Sensibilité et résistance aux antibiotiques
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Antibiotiques : résistance et utilisation pratique Révisions Elisabeth HODILLE, AHU Faculté de Médecine Lyon-Sud Charles Mérieux [email protected] Quinolones Sulfamides Rifampicine Nitrofuranes Imidazolés b-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Parois et membranes Aminosides Synthèse protéique Macrolides Acide fusidique, tétracyclines Phénicolés ADN Les principales Bêta-lactamines Famille Molécule Indication Mécanismes de résistance Pénicillines A Amoxicilline Ampicilline Strep. A, B, E. faecalis Strep. pneumoniae Entérobactéries Listeria RAS Modification PLP (PSDP) Bêta-lactamase (pénicillinase) RAS Pénicilline M Oxacilline Staph. aureus Staph. non-aureus Modification PLP (PLP2A) BMR Pénicilline A + inhibiteur de bêta-lactamase Amox.+Ac. clavulanique Entérobactéries Bêta-lactamase haut niveau/spectre étendu BLSE Modification PLP (PLP2A) Staphylocoques Céphalosporine Ceftriaxone 1ère, 2ème, 3ème Céfotaxime génération Ceftazidime Entérobactéries Carbapénèmes Pseudomonas aeruginosa Imipénème Méropénème PSDP, méningocoque Pseudomonas aeruginosa Entérobactéries C3G-R Céphalosporinase BMR déréprimée ou BLSE RAS Efflux ou BLSE Imperméabilité Efflux Carbapénémases BHR Les principales fluoroquinolones • Quinolones de 1ère génération : acide nalidixique quasiment plus utilisée en thérapeutique • Ofloxacine / norfloxacine – FQ efficaces contre les entérobactéries ++ – Utilisées pour le traitement des infections urinaires • Ciprofloxacine – FQ anti-pyocyanique +++ • Lévofloxacine / moxifloxacine – FQ anti-pneumococcique +++ • Mécanisme de résistance acquise : mutation des cibles (ADN gyrases) Les principaux aminosides • Résistance naturelle de bas niveau : Streptocoques • Gentamicine – Plutôt utilisé contre les bactéries à Gram positif • Amikacine – Plutôt utilisé contre les bactéries à Gram négatif (entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa) • Tobramycine – Plutôt utilisé contre les bactéries à Gram négatif (entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa) • Mécanisme de résistance acquise : inhibition enzymatique Les principaux glycopeptides • Résistance naturelle : bactéries à Gram négatif par imperméabilité • Vancomycine et Téicoplanine – Utilisé pour les staphylocoques (plutôt vancomycine) et entérocoques (plutôt teicoplanine) résistants au βlactamines • Mécanisme de résistance acquise : mutation de la cible Bactéries multi-résistantes et hautement résistantes émergentes Résistance acquise Bactéries multi-résistantes (BMR) Bactéries hautement résistantes (BHRe) • Entérobactéries résistantes aux C3G • Entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC) – BLSE ou céphalosporinases déréprimées (HyperCases) inhibition enzymatique • Staphylococcus aureus résistant la méthicilline (SARM) – Présence de la PLP2a de faible affinité pour les β-lactamines modification de la cible • Pseudomonas aeruginosa résistant au ceftazidime – BLSE (enzymatique) ou imperméabilité/efflux • Acinetobacter baumanii résistant à l’imipénème (ABRI) – Imperméabilité + carbapénémases (inhibition enzymatique) – Inhibition enzymatique • Pseudomonas aeruginosa producteurs de carbapénémases – Inhibition enzymatique • Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG) – Acquisition d’un