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1/26/2017 La maladie d‘Alzheimer : à la recherche de l’oubli Jean-Noël OCTAVE Louvain la Neuve , le 24 Janvier 2017 Maladie d’Alzheimer • Prévalence Proportion de la population atteinte à un temps déterminé • Incidence Nombre de nouveaux cas rapporté pendant une période déterminée (typiquement une année) divisé par le nombre d’individus dans la population 1 1/26/2017 Maladie d’Alzheimer • Prévalence - 2% des personnes âgées de 60-65 ans - Double tous les 5 ans après 65 ans Maladie d’Alzheimer • Prévalence - 2% des personnes âgées de 60-65 ans - Double tous les 5 ans après 65 ans • Incidence - 130 / 100 000 / an - En Belgique: 37 nouveaux cas par jour 2 1/26/2017 La maladie d’Alzheimer fait peur Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) Les photos d’Alzheimer et de sa patiente Alois Alzheimer, Tübingen 1906 Auguste D. 3 1/26/2017 Atrophie cérébrale dans la maladie d’Alzheimer Contrôle Alzheimer Nombre de neurones dans le cortex cérébral (109) Meynert 1868 Donaldson 1895 Thompson 1899 Berger 1921 von Economo 1926 Agduhr 1941 Shariff 1953 Haug & Rebhan 1956 Pakkenberg 1966 Haug 1985 Braendgaard et al. 1990 Regeur et al. 1994 Pakkenberg & Gundersen, 1997 0.6 1.2 9.3 5.5 14.0 5.0 6.9 16.5 2.6 13.8 13.7 18.1 F : 19 M : 23 4 1/26/2017 Comptage des neurones Influence de la taille Comptage des neurones Influence de la taille 5 1/26/2017 Hommes Perte de 10 % au cours de la vie= 85 000 neurones /j Femmes Variance due au sexe = 21.0 % du total Variance due à l’âge = 2.4 % du total Pakkenberg & Gundersen, J Comp Neurol 1997; 384:312-320 Perte neuronale dans la maladie d’Alzheimer 70 % dans la région CA1 de l’hippocampe (West et al. Lancet 1994, 344 : 769-772) 50 % dans le cortex associatif (Gomez-Isla et al. Ann Neurol 1997, 41:17-24) 6 1/26/2017 Cerveau humain : hippocampe Troubles de mémoire dans la maladie d’Alzheimer Mémoire F.exécutives Language F.vis-spatiales 0,5 0 Contrôles -0,5 -1 N Not demented Demented AAAlzheimer -1,5 -2 -2,5 Standard z-scores, ANCOVA, age as covariant 7 1/26/2017 Perte de neurons cholinergiques dans basal la maladie d’Alzheimer Cerveau humain : Noyau de Meynert Noyau basal de Meynert Synthèse et dégradation de l’acétylcholine 8 1/26/2017 Inhibition de la dégradation d’acétylcholine Analyse microscopique du cerveau humain 9 1/26/2017 Les lésions neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer Les dégénérescences neurofibrillaires marquées par des anticorps anti-tau Tau : une protéine associée aux microtubules 10 1/26/2017 Altération des microtubules dans la maladie d ’Alzheimer Les lésions neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer Les plaques séniles Aβ β Les plaques séniles contiennent un noyau de peptide Aβ 11 1/26/2017 Le précurseur du peptide amyloïde: APP Membrane plasmique APP 695 EXTRACELLULAIRE INTRACELLULAIRE NH 2 COOH DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV I A 10 20 30 40 Peptide amyloïde (Aβ) Le métabolisme de l’APP NH2 COOH APP α-secretase APPsα β-secretase APPsβ CTFα γ-secretase