BASES MOLECULAIRES DES MODES DE TRANSMISSION
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BASES MOLECULAIRES DES MODES DE TRANSMISSION HEREDITAIRE Pr Stéphane Bézieau Service de Génétique Médicale CHU Nantes Définir l’hérédité • Ensemble des caractères physiques ou non transmis par le père et la mère par les éléments (gènes et autres) issus des chromosomes. • La théorie : un gène-une maladie a longtemps été l’unique conception de la Génétique. Les lois de Mendel ne suffisent plus à comprendre l’hérédité Définir l’hérédité • On a distingué à partir des années 1990 : – Les maladies monogéniques – Les maladies multifactorielles hérédité monogénique ou hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne Notions fondamentales - L’hérédité humaine se transmet par l’ADN sous forme de chromosomes : - 23 paires de chromosomes. -Les autosomes : - Les gonosomes : - Le gène : Unité d’information génétique. Quelques définitions - Locus : Emplacement précis et invariable sur un chromosome (ex: locus Xq22.3), un locus peut contenir un gène, ou plusieurs Gènes mais pas nécessairement. - Allèles : différentes versions d’un même gène, variant par la séquence nucléotidique. Tous les allèles d'un gène occupent le même locus (emplacement) sur un même chromosome. - Haplotype: association de plusieurs allèles, chacun correspondant à un gène, liés génétiquement. Quelques définitions - Génotype :Tout ou partie de la composition allélique d'un individu. - Phénotype: Tout ou partie des caractères observables d'un individu. Souvent plus restrictif : phénotype d'un seul caractère (anatomique, comportemental, moléculaire,…) La dominance et la récessivité des allèles Phénotype AA et Aa identiques : - Allèle A dominant - Allèle a récessif Allèles co-dominants : le sujet AB exprime à la fois AA et BB (groupes sanguins). Notions fondamentales -En théorie, distribution au hasard de chaque chromosome d’une paire des parents aux enfants mais : Recombinaison (Crossing-Over) La recombinaison Phénomène responsable de l’apparition chez un individu, de caractères héréditaires dans une association différente de celle observée chez les parents La recombinaison Phénomène hétérogène le long des chromosomes (1 à 5 recombinaisons/ chr/méïose) La recombinaison : notion de liaison génétique Un élément indispensable : l’arbre généalogique 3 12 III.3 Mr Dupont R III.12 Mme Dupont G Nomenclature d’un arbre généalogique (fœtus) Déterminer le mode de transmission ? Pas toujours facile LE LEXIQUE DES MODES DE TRANSMISSION - Maladies autosomiques - Maladies gonosomiques - Maladies dominantes - Maladies récessives L’hérédité autosomique dominante • Une maladie est dite de transmission autosomique dominante lorsqu’un sujet présente sur un des 2 autosomes d’une même paire de chromosome un gène muté. • L’autre gène de la paire de chromosomes est normal. • On parle d’allèle muté pour le gène anormal. • Le sujet est dit hétérozygote pour l’allèle muté. L’hérédité autosomique dominante • Elle est indépendante du sexe. • Un malade a une chance sur 2 d’avoir un enfant atteint avec un conjoint sain. L’hérédité autosomique dominante - Répartition verticale. L’hérédité autosomique dominante • Quelques variantes : – Un sujet peut être homozygote (Très rare) – Notion de pénétrance incomplète Les problèmes de détermination du mode autosomique dominant - LA PENETRANCE : Les problèmes de détermination du mode autosomique dominant - L’EXPRESSIVITE VARIABLE - NEOMUTATION (mutation de novo) Les problèmes de détermination du mode autosomique dominant - MOSAIQUES GERMINALES - Le mosaïcisme se définit comme l’existence de 2 populations cellulaires au minimum, génétiquement distinctes, et issues d’un seul œuf. - mosaïque somatique - mosaïques germinales Les problèmes de détermination du mode autosomique dominant • ANTICIPATION L’anticipation se caractérise par une sévérité accrue d’une maladie héréditaire de génération en génération. Les problèmes de détermination du mode autosomique dominant LES PHENOCOPIES Les maladies concernées par le mode autosomique dominant (AD) Les maladies AD comprennent des dysmorphies squelettiques. et nombreuses catégories de maladies neuromusculaires : . la dystrophie myotonique de Steinert . l’ataxie de Freidreich . la dystrophie musculaire facioscapulohumérale . la dystrophie musculaire distale . la dystrophie musculaire oculopharyngée . Chorée de Huntington NB : Les formes familiales de cancers se transmettent selon un mode autosomique dominant. L’hérédité autosomique récessive • Une