorer des effets indésirables, ou
d'entraîner, par réduction de l'activité une moindre activité des traitements.
4 niveaux définis par l'AFSSAPS :
1. Le niveau le plus grave est la « contre-indication ».
Celle-ci revêt un caractère absolu, et ne doit pas être transgressée.
Elle peut avoir un effet toxique qui entre dans ce que l’on appelle l’iatrogénie (conséquence négative
due à un traitement ou un acte médical).
2. L'« association déconseillée » doit être le plus souvent évitée.
Si les deux médicaments sont nécessaires, et après examen approfondi du rapport bénéfice/risque,
une surveillance étroite du patient s’impose.
3. Le cas le plus fréquent est la « précaution d’emploi ».
L’association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement, les
recommandations simples permettant d’éviter la survenue de l’interaction : adaptation des doses,
renforcement de la surveillance clinique, biologique, électrocardiogramme…
4. Au quatrième niveau, il n’existe pas de recommandation pratique. Pourtant, le risque d’interaction
médicamenteuse existe, et correspond le plus souvent à une addition d’effets indésirables.
Il revient au médecin d’évaluer l’opportunité de l’association de médicaments.
Interaction médicamenteuse : l'effet E1 d'un médicament M1 est modifié par l'effet E2 d'un
médicament M2
Donc, il faut que les médicaments M1 et M2 soient simultanément présents dans l'organisme ou que
les effets de l'un d'eux persistent encore lors de l'administration du deuxième.
Quels que soient les médicaments responsables de cette interaction, et qu'il s'agisse d'un effet
recherché ou indésirable, on peut observer une synergie, une potentialisation ou un antagonisme.
Synergie : action d'un médicament A ì en rapidité, en intensité et en durée par l'administration
simultanée d'un médicament B ayant une activité pharmacologique identique.
Synergie additive complète : A + B = A et B
Synergie potentialisatrice : A + B > A et B
Potentialisation : Action de A peut être æ en rapidité, en durée et en intensité par l'administration
simultanée de B ayant une activité pharmaco différente.
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Antagonisme : Action de A î ou annulée par l'administration simultanée de B.
o
o
o
o
Antagonisme compétitif : si action au niveau de récepteurs identiques
Antagonisme physiologique : action au niveau de récepteurs différents
Antagonisme partiel : A+ B < A ou A + B < B
Antagonisme total :
A+B=0
IV.
Facteurs influençant la pharmacodynamie
Facteur de risque +++ : polymédication
Intrication polypathologie – polymédication
Les changements physiologiques peuvent modifier la réponse de l'organisme au traitement: ou
Exemples :

Psychotropes : sensibilité

Antidépresseurs : peu de modifications / adulte
BZD = poso / adulte
poso identique
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2/ L'enfant
Tolérance aux médicaments en général meilleure que chez l'adulte (- de coprescriptions, - de
polypathologies)
MAIS EI + particuliers car :



Interactions entre agents et récepteurs sont modifiés (nombre, types de récepteurs, affinité).
Période néonatale +++
Phénomène de maturation et de développement en cours : un médicament peut modifier ce
processus (ex : cyclines)
Insuffisance d'évaluation et de données chez l'enfant
3/ L'enfant
Tolérance aux médicaments en général meilleure que chez l'adulte
polypathologies)
(- de coprescriptions, - de
MAIS EI + particuliers car :



Interactions entre agents et récepteurs sont modifiés (nombre, types de récepteurs, affinité).
Période néonatale +++
Phénomène de maturation et de développement en cours : un médicament peut modifier ce
processus (ex : cyclines)
Insuffisance d'évaluation et de données chez l'enfant
4/ Insuffisances rénales et hépatiques
Excrétions rénales et hépatiques d'où possibilité:

augmentation d'action par diminution du métabolisme de la molécule

diminution d'action par compétition de plusieurs molécules au niveau d'un même récepteur

augmentation des effets indésirables par risque cumulé de plusieurs médicaments moins
éliminés
Exemples de modifications pharmacodynamiques avec :
-
IR : digoxine (è poso)
IH : diminution de la réponse pharmaco aux diurétiques de l'anse
IC : idem
I resp : augmentation des effets déprésseurs respiratoires des morphiniques
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