L`analyse des données : jusqu`où ?

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L’Encéphale (2008) Supplément 6, S190–S193
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effet, la différence de score n’a pas la même signifi cation en
fonction de l’intensité des symptômes initiaux. Par ailleurs,
l’interprétation clinique d’un score est complexe. Il est
admis qu’un traitement est effi cace si on obtient une réduc-
tion de 50 % du score à la PANSS dans les formes positives, de
25 % dans les formes défi citaires de schizophrénie. On pour-
rait s’aider de l’évolution comparée des notes factorielles
de sous-groupes homogènes de patients. Cependant, la
structure factorielle de la PANSS n’est pas stable.
Le changement de 10-15 points de la BPRS/PANSS cor-
respond environ à un changement d’un point à la CGI. [4]
Ce résultat repose, sur l’analyse de plusieurs bases de
données dans lesquelles ont été étudiées les relations
entre les valeurs absolues des notes de la BPRS, de la PANSS
et le changement sur la CGI (CGI amélioration (Fig. 1) ;
CGI sévérité (Fig. 2)).
On accorde de plus en plus d’importance aux critères
fonctionnels tels que la qualité de vie, le fonctionnement
et l’adaptation sociale, l’autonomie, l’impact de la mala-
die (sur l’entourage, la société, les coûts), la satisfaction
du patient (effi cacité symptomatique et effets secondaires
plus ou moins gênants) et l’effi cience. Mais ces critères
sont plus diffi cilement objectivables. Au long cours, il faut
distinguer la stabilité du résultat obtenu à court terme et
la rémission de la pathologie. On peut citer comme outil
d’évaluation le GOALS (Global Outcome Assessment of Life
in Schizophrenia) qui distingue 4 domaines côtés de 1 à 7
L’analyse des données : jusqu’où ?
J.D. Guelfi
Université Paris Descartes ; Hôpital Sainte-Anne, Service du Pr F. Rouillon, CMME, 100 rue de la santé,
75674 Paris cedex 14
Introduction : l’effi cacité des traitements
au long cours
Lors de la réalisation d’un essai contrôlé randomisé, il est
nécessaire de se poser plusieurs questions :
quelles données analyser pour répondre à quelle question ?
quelles analyses statistiques choisir ?
quels risques de se tromper dans l’interprétation des
résultats ?
Les essais contrôlés randomisés portant sur les antipsy-
chotiques reposent sur différentes méthodologies :
l’une classique comprenant les essais versus placebo, les
principales limites étant liées au choix du critère princi-
pal et à la sélection de l’échantillon ;
l’autre comprenant les essais d’effi cience, de non infé-
riorité et les méta-analyses.
Les critères habituels de jugement d’effi cacité sont des
critères symptomatiques mesurés par des échelles comme la
Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la Positive And Negative
Syndrome Scale (PANSS) ou la Clinical Global Impression
(CGI) qui évaluent soit la gravité soit l’amélioration d’un
tableau clinique. Il peut exister une différence entre la signi-
fi cativité statistique et la signifi cation clinique des résultats.
La diminution du score à une échelle est donc un critère
insuffi sant pour conclure à l’effi cacité d’un traitement. En
•
•
•
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•
* Auteur correspondant.
E-mail : jd.guelfi @ch-sainte-anne.fr
L’auteur a déclaré, pour le laboratoire Lilly, en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal ;
intervenir ponctuellement en conseil.

L’analyse des données : jusqu’où ? S191
(symptômes, impact des traitements, impact de la mala-
die, santé et bien-être) et le IAQ (Investigator’s Assessment
Questionnaire) [7] [9].
L’étude CATIE a fait l’objet de nombreuses publications.
