P. Saintigny - Société Francophone de Tabacologie
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(I)HNPACT (International) Head and Neck Prevention ACT Pierre Saintigny Centre Léon Bérard Lyon Finalité et thème clinique • Finalité – Diminuer la prévalence des carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures (VADS) • Thème clinique – Prévention des carcinomes épidermoïdes de la cavité orale 2 Objectifs du projet • Investir le champ de la prévention d’un cancer associé à l’intoxication alcolo-tabagique en structurant un réseau… • De services cliniques assurant un recrutement large • D’équipes de recherche de transfert • De plateformes apportant leur expertise • …au service de la prévention des cancers de la cavité orale… • Personnalisation de l’évaluation du risque • Développer des interventions innovantes • …et un pas vers un médecine préventive personnalisée des cancers liés au tabac et à l’alcool 3 Équipes participantes Partenaire Équipe 1 Manager P Saintigny Nom de l’équipe Centre Léon Bérard Équipe 2 P Breton CH-Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon (HCL) Équipe 3 A Gleizal Chir. maxillo-faciale et stomatologie, H de la Croix-Rousse, HCL Équipe 4 P Céruse Chir. ORL, H de la Croix-Rousse, HCL Équipe 5 C Righini Chir. maxillo-faciale et stomatologie, CHU de Grenoble Équipe 6 T Alix Chir. maxillo-faciale et stomatologie, CHU de Saint-Etienne Équipe 7 G Bettega Chir. maxillo-faciale et stomatologie, CH d’Annecy-Gennevois Équipe 8 AG Bodard Service de Consultations et de Traitement Dentaire, HCL Équipe 9 O Damour Banque de Tissus et Cellules, Groupe Hospitalier Edouard Herriot, HCL Plateforme 1 J Lachuer ProfileXpert-LCMT, Université de Lyon Plateforme 2 A Viari Plateforme de Bioinformatique Gilles Thomas, INCa-SLC Plateforme 2 V Régnier Centre Hygée, plateforme régionale de Santé Publique , Saint-Etienne 4 Rationnel - VADS • La majorité des cancers tête et cou sont des carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures (VADS) • La littérature traite majoritairement des lésions à potentiel malin (LPM) de la cavité orale • En 2012, > 100000 Européens ont eu un diagnostic de carcinome épidermoïde des VADS (>14,000 en France), et plus de 40000 en sont morts (>2000 in France) • Cancers des VADS et mortalité par cancer: en 6ème position • Part attribuable à l’alcool + tabac est ≥ 75% • Part attribuable au tabac chez les non-buveurs : 24% • La cavité buccale est la plus fréquente des localisations International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium J Natl Cancer Inst 2007 May 16;99(10):777-89 5 Rationnel - VADS • Justification de l’investissement dans la prévention des carcinomes épidermoïdes des VADS – En 2ème position après les cancers pulmonaires parmi les cancers liés au tabac – La morbidité associée aux traitements est importante – Seulement 50% des patients traités sont vivants à 5 ans – Peu d’altérations moléculaires ciblables par les biothérapies – Extraits du 3ème Plan cancer 2014-2019 • « Investir dans la prévention et la recherche » : axe prioritaire • « Lutter contre les inégalités de santé face au cancer » Population éthylo-tabagique = population défavorisée 6 Rationnel – Champ de cancérisation • Ou « field-effect » : tout ce que l’on peut apprendre dans la cavité buccale servira à prévenir les autres cancers liés au tabac (cancers pulmonaires+++, cancers œsophagiens) – Cavité buccale: miroir biologique des voies aériennes – Cancers pulmonaires : en France, incidence en 4ème position (40043 cas), mortalité en 1ère position (31434 cas) – Fraction de la mortalité par cancer attribuable au tabac et à l’alcool : 28% 7 Traiter « une muqueuse à haut risque » Traitement local http://fr.wikipedia.org 6 Traiter « une muqueuse à haut risque » Traitement local Récidive ≈ 10-35% Kumal A et al. Br J Oral Maxillofac Surg. 2013 Malgré des marges cliniques et histologiques saines Biomarqueurs http://fr.wikipedia.org 6 Traiter « une muqueuse à haut risque » « L’effet champ » ( Field Cancerization ) Agents de chimioprévention Rétinoïdes Anti-COX2 Extraits de thé vert Agents agissant sur P53 Thiazolidinediones Inhibiteurs de l’EGFR Bhutani M et al. Cancer Prev Res (Phila). 