Séquelles incapacitantes après chimio

Douleur analg. (2011) 24:S29-S33
DOI 10.1007/s11724-011-0250-z
ARTICLE / ARTICLE
Séquelles incapacitantes après chimio- et radiothérapie
Incapacitating late effects after chemo- and radiotherapy
C. Helg
© Springer-Verlag France 2011
Résumé Le nombre de survivants à un cancer ne cesse
d’augmenter. La chimiothérapie et la radiothérapie restent
les bases incontournables du traitement, lorsque les chances
de guérison par la chirurgie seule sont jugées insuffisantes.
Mis à part la toxicité aiguë engendrée par ces deux modalités, de nombreux effets secondaires à long terme ont été
identifiés, dont certains sont incapacitants. L’expérience
accumulée avec le temps, l’avènement de nouveaux traitements plus spécifiques et de techniques d’irradiation plus
précises, les programmes de détection précoce de certaines
tumeurs suggèrent cependant que les effets secondaires sévères, du moins physiques, sont appelés à décroître. Le spectre
des séquelles invalidantes tend donc à se déplacer vers des
troubles moins aisément quantifiables, pourtant bien réels,
que sont une fatigue persistante, invalidante, un état dépressif, des troubles cognitifs avec diminution des performances.
La crainte d’une récidive et les risques d’un deuxième cancer
s’ajoutent à ce tableau. Un environnement psychosocial
aidant, une reconnaissance empathique de la réalité de ces
troubles, associés à d’autres mesures de soutien sont des facteurs importants pour en diminuer les conséquences. Pour
citer cette revue : Douleur analg. 24 (2011).
Mots clés Cancer · Chimiothérapie · Radiothérapie · Survie
à long terme · Séquelles invalidantes
Abstract An increasing number of patients with cancer
become long-term survivors. Currently, chemotherapy and
radiotherapy remain the mainstay of cancer treatment when
surgery alone is considered insufficient. Both approaches,
whether used alone or in combination, produce transient
acute toxicities but may also result in long-term incapacitating late effects. Regarding exclusively late physical disabilities, accumulated experience, early detection programs, the
advent of newer, more specific and tumor-targeted agents as
well as sophisticated irradiation techniques suggest that
C. Helg
Service d’Oncologie-Hématologie,
Centre de Radio-Oncologie des Eaux-Vives,
Genève, Suisse
Clinique de Genolier, Suisse
the incidence of such late effects will decrease. In contrast,
chronic incapacitating fatigue, cognitive impairment and
psychosocial distress are likely to become critical issues
and are more difficult to assess. Fear of relapse and risk of
second malignancy all add to this sometimes distressing
situation. A supportive psychosocial environment, empathic
acknowledgement of a genuine suffering and other therapeutic approaches are important goals towards rehabilitation. To
cite this journal: Douleur analg. 24 (2011).
Keywords Cancer · Chemotherapy · Radiotherapy · Longterm survival · Late effects
Introduction
Les patients atteints d’un cancer peuvent être traités par chirurgie, chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie
et/ou radiothérapie selon le type de la maladie, sa localisation ou encore son extension. Ces traitements sont souvent
combinés. Ils peuvent entraîner des effets secondaires
immédiats (nausées, vomissements, alopécie, toxicité hématologique telle qu’anémie, leucopénie ou thrombopénie,
infections, etc.) ou à long terme ; ces derniers sont transitoires ou permanents. De telles complications sont responsables
d’une altération de la qualité de vie : fatigue, troubles du
sommeil, détresse psychologique, séquelles neurocognitives, cardiaques, pulmonaires, neurologiques entre autre. Il
en résulte un impact socio-économique majeur.
Un individu est considéré comme un « survivant » d’un
cancer à partir du moment où la maladie a été diagnostiquée,
et cela, pendant toute sa vie selon la définition établie par
le National Cancer Institute (NCI, États-Unis) [8]. Les
« survivants » du cancer représentent environ 4 % de la population des États-Unis. Plus d’un individu sur trois aura un
jour un cancer diagnostiqué et aujourd’hui cela concerne
plus de 11,7 millions d’Américains. De plus, cette population
ne cesse de croître. Le cancer dans ses répercussions s’apparente donc de plus en plus à une maladie chronique (Figs. 1,2).