gène vanA ou vanB qui modifie la cible des glycopeptides QUEL ANTIBIOTIQUE POUR QUEL GERME??? Staphylococcus aureus OXACILLINE Infection sévère BITHERAPIE Méthi-R suspecté ou confirmé Infection peu sévère OXACILLINE + GENTAMICINE VANCOMYCINE + GENTAMICINE AMOX + Ac. CLAV BMR FQ RIF FOSFO A. FUS. PRISTI Fluoroquinolone Rifampicine Fosfomycine Acide fusidique Pristinamycine Streptococcus pyogenes AMOX Infection sévère BITHERAPIE Allergie β-lactamines AMOX + GENTAMICINE MACROLIDE / PRISTINAMYCINE FQ RIF CLIN Fluoroquinolone Rifampicine Clindamycine Pour tous les streptocoques et entérocoques : - Résistance naturelle de bas niveau aux aminosides liée à la respiration anaérobie préférentielle des streptocoques (aminosides ont besoin de la chaîne respiratoire pour se concentrer dans la bactéries) : restauration de l’activité bactéricide si association avec des antibiotiques agissant sur la paroi - Résistance acquise de haut niveau possible par mécanisme enzymatique pas de restauration de l’activité bactéricide possible Streptococcus pneumoniae AMOX Alternative / résistance haut niveau Méningite C3G / FQAP C3G C3G FQAP Cephalosporine 3e gen. FQ anti-pneumococcique (Lévofloxacine, moxifloxacine) Enterococcus spp. AMOX Infection urinaire Inf. abdominale Endocardite infectieuse AMOX / FURANES E. faecalis +++ E. faecium (+rare) AMOX + GENTA VANCO + GENTA Résistance naturelle : C3G INEFFICACES Enterococcus faecium : résistance acquise à l’amoxicilline très fréquente (60%) par hyper-expression de la PLP5 de faible affinité pour les β-lactamines Enterococcus faecalis : résistance acquise à l’amoxicilline exceptionnelle (<0,5%) Listeria monocytogenes AMOX Infection grave AMOX + GENTA AMOX + COTRIMOXAZOLE Résistance naturelle : C3G INEFFICACES Neisseria meningitidis C3G En 2e int. après antibiogramme Prophylaxie sujets contacts AMOX CIPROFLOXACINE RIFAMPICINE Entérobactéries (E. coli ++) Cystite FOSFO / FURANES / FQ Pyélo non compliquée Autre type d’infection RESISTANCES VARIEES C3G iv / FQ po Selon antibiogramme Sans gravité Gravité + AMOX/AcClav BMR IMIPENEME + AMIKACINE C3G + AMIKACINE Entérobactéries : résistances naturelles aux β-lactamines Résistance enzymatique par production de β-lactamases Groupe Espèces Résistance naturelle (β-lactamines) Mécanisme 0-1 E. Coli, P. mirabilis Salmonelles, Shigelles Aucune Aucun 2 Klebsiella, Citrobacter koseri Amoxicilline Ticarcilline Pipéracilline 3 Enterobacter, Citrobacter freundii, Serratia, Hafnia alvei, Pénicillinase de bas niveau Amoxicilline Céphalosporinase Amoxicilline + ac. clavulanique de bas niveau C1G +/- C2G Résistance enzymatique : β-lactamases β-lactamines β-lactamases pénicillines pénicillinases Quel groupe ? 0 et 1 pénicillines + inhibiteur BL céphalosporines C1G / C2G C3G BMR pénicillinases haut niveau 0,1,2 BHR carbapénèmes carbapénémases Céphalosporinases - de bas niveau - de haut niveau (dérépression de 3++ + Case naturelle) E.coli β-lactamases à spectre étendu (BLSE) acquisition plasmidique 0,1,2,3 0,1,2,3 Pseudomonas aeruginosa Résistance naturelle +++ : aux aminopénicillines, aminopénicillines + inhibiteurs de béta-lactamases, céphalosporine de 1ère, 2ème et certaines 3ème génération (céfotaxime, ceftriaxone), ertapénème, quinolones. CEFOTAXIME CEFTRIAXONE INEFFICACES OFLOXACINE FQAP INEFFICACES Toujours en bi-thérapie (très peu