2008 7 La leucoplasie orale: un modèle de carcinogénèse orale PHASE REVERSIBLE PHASE IRREVERSIBLE 0 à 30 ans Invasive normal Illustrations: Service chirurgie maxillo-faciale, Pitié Salpêtrière http://www.intechopen.com ; Modern Pathology 2012 11 Une Approche Intégrée de la Prévention WP1-Translationnelle Investigateur Principal P Saintigny Co-Investigateurs Principaux P Zrounba, P Breton, A Gleizal, G Bettega, T Alix, AG Bodard WP2-Fondamentale Investigateur Principal P Saintigny Co-Investigateurs Principaux O Damour WP3-Sociologique & Addictologique Investigateur Principal V Régnier Co-Investigateurs Principaux F Chauvin, P Arvers, C Lasset WP4-Médico-économique Investigateur Principal L Perrier 12 WP1-Dimension Translationnelle: Evaluation de biomarqueurs de risque prédéfinis sur des LPM de la cavité buccale (risque de transformation) ou sur la muqueuse saine sur pièce opératoire de carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale en rémission complète en clôture de traitement (risque de rechute et/ou de second cancer primitif). L’objectif est de confirmer la valeur pronostic des pertes d’hétérozygotie* (LOH) dans une population européenne, et d’affiner le modèle en intégrant d’autres biomarqueurs prometteurs EVALUATION DE BIOMARQUEURS BIOLOGIE DES SYSTEMES WP2-Dimension Fondamentale: Etude de la dynamique des changements moléculaires chez des patients ayant une lésion à potentiel malin (LPM) et dans des modèles précliniques, pour l’identification de nouvelles stratégies de chimioprévention Critères définissant les hauts risques (identiques à ceux de l’essai de chimioprévention EPOC): 1-LPM avec LOH en 3p et/ou 9p et un locus supplémentaire parmi des sites prédéfinis OU 2-Patients opérés d’un carcinome épidermoïde de la cavité buccale (hors lèvres) T1-4 N1-3 opéré ± radiothérapie postop en RC en clôture de traitement avec LOH en 3p et/ou 9p patients sur la muqueuse saine de la pièce de résection 13 Analyse du tissu-cible (muqueuse orale) pour évaluer le risque de transformation • Biomarqueur validé: profils de pertes d’hétérozygotie (LOH) – Nombreuses études rétrospectives (seminal work: Mao L et al. Nat Med. 1996) – Deux études prospectives dont un essai clinique de chimioprévention [Erlotinib Prevention of Oral Cancer (EPOC), ASCO 2014] (Zhang L…Rosin M. Cancer Prev Res (Phila). 2012); William WN…Lippman SM. Nat Rev Drug Discov. 2009) • Biomarqueurs prometteurs mais nécessitant une validation – Podoplanine (IHC): Kawaguchi H….Mao L. J Clin Oncol. 2008 – deltaNp63 (IHC): Saintigny P…Mao L. Clin Cancer Res. 2009 – EGFR (IHC et FISH): Taoudi BM*, Saintigny P*…Mao L. Cancer Prev Res (Phila). 2010 – AGTR1, FOXI2, PENK (méthylation des promoteurs) et LINE1 (hypométhylation globale): Foy JP...Saintigny P. Cancer Prev Res (Phila). 2015 14 Impact pronostique du profil des pertes d’hétérozygotie – études rétrospectives Loss of Heterozygosity (LOH) and oral cancer risk among cohort studies. Squares indicated study-specific risk estimates (size of square reflects the study-statistical weight, i.e. inverse of variance); horizontal lines indicate 95% confidence intervals (CI); diamond indicate summary relative risk (RR) estimate with its corresponding 95% confidence interval for fixed effect model and random effect model. Laure Halter Julia, Gilhodes, Silvy Laporte, David Pérol, Pierre Saintigny,, unpublished 15 Impact pronostique du profil des pertes d’hétérozygotie – étude prospective 16 William WN…Lippman SM. Submitted Inhibition de l’oncogène MET et prévention Transcripts associated with a high risk to develop OC 657 36 352 (HR > 1 and Wald test P<0.01) Transcripts upregulated in OC vs. nal oral mucosa (log2 FC > 0.5 and unpaired t test P<0.01) Including MET transcript 17 Inhibition de l’oncogène MET et