Société pharmaceutique
(ASTRAZENECA)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Faslodex 250 mg, solution injectable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une seringue pré-remplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 ml de solution.
Excipients à effet notoire
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à jaune, visqueuse.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Faslodex est indiqué dans le traitement du cancer du sein, localement avan ou métastasé, chez la femme ménopaue possédant des
récepteurs aux estrogènes positifs, en cas de récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-estrogène ou de progression
de la maladie sous traitement par anti-estrogène.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Femmes adultes (y compris les personnes âes)
La dose recommane est de 500 mg une fois par mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose
initiale.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique nest recommandé chez les patientes souffrant d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de
la créatinine 30 ml/min). La tolérance et lefficacité nont pas été évaluées chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 ml/min) et, en conquence, la prudence est recommandée chez ces patientes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique nest recommandé chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique légère à modérée.
Cependant, comme lexposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes, Faslodex devra être utili avec précaution. Il
n’y a pas de données chez les patientes atteintes dinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité de Faslodex chez les enfants âgés de moins de 18 ans nont pas été établies. Les données actuellement
disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode dadministration
Faslodex doit être administré en deux injections consécutives de 5 ml par injection intramusculaire lente dans le muscle fessier (1-
2 minutes/injection), une dans chaque fesse (zone du fessier).
Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de Faslodex au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf
sciatique sous-jacent.
Pour des instructions détaillées sur ladministration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Insuffisance hépatique vère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.4 Mises en garde sciales et précautions d’emploi
Faslodex doit être utili avec prudence chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3
et 5.2).
Faslodex doit être utili avec prudence chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à
30 ml/min).
En raison de la voie dadministration intramusculaire, Faslodex doit être administ avec prudence en cas dantécédents d’affections
hémorragiques, de thrombocytopénie ou chez les patientes traitées par des anticoagulants.
Des événements thromboemboliques sont fquemment observés chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade avan et ont
é rapportés avec Faslodex dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lorsque Faslodex est prescrit à
des patientes à risque.
Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathies périphériques ont
é rapportés lors de l’injection de Faslodex. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Faslodex au site d'injection
dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Il ny a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur les os. Etant donné le mécanisme d’action du fulvestrant, il existe
un risque potentiel dostéoporose.
Interférence avec des tests de dosage d’oestradiol par anticorps
En raison de la similari structurale du fulvestrant et de l'oestradiol, le fulvestrant peut interférer avec des dosages d’oestradiol par
anticorps et peut entrner une fausse augmentation du taux d'oestradiol.
Population pédiatrique
Faslodex est conseillé pour lutilisation chez les enfants et les adolescents car la tolérance et l’efficacité nont pas été établies dans ce
groupe de patients (voir rubrique 5.1).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Une étude clinique dinteraction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a mont que le fulvestrant ninhibe pas le CYP3A4. Des
études cliniques d’interaction avec la rifampicine (inductrice du CYP3A4) et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n’ont vélé
aucune modification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose nest donc nécessaire chez les
patientes recevant concomitamment du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge davoir des enfants
Les patientes en âge de procréer doivent être informées sur lutilisation dune contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Faslodex est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique 4.3). Le fulvestrant traverse le placenta après une injection
intramusculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chez lanimal ont montré une toxici sur les fonctions de reproduction, y
compris une augmentation de lincidence des anomalies et des morts fœtales (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse survenant lors du
traitement par Faslodex, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche.
Allaitement
Lallaitement doit être interrompu pendant le traitement par Faslodex. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Il ny a
pas de données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel deffets insirables vères du
fulvestrant pour le nourrisson allaité, lutilisation en cours d’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les effets de Faslodex sur la fertilité dans lesce humaine n’ont pas été étudiés.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Faslodex na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant
lasthénie ayant été rapportée très fréquemment avec Faslodex la prudence simpose pour les patientes présentant cet effet indésirable
quand elles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.
4.8 Effets insirables
Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effets indésirables observés lors des études cliniques, des études
postérieures à la mise sur le marché ou des déclarations spontanées. Les effets insirables les plus fréquemment rappors sont :
réactions au site dinjection, asthénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).
Les catégories de fréquence des effets insirables ci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par Faslodex 500 mg à partir
des analyses de tolérance poolées des études CONFIRM (Etude D6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2
(Etude D6697C00006), et NEWEST (Etude D6997C0003) qui ont compa Faslodex 500 mg à Faslodex 250 mg. Les fréquences
dans le tableau suivant ont été établies à partir de tous les événements rapportés, indépendamment de l’évaluation de la causalité par
linvestigateur.
