Populationd’étudeetcritèresde jugementenrechercheclinique DrKarineLacombe, INSERMUMR-S1136,IPLESP SMITStAntoine,AP-HP UniversitéPierreetMarieCurie,ParisVI Objectifsducours 1. Définirenfonctiondesobjectifsdel’étude - Lapopulationd’étude - Lescritèresdejugement 2. Savoirdifférencier - Lescritèresd’inclusiondescritèresd’exclusion= critèresd’éligibilité - Lescritèresdejugementprincipauxdescritères dejugementsecondaires Lapopulationd’étude Définition(1) • Une population estl'ensembledesindividus auxquelss’adressel’étude – Elleestengénéraltrèsvaste – Enpratique,onnemesurepresquejamaisdes populationsentières è Obligationde« prélever »delapopulation un échantillon desujetsquivontêtrel’objetde l’observationetdel’analyse Définition(2) • Ondistingue3populations: – Population-cible :quiamotivéaudépartl'organisationde l'étude,àlaquelleonsouhaiteraitaprioriétendreles résultats – Population-source :C'estcelled'oùl'échantillon aété réellementextraitlorsdelaréalisationpratiquedel'étude – Populationdel’échantillon=populationdel’étude= échantillond’individusissus delapopulationsourcequi doitêtrereprésentatifdelapopulationdontilestissu (choixdel’échantilloneffectuésansbiais) Définition(3) • Définirlapopulationd’étudedansuneétudeen recherchecliniquerevientàrépondreàdeux questions: – Aquellepopulations’adressel’interventionquel’on vaévalueretàlaquelleonsouhaiteraitgénéraliser l’accèssicelle-si estefficace?Faitréférenceàla généralisationdesrésultats=validitéexternede l’étude – Commentformulerlescritèresd’éligibilitépourque l’estimationdel’effetdel’interventionsoitvalide? Faitréférenceàlavaliditédesrésultats=validité internedel’étude Exemple#1:populationd’étudedansun essaithérapeutique(interventionnelle) • Populationcible:estlapopulationàlaquelle onpourraitproposer lenouveautraitement s’ils’avéraitefficace etbientoléré • Populationsource:populationdelaquelleon vaextraire lapopulationdel’étude • Populationd’étude:celleréellementincluse dansl’essaiquidevraitdoncêtreaussi représentative quepossibledecette populationcible Osinusi A,etal.JAMAFev 2015 1- populationcible:touslespatientsinfectésparleVIHetl’hépatite Cchroniquedegénotype1 2- populationsource:groupedepatientsdontproviennentles patientsquiontétéeffectivementinclusdansl’essai(=patients suivisdanslesservicescliniquesparticipantetco-infectésVIH-VHC génotype1) 3- populationdel’étude=échantillondel’essai=patients répondantauxcritèresd’éligibilité Exemple#2:populationd’étudedansune étudedecohorte(observationnelle) • Populationcible:populationàlaquelleles résultatsdel’observationdelacohortevontêtre extrapolés • Populationsource:populationdanslaquellevont êtrechoisislesindividusquivontconstituerla cohorte • Populationdel’étude:ensembledesindividus effectivementinclusdanslacohorte Sibiude J,etal. 1- populationcible:touslesenfantsnésdemèresinfectéesparle VIHettraitéespendantleurgrossesseparantirétroviraux 2- populationsource:enfantsnésdemèresinfectéesparleVIH, traitéespendantleurgrossesseparantirétrovirauxetsuiviesdans descentresparticipantàlacohorteEPF 3- populationdel’étude=enfantsinclusdanslacohorteEPFet répondantauxcritèresd’éligibilitédel’analysedecohorte Lescritèresd’éligibilité Définitiongénérale • Ensembledescritèresd’inclusion etdenon inclusion • Définisprécisémentdèslarédaction duprotocole • Servantàconstituerunepopulationd’étude homogène • Permettantdejugerdelagénéralisationdel’étude (validitéexterne) • Permettantégalementd’apprécierlessimilitudesou différencesentrelesétudes(méta-analyses) Lescritèresd’inclusion • Doiventpermettrededéfinirtrèsprécisément lapopulationdanslaquelleestévaluée l’intervention(siétudeinterventionnelle)ou lamaladie(siétudedecohorte) • Doiventpermettred’obtenirunepopulation représentativedelapopulationcible(non biaisée),sinonpasd’extrapolationpossible Exemple#1:essaithérapeutique – Patients:caractéristiquessocio-démographiques (âge,sexe) – Maladie:examensnécessairesàsondiagnostic – Clinique:signescliniquesprécis – RésidenceetConsentement Exemple#2:étudedecohorte – Participants : caractéristiques sociodémographiques (âge, sexe) – Exposition: définition exacte du facteur de risque auquel les individus sont exposés – Lieu et temps : définition précise du lieu et de la durée de suivi – Résidence et Consentement Lacombe,etal.Hepatology 2013 Lescritèresd’exclusion • Nesontpaslenégatifdescritèresd’inclusion • Serventsurtoutàprotégerleparticipantàl’étude(éviter lescontre-indications)etàrendrefaisablel’étude • Exemple:essaiTEMPRANO(ANRS12136): – Sérologie VIH-1positiveou VIH-1&2positive – Age>18ans – NadirdeCD4entre350800/mm3 etStadeOMS1,2 et3 – Absencedetuberculose active – Résidencedansunedes communes deAbidjan – Consentement libreéclairé etécritsigné – Sérologie VIH-1négativeou VIH-1&2négative – Age<18ans – NadirdeCD4entre<350-et >800/mm3 etStadeOMS4 – Présencedetuberculose active – Nerésidantpasdansune des communes deAbidjan – Refusdeconsentement libre éclairéetécritsigné Exemple:TEMPRANOANRS12136 CRITERESD’INCLUSION: – SérologieVIH-1positive ouVIH-1&2positive – Age>18ans – NadirdeCD4entre350800/mm3 etStadeOMS1, 2et3 – Absencedetuberculose active – Résidencedansunedes communesdeAbidjan – Consentementlibre éclairéetécritsigné CRITERESD’EXCLUSION: – Femmesenceintesou allaitant – Sérologiepositivepourle VIH-2 – Signescliniquescompatibles avecunedespathologies classantaustade3ou4 – Multithérapie antirétrovirale débutéeavant – Insuffisancerénale, cardiaqueouhépatique Précisiondescritères • Bienquantifierlesmesuresclinique/ biologiques/physiques • Exemple:essaiTACANRS12311 Exemple:essaiTACANRS12311, critèresd’inclusion Exemple:essaiTACANRS12311, critèresd’exclusion Spécificitésdesétudes observationnelles • Étudesdecohorte: – bienpréciserlemodedesélectiondespatients,tous indemnesdelamaladieendébutdesuivi(etpréciser ladatededébutdesuivietlesméthodesdesuivi) • Étudetransversale: – Biendétaillerlemodedesélectiondesparticipants (décrireprécisémentlamaladieétudiée) • Étudecas-témoins – Biendétaillerlaprocédured’appariementdestémoins Exemple:étudecas-témoins Tenforde MW,etal. Lescritèresdejugement Définition • Traductiond’unévènementd’intérêtenune variable permettantde répondreàlaquestion del’étude: – Directementreliéeàlaquestiondel’étude – Fondéesurunévènementd’intérêt • Doitcorrespondreàl’objectifscientifiquede l’étude Typologiedecritèresdejugement • Variablequantitative(discrète) – Qualitédelavie – Hypertensionartérielleoulafréquencecardiaque – Diminutiondutauxdecholestérol • Variablebinaire – Décèsdetoutecause – Apparitiondesignesoudesymptômesdemaladies • Tempsd'apparitiond'unévénement – Survenued’undécèsourécurrenced’uncancer – Survenued’uncancer • Variableordinale – Douleurabsente,légèremodérée,etintense Exemple:essaiTACANRS12311 Question de l’étude Efficacité du sofosbuvir + ribavirine chez les VHC (± VIH) Evénement d’intérêt Guérison Critère de jugement % de patients indétectables en PCR VHC 3 mois après la fin du traitement Lecritèredejugementprincipal(1) • « Primary endpoint »ou«mainendpoint »estle critèrequivaserviràlamiseenévidencede l’efficacitédutraitementétudié • Ilestunique • Lecritèredejugementdoitêtresoigneusement choisietdoitcorrespondreaucritèreleplus cliniquementpertinentvis-à-visdel’objectif thérapeutiquede lamaladie Lecritèredejugementprincipal(2) • Deuxqualitésintrinsèques:fiabilité etpertinence clinique • Fiabilité:ilévaluetoujourslemêmeétatdela mêmefaçon • • • • Statutvital(vivantoudécédé) Survenued’unecomplicationdéfinissantlesida Survenued’événementmorbidecardio-vasculaire Mesuredelachargeviraleplasmatique • Pertinenceclinique:cequ’ilmesurefaitune réelledifférencedanslaviedupatientoudanssa priseencharge Lecritèredejugementprincipal(3) • Laformulationd’uncritèredejugement comprenddonctoujourslestroiséléments suivants: – laduréedesuivipertinenteauboutdelaquellele critèreestmesurépourtouslespatientsdel’étude; – ladéfinition desdiagnosticsoudescomplicationsqui lecomposent – Lesmodalitéspratiquesdestestsouprocédures permettantdemesurerlesdiagnosticsou complications Exemples • EssaiTACANRS12311 – %depatientsavecchargeviraleVHCindétectable, mesuréeparPCRVHC,3moisaprèslafindutraitement d’uneduréede3ou6moisselonletypedestratégie thérapeutiqueappliquée • EtudedecohorteEPF« birth defects andARV » – Nombre(prévalence)demalformationsfœtales(selon lesclassificationsICD10,EUROCATetMACDP)chezles enfantsexposésauxARVinuteropendantlapériodede suividelacohorte Lescritèresdejugementsecondaires • Permettentderépondreàd'autresquestions pertinentessurlamêmeétude • Peuventcorrespondreàdesanalysesdansdes sous-populations Exemple:essaiTACANRS12311 • Critèresdetolérance • – nombre,lanatureetl’incidencedesévénementscliniquesetbiologiques degrades3ou4surl’échelle desévéritédeseffetsindésirablesdel’ANRS – nombre,lanatureetl’incidencedesévénementscliniquesetbiologiques degrades3ou4imputables auxtraitementsdel’essai Critèresderéponsevirologique:encoursdetraitement,finde traitementet24semaines aprèsl’arrêtdestraitements • Critèresd’évolutiondelafibrosehépatique – %devariationdelafibrosehépatiqueauxdifférentspointsdesuivi,par scorenoninvasif(Fib-4etAPRI) • Critèresd’évolutiondesparamètresVIH – Danslesous-groupedespatientsinfectésparleVIH – VariationdutauxdeCD4,%depatientsavecARN-VIH<100copies/Mlaux différentspointsdesuivi • … Rédactiondesprotocoles The SPIRIT 2013 Statement (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) provides a systematically developed checklist of minimum key items that should be detailed in a trial protocol STROBE:Etudeobservationnelle CONSORT:Essaithérapeutique