prévention 18 De la souris à l’humain Dynamics of gene expression changes Jean-Philippe Foy et al. Unpublished Relevance in patients 19 WP3-Dimension Sociologique & Addictologique: état des lieux de la prise en charge des addictions, analyse de la compréhension du risque par le patient, développement d’un outils d’aide à la décision au sevrage, évaluation d’un programme intensif et soutenu de sevrage tabagique chez des patients traités pour un cancer malpighien de la tête et du cou UTILE POUR LE PATIENT? UTILE POUR LA SOCIETE? WP4-Médico-économique: Analyse de type coût-utilité en recourant à un modèle de Markov. Deux stratégies seront comparées : la stratégie innovante avec un recours aux biomarqueurs versus une stratégie standard (absence de recours aux biomarqueurs). Point de vue: assurance maladie. Horizon temporel: vie entière 20 Programme intensif et soutenu de sevrage tabagique chez des patients traités pour un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures : une étude interventionnelle randomisée pragmatique Equipe 1/team 1 – Centre Léon Bérard Equipe 2/team 2 – CHU de Montpellier – Institut du Cancer de Montpellier Equipe 3/team 3 – CHU de Nancy – Institut de Cancérologie de Lorraine-Alexis Vautrin Equipe 4/team 4 – Centre Hygée – St Etienne Equipe 5/team 5 – CHU Clermont-Ferrand – Centre Jean Perrin Equipe 6/team 6 – CHU Pitié-Salpétrière Equipe 7/team 7 – CH d’Annecy-Gennevois Equipe 8/team 8 – Institut Gustave Roussy Equipe 9/team 9 – CHU St-Etienne – Institut de Cancérologie de la Loire Equipe 10/team 10 – CHU Tours Equipe 11/team 11 – CHU Grenoble Equipe 12/team 12 – Hospice Civil de Lyon – CH Lyon Sud – Hôpital de Croix-Rousse Pr. Christine Lasset Drs David Pérol & Pierre Saintigny Pr. Renaud Garrel Dr. Nathalie Wirth Véronique Régnier Pr. Georges Brousse Pr. Chloé Bertolus Pr. Georges Bettega Dr. Ingrid Breuskin Dr. Thomas Alix Pr. Nicolas Ballon Pr. Christian Adrien Righini Pr. Philippe Céruse 21 Study objective • Primary objective – Evaluate versus minimal tobacco cessation intervention the efficacy of an experimental, intensive and sustained smoking cessation program in helping patients with HNSCC who smoke tobacco to achieve longterm abstinence (7-day point prevalence smoking abstinence at month 12) after cancer diagnosis and treatment • The primary objective of the trial will be the 12-month quit rate with the goal to increase the rate from 10% (control arm) to 35% (experimental arm). After accounting for patients that refuse the intensive ans sustained smoking cessation program after randomization (30%) and loss of followup (≤15%), a total of 342 will need to be screened to randomize 240 patients (120 per arm) 22 Population (inclusion/exclusion criteria) • • Inclusion criteria – Patients with potentially curable HNSCC, T1-4 N0-3 M0 – Treatment plan incorporating surgery and radiation therapy – Age ≥18 and ≤70 years – Smoking more than 10 cigarettes per day for at least 1 year – Motivation to quit smoking evaluated by the Richmond test – Without legal tutors or subordination motivation to quit smoking by the Richmond test – Affiliated to a health insurance system – Written informed consent for participation in the study obtained after randomization Exclusion criteria – With non-stabilized cognitive disorder and/or – Substance use disorder other than smoking (cigarette and cannabis) and alcohol – Abstinence from cigarette/cannabis smoking on last 3 months – Use of nicotine replacement therapy, bupropion, varenicline on last 3 month – Undergoing on last 3 months' behavioral and cognitive therapy for smoking cessation – Patient included in a clinical trial evaluating interventions for smoking cessation 23 Programme intensif et soutenu de sevrage tabagique chez des patients traités pour un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures : une étude interventionnelle randomisée pragmatique Eligible smoking patients with potentially curable HNSCC (n ≈ 342) Nurse coordinator Addictologist