Tumeur - Lyon Sud

F BERGER 2011
LES TUMEURS- Généralités. Rôle du pathologiste
I-CARACTERES GENERAUX
Définitions:
. Tumeur: "augmentation circonscrite du volume d'un organe" (Littré)
s'oppose à une hypertrophie: augmentation globale du volume de l'organe.
Il existe ainsi plusieurs types de tumeurs:
. tumeurs inflammatoires (parfois appelées pseudo-tumeurs
inflammatoires), dûes à l'oedème, accumulation de cellules inflammatoires
ex: abcès, bourgeon charnu
polype inflammatoire du colon ou du col utérin
le traitement peut être anti-inflammatoire ou parfois chirurgical.
. tumeurs rétentionnelles: dûes à l'obstruction du canal excréteur d'une
glande, avec distension d'une cavité glandulaire: kystes.
peuvent être évacués par ponction, avec récidive possible.
. tumeurs dysgénétiques: secondaires à une anomalie de l'embryogenèse
ou de l'organogenèse.
ex: vestiges: persistance d'organes qui auraient dû regresser (kystes
branchiaux)
hamartomes: constitués de tissus normalement présents dans l'organe, mais
disposés en désordre (hamartochondrome pulmonaire).
. tumeurs dystrophiques: dûes à des troubles nutritionnels, endocriniens ou
vasculaires, entrainant des troubes de la trophicité du tissu
ex: goitre thyroidien ou gynécomastie, par trouble hormonal
. tumeurs néoplasiques ou néoplasies:
dûes à une prolifération cellulaire excessive clone tumoral
ressemblant plus ou moins au tissu normal
notion de différenciation tumorale
ayant tendance à persister et à croître, échappant plus ou moins aux
mécanismes de contrôle de la croissance tissulaire
notion d'autonomie biologique.
Le terme de tumeur est en pratique utilisé pour désigner les néoplasies.
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Différents types de tumeurs.
il existe classiquement 2 grands types de tumeurs:
les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes
La distinction est en pratique parfois difficile.
1. les tumeurs bénignes.
tumeurs dont la croissance est limitée et qui ne donnent pas de
dissémination à distance dans l'organisme.
. macroscopie: bien limitées, souvent entourées d'une capsule
n'infiltrent pas les tissus voisins.
peuvent étre volumineuses cependant et entraîner une compression ou une
obstruction des structures normales.
. histologie: ressemblent au tissu normal (tumeur différenciée)
les cellules ne comportent pas d'anomalies nucléaires ou cytoplasmiques
pas d'infiltration des tissus voisins
. évolution: croissance lente, locale
pas de récidive, après une exérèse chirurgicale complète.
jamais de métastases +++
Parfois cependant, conséquences cliniques graves et même mortelles:
. neurinomes intra-crâniens
. adénome parathyroidien, entrainant une hypercalcémie grave.
2. les tumeurs malignes:
tumeurs de croissance autonome illimitée, capables d'une dissémination à
distance (métastases).
. macroscopie: mal limitées, non encapsulées.
infiltrent les tissus voisins
foyers de nécrose et d'hémorragies fréquents.
. histologie: la ressemblance avec le tissu normal est variable
(différenciation tumorale)
les cellules ont habituellement des caractères anormaux (critères
cytologiques de malignité).
. évolution: croissance habituellement rapide
tendance à la récidive après exérèse chirurgicale incomplète
dissémination à distance, par voie lymphatique et sanguine, vers d'autres
organes: dissémination métastatique.
l'évolution spontanée se fait vers la mort de l'hôte.
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3. tumeurs de classement difficile.
pratiquement tous ces critères de distinction peuvent être pris en défaut.
. des proliférations cellulaires bien différenciées, sans anomalies des
cellules, mais mal limitées ont tendance à récidiver localement
ex: fibromatose de la paroi abdominale.
. certaines tumeurs bénignes correspondent à des lésions précancéreuses
et évoluent vers la malignité
ex: adénomes du colon.
. certains cancers (infiltrants) évoluent lentement et localement sans donner
de métastases
ex: carcinome basocellulaire de la peau.
notion de malignité atténuée.
Principes de la classification des tumeurs (nomenclature)
La classification histogénétique des tumeurs, basée sur le type
cellulaire/tissulaire d’origine a peu changé depuis un siècle, bien qu’elle
soit imparfaite et parfois difficile à appliquer
Principe : racine + suffixe +/- adjectif
- racine:
origine tissulaire (différenciation)
- suffixe: - ome
tumeur bénigne
- carcinome
tumeur épithéliale maligne
- sarcome
tumeur conjonctive maligne
- matose
tumeurs multiples ou diffuses
Rappel des différents tissus de l'organisme.
. Macroscopie: schématiquement, on peut distinguer:
. la peau
. les organes creux recouverts d'une muqueuse
. les organes pleins ou parenchymes
. Histologie: 2 grands secteurs:
le tissu épithélial et le tissu conjonctif
. tissu épithélial ou épithélium:
les cellules sont accolées les unes aux autres.
la plupart des épithéliums sont dérivés de l'ectoderme et de l'endoderme.
certains dérivent du mesoderme: épithélium urinaire et génital.