Le suivi de ces patients doit comporter la surveillance
d’une éventuelle rechute de la tumeur primaire, la détection
d’un deuxième, voire troisième cancer et, dans la mesure du
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Fig. 1 Nombre estimé de survivants du cancer aux États-Unis de
1971 à 2007 ; SEER Cancer Statistics Review, NCI [13]
Fig. 2 Survivants : organes ou systèmes concernés [13]
possible, le traitement des effets secondaires à long terme.
Une approche médicale pluridisciplinaire est nécessaire, de
même que la prise en charge des aspects psychosociaux.
Séquelles des traitements anticancéreux
Fatigue
La fatigue est un symptôme universel dont se plaignent à la
fois les sujets sains et les patients atteints d’une grande variété
de maladies chroniques. La définition de la fatigue liée au
cancer est une sensation subjective, persistante, de fatigue,
voire d’épuisement physique, émotionnel et/ou cognitif en
lien avec le cancer ou son traitement, disproportionnée, et
qui interfère dans les activités habituelles [14]. Elle relève
de la subjectivité du patient. Elle se différencie d’une fatigue
ordinaire par le fait qu’elle n’est pas soulagée par le repos ou
le sommeil [4,15]. Elle précède parfois le diagnostic de cancer
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et peut persister longtemps après la fin du traitement, y
compris chez des patients en rémission, plainte signalée
chez 30 à 40 % des survivants qui peut affecter considérablement leur qualité de vie. Son incidence dépend de l’extension
de la maladie de base et de l’intensité des traitements reçus.
Différentes hypothèses ont été évoquées : production de
cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-2, IL-6, TNF), dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire, atteinte musculosquelettique avec hypercatabolisme (baisse du taux de
molécules énergétiques dans le muscle [ATP]). Cependant,
la fatigue est rarement un symptôme isolé : elle est souvent
accompagnée de douleur, d’une détresse émotionnelle
(anxiété, dépression) et de troubles du sommeil. Son étiologie
pouvant être multifactorielle, elle nécessite toujours des investigations à la recherche d’une cause potentiellement traitable :
anémie, hypothyroïdie, hypogonadisme [16], entre autres.
L’évaluation quantitative de cet état d’épuisement a suscité la conception de nombreux questionnaires de qualité de
vie, car cet état ne saurait être mesuré par un simple test de
laboratoire.
La fatigue peut être amplifiée par la détresse psychologique qui accompagne le survivant pendant tout son
parcours, élément révélateur d’une atteinte de toutes les
dimensions individuelles : restriction physique, perception
de la santé, crainte de la rechute ou de la progression de la
maladie, problème de couple, diminution de la satisfaction
sexuelle à laquelle s’ajoutent parfois la stérilité, des soucis
financiers et conflits avec l’assurance maladie. Paradoxalement, la fin d’un traitement ou la guérison n’est pas toujours
vécue de façon positive. Le choc vital de l’annonce d’un
cancer est compensé par une prise en charge médicale et
infirmière de tous les instants, la compassion, les encouragements et l’intérêt de l’entourage. Cet édifice sécurisant et
valorisant s’écroule au moins partiellement à la fin d’efforts
thérapeutiques couronnés de succès, faisant place à une
sensation de vide et d’abandon qui peut encore s’ajouter au
mal-être décrit ci-dessus (C. Helg, observation personnelle).
Ces symptômes sont rarement évalués de façon systématique, mais font l’objet d’études cliniques spécifiques. En
outre, ils sont difficiles à quantifier, pourtant bien réels, et
sont souvent considérés avec scepticisme ou suspicion, en particulier la fatigue, lorsqu’il s’agit de fixer un taux d’invalidité.
Troubles cognitifs
De nombreux patients se plaignent de troubles de la
mémoire, de difficultés de concentration, d’apprentissage
ou d’exécution des tâches à la suite des traitements reçus.
Environ 30 % des patients atteints de cancer du sein ou du
côlon présentent de tels troubles avant le début de la chimiothérapie adjuvante. Leur durée est variable, également ils
peuvent persister à long terme. De telles difficultés ont été
décrites à l’époque chez des enfants souffrant de leucémie
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lymphoblastique aiguë, après irradiation cérébrale, administrée en prévention d’une invasion méningée. Ces constatations ont d’ailleurs amené à modifier les doses de
radiothérapie et à la substituer parfois par des chimiothérapies moins nocives. Leur intensité dépend du schéma de
chimiothérapie ou de radiothérapie utilisé, de la dose et de la
durée du traitement.