maladie est dite de transmission autosomique récessive lorsqu’un sujet présente sur les 2 autosomes d’une même paire de chromosome un même gène muté. • Le sujet est homozygote pour l’allèle muté si la mutation est identique sur les 2 chromosomes. • Si la mutation est différente pour le gène muté sur chaque chromosome homologue, on parle d’hétérozygote composite. L’hérédité autosomique récessive • Un sujet porteur d’un seul chromosome malade est normal. • Les 2 parents d’un enfant malade ne sont pas malades. Ils sont définit comme des porteurs ou transmetteurs sains. L’hérédité autosomique récessive L’hérédité autosomique récessive Exemples de maladies autosomiques récessives (AR) - La mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente dans nos régions (CFTR). Mutation ∆F508 dans le gène CFTR. - Drépanocytose : anémie à hématies falciformes (β-globine) - Afrique -Thallasémies : anomalies gènes de l’hémoglobine - Moyen-Orient, Afrique, Antilles, Est de l’Asie, Rares Europe du Nord - La plupart des maladies héréditaires du métabolisme sont AR - Ex : phénylcétonurie Les problèmes de détermination du mode autosomique récessif - les néomutations - les fausses paternités - la consanguinité - les disomies uniparentales Les disomies uniparentales Hérédité biparentale isodisomie hétérodisomie Les chromosomes sont hérités d’un seul parent. L’hérédité récessive liée à l’X • Les hommes sont XY et les femmes XX • On dit que les hommes sont hémizygotes pour le chromosome X parce qu’ils ne portent qu’un seul X. • Un garçon porteur d’une mutation sur le chromosome X est donc malade. L’hérédité récessive liée à l’X • Un garçon transmet donc son gène muté à toutes ses filles et aucun de ses garçons. • Une fille hétérozygote a un risque sur 2 (50%) d’avoir un garçon atteint, un risque sur 2 (50%) d’avoir une fille hétérozygote (conductrice). L’hérédité récessive liée à l’X Transmission par une femme conductrice Transmission par un homme atteint http:/eurogentest.org L’hérédité récessive liée à l’X L’hérédité récessive liée à l’X - les sujets mâles atteints se retrouvent dans la lignée maternelle uniquement. - les filles d’un homme atteint sont conductrices obligatoires et ses garçons sont sains. - une néomutation est possible Exemples de maladies récessives liées à l’X - Myopathie de Duchenne (Xq21.2) - Hémophilie A (F VIII) - Hémophilie B (F IX) Les particularismes de l’hérédité récessive liée à l’X Inactivation de l’X Conséquence phénotypique de l’inactivation de l’X -> Inactivation du chromosome X chez les femmes peut entrainer l’apparition d’un phénotype atténué chez ces femmes. -> Variabilité d’expression biologique et parfois clinique chez les conductrices. L’hérédité dominante liée à l’X - la maladie se manifeste chez les femmes et les hommes - le phénotype est en général atténué chez les femmes hétérozygotes - les mères hétérozygotes ont un risque sur deux de transmettre la pathologie à leurs enfants quel que soit leur sexe - les pères hémizygotes transmettent la pathologie qu’à leurs filles - la pénétrance peut être incomplète et l’expressivité variable L’hérédité dominante liée à l’X L’hérédité dominante liée à l’X Exemple de l’X Fragile Exemple de maladie dominante liée à l’X : X Fragile Fréquence: 1/4000 homme 1/8000 femme Retard de language Anomalie du comportement Hyperactivité, comportement de type autistique Signes cliniques évocateurs: Visage allongé Front haut Oreilles grandes et mal ourlées Macroorchidie postpubertaire… Cytogénétique: site fragile en Xq27.3 Caractéristiques génétiques du FRAXA : Normal Prémutation Mutation CGG méthylation FMRP clinique 6 à 55 Non + Normal 55 à 230 Non + Normal 230 à >1000 Oui - Atteint Caractéristiques génétiques du FRAXA : Phénomène d’anticipation génétique I II III IV N/65 N/75 95 N 1000 N/N N/95 500 500 N/1000 L’hérédité liée à l’Y • Rare • Les seuls cas connus concernent la spermatogénèse et le déterminisme du sexe. L’hérédité liée à l’Y Cas particulier des cancers héréditaires LE CANCER EST IL UNE MALADIE GENETIQUE ? A l’origine toujours 1 mutation Chimie Initiation Promotion Progression Prolifération clonale Indépendance de croissance Rx Virus Cellule normale 1 mutation Cellule initiée 2 Lésion précancéreuse 3…… Tumeur maligne Anomalies génétiques constitutionnelles et somatiques Anomalies génétiques somatiques Cancers sporadiques Anomalies génétiques constitutionnelles Cancers familiaux Comment savoir si un cancer peut être héréditaire? Localisation des mutations Tissu Somatique Pas de transmission à la descendance Cancer spontané non héréditaire Tissu Germinal Transmission à la descendance Cancer héréditaire Place faible des cancers héréditaires selon le mode Mendélien Cas héréditaires mode Autosomique Dominant +++ 5-10% Cas sporadiques ou Multifactoriels ? Héréditaires cachés ? 