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2 types d'épithélium:
. épithélium épidermoide (ou malpighien)
. épithélium glandulaire (ou cylindrique)
. tissu conjonctif:
les cellules sont séparées les unes des autres, par une matrice
extracellulaire, renfermant des fibres (collagène, fibres élastiques..).
L'origine embryologique est variable: mesoderme, ectoderme, endoderme.
Il existe de nombreux types de tissus conjonctifs spécialisés dans des
fonctions différentes
ex: os, cartilage, tissu adipeux, muscle ....
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CLASSIFICATION GENERALE DES TUMEURS
Nomenclature en fonction de l’origine cellulaire:
tumeur bénigne
tumeur maligne
tissus épithéliaux
épidermoïde
glandulaire
transitionnel
papillome
adénome
papillome
carcinome
carcinome épidermoide
adénocarcinome
carcinome transitionnel
. non épithéliaux
*Tissus conjonctifs
tissu fibreux
tissu adipeux
muscle lisse
muscle strié
cartilage
os
vaisseaux
-ome
fibrome
lipome
leiomyome
rhabdomyome
chondrome
ostéome
hémangiome
-sarcome
fibrosarcome
liposarcome
leiomyosarcome
rhabdomyosarcome
chondrosarcome
ostéosarcome
angiosarcome
*Autres
cell lymphoides
lymphome
Séreuses: plèvre...
synoviale
mésothéliome
synovialosarcome
SNC
gliome
cell naeviques
naevus
mélanome malin
cellules germinales
tératome bénin
tératome malin
.......
Critères de bénignité et de malignité des tumeurs.
Il faut souligner d'emblée que le cancer ne se définit que par son évolution
(capacité métastatique) et pas par sa morphologie.
Il existe cependant des critères (morphologiques, biologiques...) qui
permettent habituellement de distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs
malignes. Aucun de ces critères pris isolément n'est spécifique.
Seuls, les critères morphologiques sont envisagés ici.
Les autres caractères (cytogénétiques,immunologiques, propriétés
fonctionnelles, comportement in vitro...) sont seulement cités plus loin:
biologie de la cellule cancéreuse et du tissu cancéreux.
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Pour plus précisions, cf cours de Biologie Cellulaire
1. Macroscopie: voir photos dans diaporama
permet souvent d'évoquer la bénignité ou la malignité d'une tumeur.
Les aspects sont différents selon le siège de la lésion:
. peau ou muqueuse
. parenchyme.
. tumeurs bénignes:
. sur la peau ou une muqueuse: tumeur en relief, exophytique
en faveur de la bénignité:
tumeur molle, ne saignant pas au contact
base d'implantation souple.
. dans un parenchyme: tumeur arrondie, bien limitée
facilement clivable
parfois kystique.
. tumeurs malignes:
. sur la peau ou une muqueuse: 3 types de cancers:
. cancer bourgeonnant,
exophytique
induré, saignant facilement
pédicule large et induré
. cancer ulcéré: parfois difficile à différencier d'un ulcère
traumatique ou peptique (estomac)
. cancer induré: plan
en fait, il existe souvent une association de ces 3 aspects:
. cancer ulcéro-bourgeonnant: zone centrale ulcérée, entourée par un
bourrelet périphérique bourgeonnant, le tout reposant sur une base indurée.
. dans un parenchyme: tumeur mal limitée, avec des prolongements
irréguliers -"crabe"--> exérèse difficile.
adhérence et envahissement des tissus voisins: nerfs, vaisseaux, peau...
A la coupe, zones nécrotiques et hémorragiques.
2. Microcopie:
indispensable pour confirmer la nature bénigne ou maligne d'une tumeur.
Critères de malignité d'une tumeur (les signes de bénignité étant leurs
contraires): de 4 types:
. désorganisation de l'architecture du tissu
. infiltration des tissus voisins
. stroma réaction.
. signes cellulaires (cytologiques)
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. désorganisation de l'architecture tissulaire:
d'intensité très variable, reflétant la différenciation tumorale.
importance pronostique.
. cancer bien différencié ou orthoplasique
structure peu différente de celle du tissu normal
. cancer indifférencié ou anaplasique, avec bouleversement de
l'architecture. généralement de plus mauvais pronostic.
Les tumeurs bénignes sont toujours bien différenciées.
. envahissement des tissus voisins:
signe de malignité capital, plus facile à apprécier au niveau de
la peau et des muqueuses qu'au niveau des parenchymes pleins.
valeur pronostique du degré d'infiltration tumorale +++
. stroma-réaction:
tissu conjonctif de soutien, développé par l'hôte, indispensable à la
croissance tumorale, mais traduisant aussi une réaction de défense
immunitaire contre la tumeur.
N'existe que dans les tumeurs malignes.