Le critère principal de jugement de l’effi cacité était la
durée du traitement. Sur 18 mois, 5 molécules étaient
comparées sur un échantillon de 1 493 patients après ran-
domisation : olanzapine, quétiapine, rispéridone, ziprazi-
done et perphenazine. Lorsque les traitements étaient
suspendus pour diverses raisons, il y avait une seconde ran-
domisation. Lors d’une interruption thérapeutique pour
ineffi cacité, le patient pouvait être inclus dans un bras clo-
zapine ou dans un bras « autre APA ». Lors d’un arrêt pour
intolérance, le patient était inclus dans un bras ziprazidone
ou dans un bras « autre APA ». Cette étude nous renseigne
sur les taux de premier et second échec, et sur la durée de
traitement. Le temps de prise de traitement est de 9,2 mois
pour l’olanzapine versus 3,5 à 5,6 mois pour les autres trai-
tements antipsychotiques. Lors de la seconde phase de ran-
domisation, 44 % des patients recevant la clozapine
poursuivent leur traitement à 18 mois contre 18 % des
patients recevant un autre antipsychotique [5]. Lorsque les
traitements avaient été interrompus pour intolérance, le
taux d’arrêt ensuite était similaire quelle que soit la molé-
cule mais le délai avant l’arrêt était plus long chez les
patients recevant de la rispéridone [8].
Les critères secondaires pris en compte dans cette
étude sont nombreux : les symptômes, l’utilisation et le
coût des services, les cognitions, la compliance, les patho-
logies associées, la qualité de vie, l’utilisation de substan-
ces, et les comportements violents.
L’intérêt des méta-analyses
Les résultats des études contrôlées randomisées peuvent
être présentés dans une méta-analyse. Dans ce type d’étude,
l’analyse statistique repose sur une méta-régression.
L’équipe de Kemmler et coll. s’est posée 3 questions
auxquelles une seule étude ne pouvait répondre [3] :
est-ce que les interruptions de traitement dans les grou-
pes placebo au cours des essais contrôlés sont plus nom-
breuses que dans les groupes des comparateurs actifs ?
est-ce que les taux d’interruption varient selon les études
dans les groupes placebo et les groupes de traitement
actif ?
y a-t-il une différence des taux d’interruption entre anti-
psychotiques classiques et produits de 2e génération ?
•
•
•
Figure 2 (a) Linking of BPRS absolute change with CGI-
severity score absolute change. (b) Linking of PANSS
absolute change with CGI-severity score absolute change.
In [4] Leucht S et al. Diapositive université
Paris Descartes, obligeamment prêtée par Llorca PM.
Avec mes remerciements.
a5
4
3
2
1
0
– 1
– 2
CGI-severity score absolue
change from baseline
BPRS: absolute change from baseline
– 20 – 10 010 20 30 40 50 60–30
Week 1 n = 1832
Week 2 n = 1717
Week 4 n = 1511
b5
4
3
2
1
0
– 1
– 2
CGI-severity score absolue
change from baseline
PANSS: absolute change from baseline
– 20 – 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110–30
Week 1 n = 3698
Week 2 n = 3698
Week 4 n = 3349
Week 6 n = 2654
Figure 1 (a) Linking of BPRS absolute change with
CGI-improvement score. (b) Linking of PANSS absolute
change with CGI-improvement score.
In [4] Leucht S et al. Diapositive université
Paris Descartes, obligeamment prêtée par Llorca PM.
Avec mes remerciements.
a7
6
5
4
3
2
1
CGI-Improvement score
BPRS: absolute change from baseline
– 20 – 100 10203040– 30
Week 1 n = 1629
Week 2 n = 1717
Week 4 n = 1511
b7
6
5
4
3
2
1
CGI-Improvement score
PANSS: absolute change from baseline
– 20 – 10 0 10 20 30 40 50 60 70– 40 – 30
Week 1 n = 1231
Week 2 n = 1175
Week 4 n = 1038
Week 6 n = 93
Linking the PANSS, BPRS, and CGI : Clinical Implications.
Autre étude portant sur les deux bases de données précédentes (n = 1905, n = 4065).
Étude de la relation entre changement du score en valeur absolue et changement à la CGI.