Les effets insirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les groupes de fquence
sontfinis selon la convention suivante : ts fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au
sein de chaque groupe de fquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 Effets indésirables
Effets indésirables par système organe classe et fréquence
Infections et infestations Fréquents Infections du tractus urinaire
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Peu fréquents Numération plaquettaire duite
Affections du sysme immunitaire Fréquents Réactions d’hypersensibili
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Anorexiea
Affections du sysme nerveux Fréquents phalées
Affections vasculaires Fréquents Thrombo embolies veineusesa,
bouffées de chaleur
Affections gastro intestinales Très fquents Nausées
Fréquents Vomissements, diarrhées
Affections hépatobiliaires Très fquents Augmentation des enzymes hépatiques
(ALAT, ASAT, phosphatases
alcalines)a
Fréquents Bilirubine élevéea
Peu fréquents Insuffisance hépatiquec, hépatite,
gamma GT élevée
Affections de la peau et du tissu
sous cutané
Fréquents Éruptions cutanées
Affections musculo squelettiques et
systémiques
Fréquents Douleurs dorsalesa
Affections des organes de reproduction et
du sein
Peu fréquents Moniliase vaginale, leucorrhée,
hémorragie vaginale
Troubles généraux et anomalies au site
dadministration
Très fquents
Asthéniea, réactions au site
dinjectionb
Peu fréquents Hémorragie au site d’injection,
hématome au site d’injection,
sciatique, névralgiec, neuropathie
périphérique
a Inclut des effets insirables pour lesquels létendue exacte de la contribution de Faslodex ne peut être évaluée en raison de la
maladie sous-jacente.
b Le terme réactions au site d’injection n’inclut pas les termes hémorragies au site dinjection, hématomes au site dinjection, sciatique,
névralgie et neuropathie riphérique.
c Lévénement na pas été observé dans les études cliniques majeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La
fréquence a été calculée en utilisant la limite surieure de lintervalle de confiance à 95 % pour l’estimation de la valeur. Elle est
calculée à 3/560 ( 560 est le nombre de patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégorie de fquence
« peu fréquent ».
Déclaration des effets insirables suspectés
La déclaration des effets insirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue
du rapport néfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspec via le système national
de déclaration voir détails ci-dessous.
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de san
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be
Luxembourg
Direction de la Santé Division de la Pharmacie et des Médicaments
Villa LouvignyAllée Marconi
L-2120 Luxembourg
Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Surdosage
On ne dispose daucune exrience relative à un surdosage dans lesce humaine. Au cours des études chez lanimal, aucun effet
autre que ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-estrogène na é mis en évidence à des doses plus élevées de
fulvestrant (voir rubrique 5.3). En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Thérapie endocrine, Anti-estrogènes, code ATC : L02BA03
Mécanisme daction et effets pharmacodynamiques
Le fulvestrant est un antagoniste comtitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affini comparable à l’estradiol. Le fulvestrant
bloque les actions trophiques des estrogènes sans posder une quelconque activi agoniste partielle (de type estrogène). Son
mécanisme daction est associé à une diminution des taux dexpression de la protéine du récepteur aux estrogènes.
Des études cliniques menées chez des patientes ménopaues présentant un cancer primaire du sein ont mont que le fulvestrant
diminuait significativement lexpression de la proine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution
significative de lexpression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corlation avec l’absence deffet
estrogénique intrinque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue lexpression de la proine RE et la prolifération
du marqueur Ki67, d’une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après
la ménopause.
Efficaci et sécuri cliniques dans le cancer du sein à un stade avan
Un essai clinique de phase III a é réalisé chez 736 femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein à un stade avan, dont la
maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progres suite à une hormonothérapie.
Létude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et
313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe IA). Cet essai a
comparé lefficacité et la tolérance de Faslodex 500 mg (n=362) à Faslodex 250 mg (n=374). Le critère principal était la survie sans
progression (SSP), les critères secondaires clés d’efficacité incluaient le taux de ponse objective (RO%), lenéfice clinique (BC) et
la survie globale (SG). Les résultats d’efficaci de létude CONFIRM sont résumés dans le Tableau 2.