γ-secretase p3 CTFβ AICD Non-amyloidogène Aβ AICD Amyloidogène 12 1/26/2017 Métabolisme de l’APP dans des cellules transfectées sαAPP 5000 100 t1/2 ≅ 16 h 4000 80 3000 60 t1/2 ≅ 12 h 2000 40 sαAPP Aβ 1000 0 0 12 24 36 48 20 Aβ (arbitrary units) APPs (arbitrary units) Métabolisme de l’APP dans des cellules transfectées 0 60 Time (hours) 98 % 2% 13 1/26/2017 Métabolisme de l’APP dans des cellules transfectées Test de survie % control 150 100 50 0 ct APP Les formes héréditaires de maladie d’Alzheimer 14 1/26/2017 L’hypothèse de la cascade amyloïde Forme héréditaire de maladie d’Alzheimer La cascade amyloïde E. Karran et al. Nature Reviews Drug Discovery 10, 698-712 (2011) Aβ comme cible thérapeutique La cascade amyloïde APP Agrégation d’Aβ L Dégénérescences neurofibrillaires Dysfonctionnement et mort neuronale APP β-secretase Démence APP CTFβ γ-secretase Aβ AICD Aβ Aβ Aβ Aβ 15 1/26/2017 Aβ comme cible thérapeutique La cascade amyloïde APP Agrégation d’Aβ L Dégénérescences neurofibrillaires APP Dysfonctionnement et mort neuronale β-secretase β-secretase Démence APP Aβ comme cible thérapeutique La cascade amyloïde APP Agrégation d’Aβ L Dégénérescences neurofibrillaires Dysfonctionnement et mort neuronale APP Démence β-secretase APPsβ CTFβ γ-secretase 16 1/26/2017 Aβ comme cible thérapeutique La cascade amyloïde APP Agrégation d’Aβ APP L Dégénérescences neurofibrillaires β-secretase Dysfonctionnement et mort neuronale Démence APPsβ CTFβ γ-secretase Aβ AICD Aβ Aβ Immunothérapie Aβ Aβ Essais cliniques phase III Inhibiteurs de γ-secretase : tumorigènes Inhibiteurs de β-secretase Immunothérapie [18F]Flutemetamol Immunothérapie Peu d’amélioration des patients 17 1/26/2017 Article The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease Jeff Sevigny1*, Ping Chiao1*, Thierry Bussière1*, Paul H. Weinreb1*, Leslie Williams1, Marcel Maier2, Robert Dunstan1, Stephen Salloway3, Tianle Chen1, Yan Ling1, John O’Gorman1, Fang Qian1, Mahin Arastu1, Mingwei Li1, Sowmya Chollate1, Melanie S. Brennan1, Omar Quintero-Monzon1, Robert H. Scannevin1, H. Moore Arnold1, Thomas Engber1, Kenneth Rhodes1, James Ferrero1, Yaming Hang1, Alvydas Mikulskis1, Jan Grimm2, Christoph Hock2,4, Roger M. Nitsch2,4§ & Alfred Sandrock1§ N AT U R E | VO L 5 3 7 | 1 september 2 0 1 6 Les lésions de la maladie d’Alzheimer Avant 2010 : examen neuropathologique post mortem Après 2010 : marqueurs utilisés en imagerie cérébrale Amyloïde [18F]Flutemetamol Plusieurs décennies Tau [18F]T807 18 1/26/2017 Activité des neurones en culture 1.5 25s R/Rmean Cont 1 1.5 1 R/Rmean APP 25s Analyse de l’activité neuronale Patch clamp analysis of neurons 19 1/26/2017 Séquençage du génome humain années jours 2017 GWAS dans la maladie d’Alzheimer D. Harold et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. 2009, 41(10):1088-1093 20 1/26/2017 GWAS dans la maladie d’Alzheimer E.H. Corder et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science. 1993, 261 (5123) : 921-923 D. Harold et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. 