Le changement de 10-15 points de la BPRS/PANSS
correspond à un changement de 1 point à la CGI.

J.D. Guelfi S192
Les auteurs ont donc regroupé, à partir de PubMed et
Medline, tous les essais contrôlés comparatifs ayant inclus
au moins 40 patients schizophrènes ou schizoaffectifs,
durant quatre à douze semaines, dont le critère principal
était la réduction symptomatique aux échelles BPRS ou
PANSS. Les études avaient toutes été publiées avant octo-
bre 2004. Un total de 31 études a été sélectionné, dont 11
versus placebo et 20 versus comparateur actif (12 versus
halopéridol), totalisant 10 058 sujets.
Les taux d’interruptions prématurées sont 2,34 fois
(IC 95 % = 1,58 – 3,47) plus importants dans les groupes pla-
cebo que dans les groupes traités par antipsychotiques de
2e génération (48,1 % vs 28,3 %). Ils sont également plus
importants (OR = 2,10 ; IC 95 % = 1,29 – 3,40) dans les grou-
pes placebo que dans les groupes traités par antipsychoti-
ques classiques (55,4 % vs 37,2 %). Lorsque les essais
comprennent conjointement un antipsychotique classique
et de 2e génération, les interruptions prématurées sont
signifi cativement plus nombreuses dans les groupes des
antipsychotiques classiques.
Le critère de rémission
La défi nition de la rémission est complexe.
En 1972, Strauss et Carpenter avaient été les premiers
à s’intéresser à des critères de rémission plus larges que
des critères symptomatiques en défi nissant 4 domaines d’in-
térêt : absence d’hospitalisation, qualité des contacts
sociaux, emploi, réduction signifi cative des symptômes
[in 2]. En 1990, Brenner et coll. avaient défi ni deux niveaux
de rémission : complète et partielle grâce aux échelles
BPRS et CGI [in 2].
Enfi n Andreasen et coll., en 2005, ont défi ni la rémission
par une note de sévérité à l’échelle PANSS inférieure ou
égale à 3 pour 8 items prédéfi nis durant une durée mini-
male de six mois. Ces items sont : les idées délirantes (P1),
le contenu inhabituel de la pensée (G9), l’activité halluci-
natoire (P3), la désorganisation conceptuelle (P2), le
maniérisme et les troubles de la posture (G5), l’émousse-
ment de l’expression des émotions (N1), le repli social pas-
sif/apathique (N4), l’absence de spontanéité et de fl uidité
dans la conversation (N6). La note de 1 à 3 (sur 7 degrés
possibles) correspond à une symptomatologie absente,
minime ou légère. Il s’agit d’une amélioration suffi sam-
ment importante et persistante des symptômes clés qui
n’interfèrent plus durablement et signifi cativement avec le
fonctionnement [2].
Kane, Leucht et coll. ont par la suite proposé une défi -
nition moins stricte que celle établie par le consensus de
2005 : présence de 8 symptômes positifs ou négatifs d’in-
tensité au maximum moyenne pendant six mois (communi-
cation orale).
Tableau 1a
Échelle GAF ou EGF (in 1)
100 - 91 Niveau supérieur de fonctionnement, dans une grande variété d’activités. N’est jamais débordé par les problèmes
rencontrés. Est recherché par autrui en raison de ses nombreuses qualités. Absence de symptômes
90 - 81 Symptômes absents ou minimes (ex. anxiété légère avant un examen), fonctionnement satisfaisant dans tous les
domaines, intéressé et impliqué dans une grande variété d’activités, socialement effi cace, en général satisfait de la vie, pas plus
de problèmes ou de préoccupations que les soucis de tous les jours (ex. confl it occasionnel avec des membres de la famille)
80 - 71 Si des symptômes sont présents, ils sont transitoires et il s’agit de réactions prévisibles à des facteurs de stress (ex.
des diffi cultés de concentration après une dispute familiale) ; pas plus qu’un handicap léger du fonctionnement social,
professionnel ou scolaire (ex. fl échissement temporaire du travail scolaire)
70 - 61 Quelques symptômes légers (ex. humeur dépressive et insomnie légère) OU une certaine diffi culté dans le
fonctionnement social, professionnel ou scolaire (ex. école buissonnière épisodique ou vol en famille) mais fonctionne assez
bien de façon générale et entretient plusieurs relations interpersonnelles positives.