Leur étiologie reste pour l’instant indéterminée, mais différents facteurs semblent y contribuer : la chimiothérapie et
la radiothérapie peuvent entraîner, d’une part, une atteinte
des cellules neuronales progénitrices nécessaires au maintien
de l’intégrité de la substance blanche et à la neurogenèse au
sein de l’hippocampe et, d’autre part, induire par des mécanismes immunologiques la production de cytokines (IL-6,
IFN-alpha), responsables de troubles cognitifs [12].
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Séquelles « physiques »
Les séquelles « physiques » sont nombreuses et ne peuvent
être décrites ici de façon exhaustive. Elles sont plus aisément
quantifiables que le symptôme tout aussi invalidant qu’est la
fatigue. Quelques exemples sont développés ci-après. Soulignons en préambule que les séquelles invalidantes liées à la
toxicité directe des traitements sont plutôt rares. Si tous les
médicaments utiles ont une toxicité inévitable, l’on s’efforce
de la maintenir dans des limites « acceptables », sous réserve
de possibles effets mutagènes responsables de cancers
secondaires, induits. Tout oncologue a malheureusement eu
l’occasion de constater des complications sévères, invalidantes, des traitements prescrits. Les réserves fonctionnelles des
organes ou systèmes incriminés, reflets de l’histoire du
patient, y participent, de même que l’extension tumorale et,
très probablement, des facteurs de susceptibilité génétique.
Avec l’avènement des techniques de séquençage à haut débit
du génome, ces susceptibilités individuelles seront sans
doute détectées et pourront être prises en compte dans la
mesure où existerait un choix thérapeutique.
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L’utilisation de certains agents de chimiothérapie et/ou
une radiothérapie qui implique une partie du cœur peuvent provoquer une insuffisance cardiaque sévère, voire
invalidante, en partie secondaire à des pathologies coronariennes induites [1,3,7] ;
d’autres agents de chimiothérapie de même que la radiothérapie se soldent parfois par des pneumonies évoluant
vers une fibrose pulmonaire qui limite considérablement
et définitivement les performances respiratoires [3] ;
les irradiations de cancers ORL, les irradiations corporelles totales pratiquées en vue d’une greffe de moelle
osseuse induisent fréquemment une sécheresse buccale
sévère et irréversible (xérostomie) qui, dans certains cas
ou pour certaines professions, est aussi fortement pénalisante, d’autant que la dentition risque, par manque de
salive, de subir une dégradation rapide et importante ;
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la stérilité féminine ou masculine ne représente peut-être
pas une séquelle invalidante, mais les conséquences psychologiques ne sauraient être sous-estimées, comme
celles aussi d’une ménopause précoce ou très précoce ;
les insuffisances thyroïdiennes, conséquence d’une irradiation de la nuque ou corporelle totale (greffe de moelle
osseuse), sont fréquentes et aisément compensées, pour
autant que le diagnostic soit posé. À défaut, à terme, des
complications sévères sont la règle ;
outre les atteintes cérébrales décrites plus haut, certains
agents de chimiothérapie sont à l’origine de lésions, souvent irréversibles, du système nerveux périphérique,
allant jusqu’à provoquer des paralysies ou des douleurs
intenses et persistantes [6] ;
les reins, la vessie n’échappent pas à cette énumération :
insuffisance rénale, parfois sévère, microangiopathie,
hypertension artérielle, cystite hémorragique, anémie figurent parmi les séquelles observées, dont certaines conduisent à une dialyse, voire une transplantation rénale ;
des nécroses des tissus mous sont observées si certaines
chimiothérapies sont injectées à côté de la veine ciblée
(injection paraveineuse). De même, des erreurs de voie
d’administration (par exemple dans le liquide céphalorachidien au lieu de la voie intraveineuse) peuvent provoquer, selon l’agent incriminé, des lésions irréversibles de la
moelle épinière (arachnoïdite, myélite) aboutissant à des
plégies de niveaux variables chez les patients qui survivent ;
les altérations osseuses sont également à l’origine de
séquelles durables, parfois invalidantes : ostéoporose et
fractures liées à une ménopause précoce, à certains traitements anti-ostrogéniques (inhibiteurs de l’aromatase)
[17], à un déficit de testostérone ; nécroses aseptiques
secondaires à un traitement prolongé de corticostéroïdes,
nécessitant parfois la pose de prothèse (hanches et/ou
genoux) en cas de progression ;
citons encore les cataractes, précipitées par la radiothérapie et divers traitements hormonaux.