Arm 1 (n = 120) Consent not requested Motivated to quit smoking (n = 240) Randomization (1:1 ratio) Stratification 1-pharmacological dependence level (Fagerström test) 2-motivation to quit (Richmond‘s scale) Arm 2 (n = 120) Consent requested for the intensive and sustained smoking cessation program Refuses Agrees Minimal tobacco cessation intervention Minimal tobacco cessation intervention Intensive and sustained smoking cessation program 12-month follow-up 12-month follow-up 12-month follow-up Programme intensif et soutenu de sevrage tabagique chez des patients traités pour un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures : une étude interventionnelle randomisée pragmatique ≤6 weeks STANDARD ARM (1) M1 WORKUP R M3 M4 M6 M9 M12 Referral to general practitioner* ≤6 weeks M1 WORKUP M2 RADIATION SURGERY EXPERIMENTAL ARM (2) 5-7 weeks 5-7 weeks M2 M3 M4 M6 M9 RADIATION SURGERY R INTENSIVE & SUSTAINED 25 M12 Intensive and sustained smoking cessation program for patients with head and neck cancer : a pragmatic randomized intervention study • Ancillary studies – Determination of psychological determinants of patients’ acceptance or refusal of a smoking cessation program (Team 5 – CHU ClermontFerrand – Centre Jean Perrin, manager Pr. Georges Brousse) – Determination of sociological determinants of patients’ acceptance of refusal of a smoking cessation program (Team 4-Centre Hygée – St Etienne, manager V. Régnier) – LOH assessment at baseline and during the first year of evolution (Team 1-Centre Léon Bérard, Dr. P. Saintigny) 26 Valorisation de ce programme • • • Favorise le développement d’une culture organisationnelle pour la prise en charge systématique des patients fumeurs et traités pour un cancer Collection clinico-biologique prospective pour des études de recherche translationnelles ancillaires et futures En cohérence avec l’action 8.4 du 3ème Plan Cancer (2014-2019): – « Systématiser l’accompagnement au sevrage tabagique des malades atteints de cancer » – « L’enjeu du Plan cancer est de donner une place réelle au sevrage tabagique en cancérologie » – « Systématiser la prise en compte du statut tabagique du patient lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et son suivi dans le dossier du patient » – « Intégrer l’arrêt du tabac dans les recommandations de traitement de tous les cancers» – « Sensibiliser les professionnels de santé et les patients aux bénéfices de l’arrêt du tabac » 27 (I)HNPACT Waun Ki Hong Développement & Financement Anticipés Scott Lippman CHU PITIE-SALPETRIERE C Bertolus CHU TOURS P Goudot D Goga Li Mao Association Française pour le Développement de la Stomatologie 28 En résumé • • • • • • La prévention des cancers associés à l’alcool et au tabac est une priorité Focus: la cavité orale – site facilement accessible – miroir biologique de l’ensemble du champ de cancérisation Objectif: développer des interventions pertinentes Approche multidisciplinaire Programme intégré de recherche basé sur 4 axes synergiques – Fondamental: étude de la dynamique des changements moléculaires – Translationnel: identification de biomarqueurs de risque – Socio-anthropologique et addictologique: état des lieux, compréhension du risque par le patient, outils d’aide à la décision au sevrage, nouvelle stratégie de sevrage tabagique – Analyse médico-économique (coût-utilité) Ambition – promouvoir une médecine préventive personnalisée – développer des collaborations nationales et internationales 29 Remerciements • • Centre Léon Bérard – Marie-Alexandra Albaret – Geneviève De Souza – Jean-Philippe Foy – Arnaud Paré – Sandra Ortiz-Cuaran – Sophie Deneuve – David Pérol – Christine Lasset – Dominique Triviaux Collaborateurs IHNPACT, en particulier – Chloé Bertolus (Pitié-Salpétrière) – Jean Perriot (Clermont-Ferrand) – Anne Stoebner (Montpellier) – Nathalie Wirth (Nancy) • Collaborateurs US – – – – – Scott Lippman Li Mao Mark Lingen Waun Ki Hong J. Jack Lee • Financeurs – Cancéropôle Lyon Auvergne RhôneAlpes 30