Tableau 2 Résumé des résultats du critère principal defficacité (SSP) et des critères secondaires clés defficacité de
létude CONFIRM
Variable Méthode de
calcul ;
comparaison
des
traitements
Faslodex
500 mg
(N=362)
Faslodex
250 mg
(N=374)
Comparaison entre les groupes
(Faslodex 500 mg/Faslodex
250 mg)
Hazard ratio IC
95%
Valeur
de p
SSP Médiane en
mois de K M;
hazard ratio
Population globale
- sous groupe AE (n=423)
- sous groupe IA (n=313)a
6,5
8,6
5,4
5,5
5,8
4,1
0,80
0,76
0,85
0,68
0,94
0,62
0,94
0,67
1,08
0,006
0,013
0,195
SGbdiane en
mois de K M;
hazard ratio
Population globale
- sous groupe AE (n=423)
- sous groupe IA (n=313)a
26,4
30,6
24,1
22,3
23,9
20,8
0,81
0,79
0,86
0,69
0,96
0,63
0,99
0,67
1,11
0,016c
0,038c
0,241c
Variable Méthode de
calcul ;
comparaison
des
traitements
Faslodex
500 mg
(N=362)
Faslodex
250 mg
(N=374)
Comparaison entre les groupes
(Faslodex 500 mg/Faslodex
250 mg)
Différence
absolue en
%
IC 95%
RO (%)d% de patients
avec une RO;
Différence
absolue en %
Population globale
- sous groupe AE (n=296)
- sous groupe IA (n=205)a
13,8
18,1
7,3
14,6
19,1
8,3
-0,8
-1,0
-1,0
-5,8
6,3
-8,2
9,3
-5,5
9,8
BCe (%) % de patients
avec un BC;
Différence
absolue en %
Population globale
- sous groupe AE (n=423)
- sous groupe IA (n=313)a
45,6
52,4
36,2
39,6
45,1
32,3
6,0
7,3
3,9
-1,1
13,3
-2,2
16,6
-6,1
15,2
a Faslodex est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène. Les sultats du
sous-groupe IA ne peuvent faire lobjet d’une conclusion.
b La survie globale est présene pour les analyses finales de survie à 75% de maturité.
c Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre les analyses initiales de la survie globale à 50% de maturité et les
analyses actualisées de survie à 75% de maturi.
d Le taux de RO a été calculé chez les patients qui étaient évaluables à linclusion (ie ceux avec une pathologie mesurable à linclusion :
240 patientes dans le groupe Faslodex 500 mg et 261 patientes dans le groupe Faslodex 250 mg).
e Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie
24 semaines.
SSP : Survie sans progression; RO(%) : taux de ponse objective; RO : Réponse objective; BC(%) : Pourcentage de bénéfice
clinique; BC : Bénéfice clinique; SG : Survie globale; K-M : Kaplan-Meier; IC : Intervalle de confiance ; IA : Inhibiteur de
lAromatase ; AE : Anti-Estrogène.
Deux essais cliniques de phase III ont été réalis chez 851 femmes ménopaues atteintes d’un cancer du sein à un stade avan, dont
la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progres suite à une hormonothérapie.
77% de la population de létude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs. Ces essais ont comparé la
tolérance et lefficacité dune administration mensuelle de Faslodex 250 mg à celles de ladministration quotidienne d’1 mg
danastrozole (inhibiteur de laromatase). Faslodex à la dose mensuelle de 250 mg s’est mont dans son ensemble au moins aussi
efficace que lanastrozole en termes de survie sans progression, de ponse objective, de temps jusqu’au décès. Aucune différence
statistiquement significative na été observée sur ces crires entre les deux groupes. Le critère principal était la survie sans progression.
Lanalyse combinée des deux études montre que 83% des patientes du groupe Faslodex ont vu leur maladie progresser contre 85%
des patientes du groupe anastrozole. L’analyse combinée des deux études montrait que le hazard ratio de Faslodex 250 mg par
rapport à lanastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC 95% 0,82 à 1,10). Le taux de ponse objective était de
19,2% dans le groupe Faslodex 250 mg, de 16,5% dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusquau décès a été de 27,4 mois
pour les patientes traitées par Faslodex et de 27,6 mois pour les patientes traitées par lanastrozole. Le hazard ratio de Faslodex
250 mg par rapport à lanastrozole pour le temps jusquau décès était de 1,01 (IC 95% 0,86 à 1,19).
Effets sur l’endomètre post-nopausique
Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur lendomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3).
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