60 - 51 Symptômes d’intensité moyenne (exemple : émoussement affectif, prolixité circonlocutoire, attaques de panique
épisodiques) OU diffi cultés d’intensité moyenne dans le fonctionnement social, professionnel ou scolaire (ex. peu d’amis,
confl its avec les collègues de travail).
50 - 41 Symptômes importants (ex. idéation suicidaire, rituels obsessionnels sévères, vols répétés dans les grands magasins) OU
handicap important dans le fonctionnement social, professionnel ou scolaire (ex. absence d’amis, incapacité à garder un emploi
40 - 31 Existence d’une certaine altération du sens de la réalité ou de la communication (exemple : discours par moments
illogique, obscur ou inadapté) OU handicap majeur dans plusieurs domaines (ex. le travail, l’école, les relations familiales, le
jugement, la pensée ou l’humeur (ex : .un homme déprimé évite ses amis, néglige sa famille et est incapable de travailler ;
un enfant bat fréquemment des enfants plus jeunes que lui, se montre provoquant à la maison et échoue à l’école).
30 - 21 Le comportement est notablement infl uencé par des idées délirantes ou des hallucinations OU trouble grave de la
communication ou du jugement (exemple : parfois incohérent, actes grossièrement inadaptés, préoccupation suicidaire) OU
incapable de fonctionner dans tous les domaines (exemple : reste au lit toute la journée, absence de travail, de foyer ou d’amis)
20 - 11 Existence d’un certain danger d’auto ou d’hétéro-agression (exemple : tentative de suicide sans attente précise de la
mort, violence fréquente, excitation maniaque) OU incapacité temporaire à maintenir une hygiène corporelle minimum (ex.
se barbouille d’excréments) OU altération massive de la communication (exemple : incohérence indiscutable ou mutisme)
10 - 1 Danger persistant d’hétéro-agression grave (exemple : accès répétés de violence) OU incapacité durable à maintenir
une hygiène corporelle minime OU geste suicidaire avec attente précise de la mort.

L’analyse des données : jusqu’où ? S193
Actuellement, de plus en plus d’outils se développent afi n
d’évaluer les conséquences fonctionnelles liées aux troubles :
SKILLS portant sur fonctionnement social, activités quoti-
diennes et performances/talents ;
l’échelle GAF ou EGF associant des symptômes et des élé-
ments fonctionnels [1] (Tableau 1a) ;
l’échelle PSP explorant 4 domaines de fonctionnement :
activités sociales utiles (dont école et travail), relations
privées et sociales, soin que l’on se porte, comportement
perturbant et agressif [6] (Tableau 1b).
Conclusion
Ces quelques exemples montrent l’importance de l’évolu-
tion actuelle des essais contrôlés qui porte surtout sur l’in-
térêt porté à de nouvelles variables comme la rémission
symptomatique, les conséquences fonctionnelles des trou-
bles, la signifi cation clinique des résultats obtenus et les
durées de traitement. Par ailleurs, dans le domaine des
statistiques, les méta-analyses, les essais d’effi cience ou
de non-infériorité se sont multipliés, renouvelant la métho-
dologie classique des essais thérapeutiques.
Références
[1] American Psychiatric Association DSM-IV-TR manuel diagnos-
tique et statistique des troubles mentaux, 4e édition, texte
révisé (Washington DC, 2000) Trad. française par JD Guelfi
et al. Elsevier-Masson, Paris, 2003 1120 p.
•
•
•
[2] Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM et al. Remission in
schizophrenia : proposed criteria and rationale for consensus.