90% Forte implication de gènes appelés « gènes suppresseurs de tumeur » Le rétinoblastome : à la base de la compréhension des cancers héréditaires Cancer de la rétine touchant 1 enfant sur 20 000 Théorie de Knudson BASE MOLECULAIRE DE LA PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS Cellules germinales Cellules somatiques Carcinogenèse « sporadique » 1er hit 2ème hit Carcinogenèse « familiale » allèle sauvage allèle muté inactivation biallélique phénotype tumorigène Notion de gène modificateur Les maladies oligogéniques • Maladies héréditaires qui nécessite la combinaison d’allèles mutés sur un petit nombre de loci. • Ex : Certaines formes de surdité. L’hérédité épigénétique • L’hérédité Mendelienne ne peut expliquer les différences phénotypiques et de susceptibilité aux maladies entre jumeaux. • Modifications transmissibles de la régulation des gènes qui ne modifient pas la séquence d’ADN. • Causes : – Empreinte parentale – Epigénétique Empreinte parentale • Un gène est soumis à empreinte lorsque l’expression de ce gène dépend de son origine parentale. Allèle maternel Allèle paternel Expression monomono-allélique Exemple : expression de l’allèle paternel Empreinte parentale • Déprogrammation de l’empreinte initiale lors de la gamétogénèse. • Reprogrammation de novo après l’implantation de l’œuf. • Une modification épigénétique conditionne l’empreinte parentale Empreinte parentale : mécanisme 1. Methylation de l’ADN : - Fonction : Réprime la transcription génique par inhibition de la liaison de facteurs de transcription. 2. L’expression des gènes soumis à l’empreinte dépend aussi de la structure chromatinienne et/ ou de l’acétylation des histones Allèle 1 non exprimé : Condensation du nucléosome par déacétylation et méthylation des histones Allèle 2 exprimé : ouverture de la chromatine par acétylation et déméthylation Empreinte parentale • Les régions soumises à l’empreinte sont limitées. • Environ 80 gènes concernés. • Séquences d’ADN impliquées dans le contrôle régional de l’empreinte (IC: Imprinting Center). Allèle paternel Allèle maternel MKRN3 MAGE-L2 NDN IC IC SNRPN Perte : Prader Willi. UBE3A Perte : Angelman ATP10C Région 15q11.115q11.1-q12 Empreinte parentale Syndrome de Prader-Willi : Perte de contribution de l’allèle paternel en 15q11.2-q13. Syndrome d’Angelman : Perte de contribution de l’allèle maternel en 15q11.2-q13. Epigénétique et environnement Maladies polygéniques et multifactorielles = maladies complexes • On parle de facteurs génétiques de susceptibilité • Variations génétiques mineures à effet faible. Maladies complexes • Exemple : Sclérose En Plaques (SEP) • Facteurs environnementaux • Facteurs génétiques – Variants de susceptibilité L’hérédité mitochondriale = hérédité cytoplasmique L’hérédité mitochondriale Complexes enzymatiques : CI : NADH-CoQ réductase CII : Succinyl-CoQ réductase CIII : Ubiquinone-cyt. C réductase CIV : Cytochrome C oxydase CV : ATPase Transmission selon un mode non mendélien, purement maternel à tous les descendants ! Mais… ATTENTION AU TERME MALADIE MITOCHONDRIALE : PAS FORCEMENT TRANSMISSION MITOCHONDRIALE ! Gènes CI : NADH-CoQ réductase CII : Succinyl-CoQ réductase CIII : Ubiquinone-cyt. C réductase CIV : Cytochrome C oxydase CV : ATPase Mitochond. Nucléaires. 7 0 1 3 2 32 5 11 10 12 Si gène nucléaire muté, on aura une hérédité mendélienne de tout type (AR, AD, XR) Si gène mitochondrial muté, hérédité maternelle uniquement. Dans tout déficit mitochondrial, on a une atteinte multi-organes. Il faut suspecter une maladie mitochondriale devant un tableau… Notion d’homoplasmie et d’hétéroplasmie. - L’expression du caractère mutant dépend de la quantité de mitochondries mutantes dans les cellules. cellule ADNmt sauvage mitochondrie ADNmt mutant Divisions cellulaires homoplasmie hétéroplasmie homoplasmie Neuropathie Ataxie Rétinite Pigmentaire Rétinite pigmentaire Rétinite pigmentaire Syndrome de Leigh NARP Rétinite pigmentaire Syndrome de Leigh maladie rare (1 cas sur 40 000 naissances en Europe) qui génère des lésions au niveau du thalamus et du tronc cérébral et entraîne des symptômes neurologiques et musculaires, mortels à brève échéance. ATTENTION AU TERME MALADIE MITOCHONDRIALE : PAS FORCEMENT TRANSMISSION MITOCHONDRIALE !