2009, 41(10):1088-1093. P. Hollingworth et al. Common variants in ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2011, 43(5): 429–435. Maladie d’Alzheimer et Cholestérol 140 Co APP 120 100 80 60 40 20 0 ∗∗∗ 100 Cholesterol content (µg/mg) Cholesterol synthesis (% of control) Inhibition de la synthèse neuronale de cholesterol par l’APP Co APP 80 60 40 20 0 N. Pierrot et al. EMBO Mol Med 5, 608–625, (2013) 21 1/26/2017 L’APP contrôle le turnover neuronal du cholestérol 140 120 100 HMG Coa 100 Reductase 80 Mevalonate 60 40 20 ∗∗∗ Farnesyl-PP Cholesterol content (µg/mg) Cholesterol synthesis (% of control) Acetate Co APP Co APP 80 60 40 20 0 0 Cholesterol Cholesterol 24-hydroxylase 24S-hydroxycholesterol N. Pierrot et al. EMBO Mol Med 5, 608–625, (2013) L’APP contrôle le turnover neuronal du cholestérol Acetate HMG Coa Reductase Mevalonate APP Farnesyl-PP Cholesterol Cholesterol 24-hydroxylase 24S-hydroxycholesterol N. Pierrot et al. EMBO Mol Med 5, 608–625, (2013) 22 1/26/2017 Le turnover du cholestérol est nécessaire à l’activité neuronale Acetate Control neuronal network HMG Coa 1.5 R/Rmean 1 Reductase Reductase Mevalonate 25s APP expressing network 1.5 R/Rmean 25s Farnesyl-PP Cholesterol Cholesterol Cholesterol 24-hydroxylase 24-hydroxylase 1 24S-hydroxycholesterol Les agonistes pharmacologiques des récepteurs LXR/RXR Nucleus Target genes LXR RXR Bexarotene SREBP ABCA1 ApoE 23 1/26/2017 Le Bexarotene augmente la fréquence des potentiels d’action Bexarotene treated neuron (24h/100nM) 20mV 20mV Control neuron 100ms 100ms Le bexarotène augmente l’activité neuronale Control neuronal network Bexarotene treated neuronal network (24h/100nM) 1,5 R/mean R/mean 1,5 1 1 25 s 25 s 24 1/26/2017 Le Bexarotene restaure l’activité neuronale Control neuronal network Bexarotene treated neuronal network 1.25 R/Rmean R/Rmean 1.5 1 APP expressing neuronal network 1 Bexarotene treated APP neuronal network 1.25 R/Rmean R/Rmean 1.25 1 1 Souris transgéniques modèles de maladie d’Alzheimer Patient Souris 25 1/26/2017 Tests d’apprentissage chez la souris 60 Latence (s) Alzheimer 50 40 Contrôles 30 20 1 2 3 4 5 6 Jours Analyse de la mémoire chez la souris 350 fEPSP slope (% of potentiation) 300 250 200 Contrôles 150 Alzheimer 100 50 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Time (min) 26 1/26/2017 Les souris 5XFAD: modèle de souris Alzheimer Souris 5xFAD 3 mutations dans le gène APP 2 mutations dans le gène PS1 N. Pierrot et al. EMBO Mol Med 5, 608–625, (2013) Le bexarotène améliore l’apprentissage des souris 5XFAD 10 days Bexarotene treatment (100mg/Kg) 5xFAD water MWM: Training Wt water 5XFAD bexarotene * 7070 * 6060 L a te n cy (se c ) Latency (sec) 5050 4040 3030 2020 1010 0 0 1 Day1 2 Day2 3 Day3 4 Day4 5 Day5 FAD W FAD B WT W Protocol : 3 trials/day during 5 days 27 1/26/2017 fEPSP slope (% of potentiation) Le bexarotène restaure la LTP dans les souris 5XFAD 400 10 days Bexarotene treatment 300 FAD traitée FAD non traitée WT 200 100 0 - 30 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) Le turnover du cholestérol dans la maladie d’Alzheimer D.W. Russell et al. Annu. Rev. Biochem. 