Am J Psychiatry. 2005 Mar ; 162 (3) : 441-9.
[3] Kemmler G, Hummer M, Widschwendter C et al. Dropout rates
in placebo-controlled and active-control clinical trials of anti-
psychotic drugs : a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 2005
Dec ; 62 (12) : 1305-12.
[4] Leucht S, Kane JM, Etschel E et al. Linking the PANSS, BPRS,
and CGI : clinical implications Neuropsychopharmacology.
2006 Oct ; 31 (10) : 2318-25. Epub 2006 Jul 5.
[5] McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS et al. Effectiveness of
clozapine versus olanzapine, quetiapine and resperidone in
patients with chronic schizophrenia who did not respond to
prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2006
Apr ; 163 (4) : 600-10.
[6] Morosini PL, Magliano L, Brambilla L et al. Personal and Social
Performance (PSP) Scale. In : Development, reliability and
acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occu-
pational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess rou-
tine social functioning. Acta Psychiatr Scand 2000 Apr ; 101
(4) : 232-9.
[7] Nasrallah HA, Targum SD, Tandon R et al. Defining and mea-
suring clinical effectiveness in the treatment of schizophre-
nia. Psychiatr Serv. 2005 Mar ; 56 (3) : 273-82.
[8] Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP et al. Effectiveness of
olanzapine quetiapine, risperidone and ziprazidone in patients
with chronic schizophrenia following des continuation of a
previous atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2006 Apr ;
163 ( 4) : 611-22.
[9] Tandon R, Devellis RF, Han J et al. IAQ Validation Study Group.
Validation of the Investigator’s Assessment Questionnaire, a
new clinical tool for relative assessment of response to anti-
psychotics in patients with schizophrenia and schizoaffective
disorder. Psychiatry Res. 2005 Sep 15 ; 136 (2-3) : 211-21.
Tableau 1b
Échelle PSP (in 6)
100-91 Excellent fonctionnement dans chacun des 4 domaines. Il/elle est bien reconnu(e) pour ses qualités, fait face de
manière adéquate aux problèmes de la vie quotidienne, est impliqué(e) dans une large palette d’activités et de centres
d’intérêts.
90-81 Bon fonctionnement dans chacun des 4 domaines, en dehors de quelques problèmes ou diffi cultés ordinaires.
80-71 Diffi cultés légères dans un ou plus des domaines a-c*
70-61 Diffi cultés manifestes mais non marquées dans un ou plus des domaines a-c, ou diffi cultés légères en d.
60-51 Diffi cultés marquées dans un des domaines a-c, ou diffi cultés manifestes en d*.
50-41 Diffi cultés marquées dans 2 ou plus des domaines a-c, ou graves diffi cultés dans un des domaines a-c, avec ou sans
diffi cultés manifestes en d.
40-31 Graves diffi cultés dans un des domaines a-c, et diffi cultés marquées dans au moins un des domaines a-c, ou diffi cultés
marquées en d.
30-21 Graves diffi cultés dans 2 des domaines a-c, ou graves diffi cultés en d avec ou sans défi cience dans les domaines a-c
20-11 Graves diffi cultés dans tous les domaines a-d ou très graves diffi cultés en d avec ou sans défi cience dans les domaines a-
c. Si la personne réagit à des provocations extérieures, le score suggéré est de 20-16 ; sinon le score suggéré est 15-11.
10-1 Manque d’autonomie dans le fonctionnement de base avec comportements extrêmes, sans risque vital (score 6-10) ; ou
avec risque vital, par exemple risque de décès pour malnutrition, déshydratation, infections, incapacité à identifi er un danger
manifeste (score 5-1).
* a = activités sociales utiles, y compris travail et études ; b = relations privées et sociales ; c = soin que l’on se porte ; d = comportement perturbant
et agressif. Pour chaque domaine les perturbations peuvent être considérées comme : légères, manifestes, marquées, graves ou très graves.