Tumeurs secondaires
Les traitements entrepris dans le but de guérir un patient
peuvent malheureusement induire des tumeurs secondaires,
hématologiques ou solides.
Tumeurs hématologiques
Les tumeurs hématologiques secondaires sont essentiellement
des syndromes myélodysplasiques et des leucémies myéloblastiques aiguës, dont le temps de latence est court, un à
deux ans après le traitement de la tumeur initiale, en général
réfractaires aux traitements habituels, la survie des patients
allant de 6 à 12 mois. Elles surviennent essentiellement
après l’administration de cycles de chimiothérapie, comprenant des agents alkylants ou des épipodophyllotoxines.
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Tumeurs solides
Par contre, les tumeurs solides peuvent être secondaires soit
à l’administration de chimiothérapie, soit à la suite d’une
radiothérapie, en « terrain irradié » [5]. Elles ont un temps
de latence plus long, de 10 à 20 ans, voire davantage. Le
pronostic est très réservé, avec une survie inférieure à un
an par exemple pour les tumeurs pulmonaires survenant
après radiothérapie. Leur incidence ne cesse de croître.
Cependant, les tumeurs secondaires observées aujourd’hui sont la conséquence des traitements du passé et il est
fort probable que leur incidence diminuera à l’avenir grâce
aux avancées thérapeutiques actuelles.
Environnement psychosocial
L’environnement psychosocial comporte un ensemble de facteurs qui reflète les interactions entre un individu et son entourage : travail, contacts sociaux, famille, statut marital, loisirs,
suivi médical, prise en charge par une association d’aide aux
patients cancéreux, groupes de parole, aide-infirmière, etc. De
nombreuses études ont tenté d’établir un lien entre un environnement psychosocial harmonieux et un moindre risque de
récidive d’un cancer, sans parvenir à créer l’unanimité. On
peut penser que ces facteurs jouent un rôle, par exemple par
le biais d’une diminution du stress dont les conséquences
immunosuppressives sont connues, mais un rôle mineur,
donc difficile à démontrer. Il s’agit actuellement plus d’une
question de conviction que de preuves scientifiques.
Par contre, il est certain qu’un environnement harmonieux
facilite la réintégration de tels patients. Il convient d’attirer l’attention sur un fait qui peut paraître une évidence, mais qui est
pourtant une expérience de chaque jour en pratique oncologique : devant une limitation en apparence identique des performances, il existe une réelle inégalité sociale devant la santé
qui dépend du niveau socio-culturel et de l’emploi préalable.
Reprendre, par exemple, le travail à la fin des traitements
dépend bien sûr de l’âge et du métier mais aussi, dans une
mesure importante, d’une motivation faite du taux de satisfaction antérieur dans la profession, de l’environnement social,
des charges et responsabilités, des buts que l’on s’était fixés
et du désir de défier la maladie en reprenant une activité normale. Ces variables doivent absolument être prises en compte
pour une évaluation dénuée de parti pris. À titre d’exemple,
une colostomie représente une atteinte majeure de l’intégrité
corporelle, et sera vécue comme incompatible avec l’activité
d’un travailleur de force. Par contre, un travail de bureau permettra une réinsertion plus facile et probablement réalisable.
Répercussions économiques
La survenue d’un cancer engendre des répercussions financières non négligeables pour un patient : utilisation de ses économies, participation financière au coût des médicaments non
remboursés par l’assurance maladie ou aux frais de transport,
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non-progression du plan de carrière, perte d’emploi, absence
de cotisation à la caisse de pension, sans oublier les répercussions au sein des membres de la famille, telles que les congés
non payés pris pour soutenir ou assurer les soins du patient.
En effet, l’atteinte à la santé peut s’étendre sur plusieurs
années, malgré un état de rémission persistante.
L’impact économique du cancer est majeur si une reprise
de travail ne peut être envisagée. La réinsertion, graduelle,
dépend de l’attitude de l’employeur et des collègues, principal facteur de réinsertion professionnelle.
Une étude récente [2], comprenant 124 patients en rémission complète après une transplantation allogénique pour une
hémopathie maligne, révélait que 29 % d’entre eux avaient pu
reprendre une activité professionnelle à plein temps.