78, 1017-1040 (2009) 28 1/26/2017 Le turnover du cholestérol dans la maladie d’Alzheimer D.W. Russell et al. Annu. Rev. Biochem. 78, 1017-1040 (2009) Le turnover du cholestérol dans la maladie d’Alzheimer A.N. Lazar et al. Time-of-flight secondary ion mass spectrometry (TOF-SIMS) imaging reveals cholesterol overload in the cerebral cortex of Alzheimer disease patients. Acta Neuropathol. 125, 133-144 (2013). 29 1/26/2017 Le turnover du cholestérol dans la maladie d’Alzheimer Normal Cognition Initiation MCI Mild dementia Severe dementia 24-S-hydroxycholesterol Neuropathy Death Adapted from T.M. Hughes et al. Journal of Alzheimer’s Disease 33, 891–911 (2013) Le Bexarotène = le Targretin 30 1/26/2017 Journal of Alzheimer’s Disease 49 (2016) 271–276 Targretin Improves Cognitive and Biological Markers in a Patient with Alzheimer’s Disease Nathalie Pierrot, Renaud Lhommel, Lisa Quenon, Bernard Hanseeuw, Laurence Dricot, Christian Sindic, Jean-Marie Maloteaux, Jean-Noël Octave and Adrian Ivanoiu. Un Patient 68 ans Universitaire Apo E ε4 + (ε 3 ε4) Targretin dans la maladie d’Alzheimer -7 Months -19 2 Memory Executive Language 0 +6 Vis-spatial 1 Clock cp CERDA Clock cd Flu S Flu P Deno TMTB-A err RLD Luria TMTB-A tps -3 RL1-3 -2 RT1-3 0 -1 -4 -5 -6 -7 Cut-off T-19 T-7 31 1/26/2017 Targretin dans la maladie d’Alzheimer -7 Months -19 [18F]FDG PET imaging 0 +6 [18F]Flutemetamol imaging Targretin dans la maladie d’Alzheimer -7 Months Memory Executive Language Vis-spatial +6 Aβ peptide Tau pg/ml 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 0 1200 1200 1000 1000 800 800 600 974 pg/ml -19 600 400 400 200 200 581 Cut-off T-7 T0 0 0 T0 T0 32 1/26/2017 Targretin dans la maladie d’Alzheimer -7 Months -19 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 Memory Executive Language Cut-off T0 0 +6 Vis-spatial 40 % T+6 Targretin dans la maladie d’Alzheimer -7 Months -19 Memory Executive Language Vis-spatial +6 Aβ peptide Tau 1200 1200 974 974 800 40 % Cut-off T0 T+6 600 789 1000 pg/ml 1000 pg/ml 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 0 581 800 600 400 400 200 200 642 642 0 0 T+6 T+6 33 1/26/2017 Conclusions Le diagnostic de maladie d’Alzheimer peut être établi de manière précoce. Plusieurs décennies s’écoulent entre lésions cérébrales et troubles de mémoire. C’est dans cette phase intermédiaire que nous devons agir en développant une recherche utilisant des modèles cellulaires et animaux. La maladie d’Alzheimer n’est pas une fatalité de la personne âgée. Nous devons mieux la comprendre pour mieux la traiter. A la recherche de l’oubli https://www.youtube.com/watch?v=hYK1DER qBHg&feature=player_embedded 34 1/26/2017 Pascal Kienlen-Campard Ilse Dewachter Nathalie Pierrot Susana Ferrão Santos Julien Couturier Serana Stanga Ilie Cosmin Stancu Bruno Barbosa de Vasconcelos Bernadette Tasiaux Romelia de Jesus Carvajal Usuga Anna Doshina Sabrina Contino Philippe Gailly Olivier Schakman Jean-Marie Maloteaux Adrian Ivanoiu Bernard Hanseeuw Renauld Lhommel Laurence Ris Jean-Pierre Brion 35