d’exception) CEFTAZIDIME CIPROFLOXACINE IMIPENEME AMIKACINE Anaérobies METRONIDAZOLE AMINOSIDES SEULS INEFFICACES AMOX+Ac CLAV CLINDAMYCINE Legionella pneumophila FQ Antibiotique à pénétration intracellulaire MACROLIDES (AZITHROMYCINE) RIFAMPICINE Résistance naturelle : BETA-LACTAMINES INEFFICACES CRITÈRES POUR BIEN CHOISIR SON ANTIBIOTHERAPIE Association ou monothérapie ? • But des associations d’ATB : – Sévérité > Bactéricidie accrue (synergie) – Path. inconnu > Elargissement du spectre – Eviter la sélection de mutants résistants Primum non nocere… Balance bénéfice/risque BACTERICIDIE MACROLIDES - β-LACTAMINES +++ FLUOROQUINOLONES +++ GLYCOPEPTIDES + AMINOSIDES ++++ TOXICITE SEVERITE Diffusion tissulaire • Certains tissus et organes ne sont pas propices à la diffusion des antibiotiques : – – – – – LCR et cerveau Prostate Œil Os Végétations dans l’endocardite infectieuse • Utiliser des ATB à bonne diffusion : C3G, fluoroquinolones, fosfomycine, a. fusidique, rifampicine Chez la femme enceinte • Non contre-indiqués : – Beta-lactamines – Groupe MLS – Fosfomycine • Contre-indiqués au premier trimestre : – Rifampicine – Métronidazole • Contre-indiqués sauf indication majeure : – Glycopeptides – Aminosides – Cotrimoxazole • Contre-indiqués : – Tétracyclines, FQ Voie IV ou PO ? • La voie IV est indiquée devant : – Infection grave – Antibiotique non disponible PO (aminoside, glycopeptide…) – Troubles digestifs • La voie PO est indiquée devant : – Bonne biodisponibilité de l’ATB (FQ +++) – Bactérie très sensible à l’ATB – Infection peu sévère Faut-il faire un prélèvement bactériologique avant l’antibiothérapie ? – TOUJOURS dès lors que l’infection est sévère, ou que les bactéries impliquées peuvent être nombreuses ou de sensibilité inconstante >> méningite, endocardite… – SAUF lorsque le diagnostic clinique est facile >> scarlatine, impétigo, érysipèle, cystite simple… – SAUF lorsque l’urgence est absolue : purpura fébrile, méningite sans accès hospitalier < 90 minutes Quelques exemples… Erysipèle non compliqué • Erysipèle : dermo-hypodermite aiguë non nécrosante • Quels germes ? – Streptococcus pyogenes – >> sensible amoxicilline, synergistines… • Faut-il faire un prélèvement ? – NON : diagnostic clinique, risque d’échec mineur • Faut-il mettre une association ? – NON : bactéries sensibles, diffusion correcte de l’ATB • Faut-il traiter en IV ? – NON : infection peu sévère, bonne biodisponibilité de l’amoxicilline, prise en charge ambulatoire • Au final : amoxicilline PO Quelques exemples… Cystite simple • Cystite simple = cystite aiguë non récidivante de la femme non enceinte de moins de 65 ans • Quels germes ? – E. coli +++ – >> sensible FQ, fosfomycine… • Faut-il faire un prélèvement ? – NON : le risque d’échec est mineur • Faut-il mettre une association ? – NON : bactéries sensibles, diffusion urinaire correcte, terrain sain • Faut-il traiter en IV ? – NON : infection peu sévère, bonne biodisponibilité des FQ • Au final : fosfomycine, furanes ou FQ monothérapie Quelques exemples… Pyélonéphrite compliquée • Quels germes ? – Entérobactéries – Sensibles aux C3G, aminosides, FQ… • Faut-il faire un prélèvement ? – OUI : infection grave >> ECBU, hémocs • Faut-il mettre une association ? – OUI : infection grave non documentée • Faut-il traiter en IV ? – OUI • Au final : bithérapie C3G+aminoside ou FQ+aminoside