Les coûts financiers du cancer sont une charge pour le
patient, sa famille, la société en général et n’ont cessé d’augmenter. Dans un futur proche, ceux-ci pourraient s’accroître
plus rapidement que l’ensemble des dépenses médicales,
suite à l’introduction de traitements innovants, coûteux,
admis comme traitement de référence. Aux États-Unis, les
coûts indirects engendrés par la perte de productivité
économique s’élevaient en 2006 à 134,8 milliards de dollars
(Cancer Trends Progress Report 2009/2010 Update).
Prévention/suivi
L’énumération faite ci-dessus des séquelles physiques s’apparente au moins en partie à l’histoire de la cancérologie
moderne. Les raisons suivantes permettent d’affirmer cette
tendance :
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professionnalisation des soins : l’administration d’une
chimiothérapie, d’une radiothérapie, la prise en charge
d’un patient immunosupprimé, la chirurgie oncologique
sont devenues des domaines d’expertise à part entière ;
avec davantage de recul, les effets secondaires des traitements ont été mieux évalués et les doses calculées pour
rester en deçà d’effets secondaires pénalisants. Quelques
substances protectrices sont aussi à disposition ;
la plupart des centres bénéficient d’une préparation centralisée des chimiothérapies, impliquant de multiples
contrôles, jusqu’au lit du malade, de la dose, du mode et
de la voie d’administration ;
des polychimiothérapies curatives et largement utilisées
se sont avérées avec le temps leucémogènes, une triste
mais imprévisible rançon du succès. D’autres médicaments les ont maintenant remplacés dont les risques de
leucémogenèse sont moindres ;
une meilleure compréhension des mécanismes de l’oncogenèse ouvre la voie à des traitements ciblés, donc plus
spécifiques et moins toxiques. Leur cible étant connue (un
récepteur cellulaire par exemple), ils peuvent être conçus
in silico ;
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le matériel en général a fait de considérables progrès. La
radiothérapie en est un exemple marquant, avec des appareils permettant un ciblage inédit de la tumeur épargnant au
maximum les tissus sains. La chirurgie devient robotique ;
une attention particulière est vouée à la prévention et au
traitement de l’ostéoporose ;
les programmes de détection (tumeurs mammaires et du
côlon, cancers gynécologiques, mélanome) permettent une
prise en charge précoce, pour le côlon avant même la transformation maligne. Il en résulte des interventions bénignes
ou des opérations plus simples. La recherche des prédispositions génétiques au cancer va dans le même sens ;
la détection, par biologie moléculaire, de la présence ou
de l’absence de certains marqueurs génétiques permet,
pour le cancer du sein, de renoncer à une chimiothérapie,
dont on sait qu’elle sera inutile ;
la congélation de sperme est devenue, sous certaines
conditions, une pratique de routine et des progrès sont
réalisés pour une procédure similaire auprès du genre
féminin : prélèvement de fragments d’ovaire, stimulation
ovarienne d’urgence suivie d’une fécondation in vitro
entre autres [9,11,18].
l’activité physique est le seul « traitement » qui a une
efficacité démontrée sur l’état de fatigue et d’épuisement,
une fois pris en charge les problèmes associés comme
celui d’un état dépressif [10] ;
à l’avenir, chaque patient traité d’un cancer avec succès
recevra un plan de suivi personnalisé qui comprendra des
recommandations evidence based de surveillance d’effets
secondaires potentiels à long terme.
Conclusion
Malgré les progrès évidents obtenus ces dernières années
dans le traitement du cancer, les patients souffrent encore
aujourd’hui de multiples séquelles incapacitantes dont l’évaluation avec quantification demeure difficile. Si les avancées
décrites au chapitre « Prévention/suivi » tendent à diminuer
les séquelles invalidantes liées à la toxicité des traitements,
fatigue, détresse psychologique et troubles cognitifs occupent le devant de la scène. Le patient sera contraint de passer
par différentes étapes de renoncement et processus de deuils
successifs : image corporelle, sexualité, fertilité, couple et
carrière. Des prises en charge spécialisées sont souvent
nécessaires dans ce contexte intriqué, qui illustre en outre
l’importance de l’environnement psychosocial. Interviennent aussi l’empathie du soignant ou du médecin-conseil
qui, parfois peu informés de ces aspects difficilement quantifiables, peuvent avoir une perception différente de celle du
patient, d’où incompréhension mutuelle et conflit.
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