Constitué par des fibroblastes, sécrétant les glycoprotéines de la
matrice extracellulaire, des vaisseaux sanguins et lymphatiques,
des nerfs,des cellules lymphoides, parfois polynucléaires...
L'aspect du stroma est très variable selon les cancers:
. très inflammatoire
. très fibreux ...
Rôle du stroma +++ = micro-environnement tumoral
- croissance tumorale : facteurs de croissanse, angiogenèse…
- réponse immune anti-tumorale
valeur pronostique
. signes cytologiques de malignité:
contrairement aux signes précédents, visibles aussi bien sur des
prélèvements cytologiques qu'histologiques.
. signes cytoplasmiques:
. irrégularité de taille des cellules: anisocytose
. basophilie cytoplasmique (augmentation des ARN)
. dédifférenciation cellulaire: diminution ou perte des fonctions cellulaires
normales. ex: sécrétion de mucus.
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. signes nucléaires:
. irrégularité de taille des noyaux: anisocaryose
. augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique
. hyperchromatisme: noyaux plus denses, avec une chromatine plus épaisse
ou chromatine répartie irrégulièrement.
. membrane nucléaire épaissie, irrégulière.
. nucléoles volumineux, irréguliers, parfois multiples.
. mitoses:
nombre généralement augmenté (en fait, très variable selon les cancers)
parfois, mitoses anormales, multipolaires...
Ainsi, certaines cellules cancéreuses peuvent être monstrueuses, très
volumineuses, avec des atypies nucléaires majeures ...
La valeur de ces signes de malignité est relative.
Aucun d'eux, pris isolément, n'est spécifique du cancer.
Ex: une augmentation de l'activité mitotique se voit dans tous les tissus en
cours de régénération.
des noyaux irréguliers ou atypiques sont parfois observés dans les tissus
mal vascularisés.
des mitoses anormales peuvent être secondaires à une irradiation.
C'est la conjonction des signes macroscopiques, architecturaux et
cytologiques qui permet de porter le diagnostic de cancer.
On sait par ailleurs depuis longtemps qu' il existe:
des états intermédiaires entre la bénignité et la malignité: lésions
précancéreux, dysplasies
. au stade de cancer, une gradation de la malignité (grading) qu'il est
nécessaire d'évaluer pour orienter le traitement.
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Rappel : Biologie de la cellule et du tissu cancéreux
Un cancer est dû à l'accumulation dans les cellules d'altérations
successives de l'ADN, entraînant la dérégulation de différents types de
gènes contrôlant:

Types de gènes concernés
(hyperexpression ou inactivation)
. la prolifération cellulaire
Oncogènes : Ras, c-myc…
Gènes suppresseurs de tumeurs :
pRb ; p53…
. la différenciation cellulaire
Divers
. la mort cellulaire programmée
Gènes promoteurs de l’apoptose
(apoptose)
Gènes inhibiteurs
//
. la réparation de l’ADN
Divers
. la senescence
Gènes immortalisants, télomérases
. la néo-angiogenèse
Facteurs pro/anti-angiogéniques...
. l’invasion et la dissémination tumorale Divers. Ex: protéases...
Ces altérations de l’ADN sont :
- le plus souvent acquises par les cellules somatiques : exposition à des
agents carcinogènes +/- terrain génétique….
- plus rarement liées à des mutations germinales transmises par un parent
dans les cancers familiaux.
Les différents stades de la tumorogenèse sont multiples et complexes,
très imparfaitement connus.
Ils ont été d'abord étudiés et sont mieux connus dans certains cancers :
tumeurs hématologiques, cancers du colon, cancers pédiatriques...
Cette complexité :
- reflète la variabilité des aspects morphologiques et de l’évolution des
tumeurs.
- permet d'expliquer les lésions intermédiaires entre la bénignité et la
malignité (états précancéreux, dysplasies...)
Histoire naturelle du cancer : les stades morphologiques de la
carcinogenèse
Des anomalies morphologiques associées à différentes étapes de
l'apparition et de l'évolution d'un cancer, sont connues dans de nombreux
organes, en particuliers au niveau des épithéliums.
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. stades précoces:
- lésion pré-cancéreuse
dysplasie (anomalies de la
maturation, de la différenciation et de la prolifétation cellulaire)
- cancer débutant
carcinome in situ
ou intra-épithélial
limites floues entre dysplasie et cancer débutant (morphologiquement)
. invasion:
. dissémination:
cancer invasif
envahissement du tissu normal voisin
critère formel de malignité
métastases.
II. Diagnostic du cancer. Rôle du pathologiste
La morphologie reste encore aujourd'hui la méthode de référence, la
plus rapide et la plus fiable pour reconnaître une tumeur ou une lésion
précancéreuse, et préciser son stade d'évolution.
Mais, d'autres méthodes sont utilisées ou sont en cours de
développement, pour estimer d'autres paramètres biologiques:
. immunologie: marqueurs de différenciation, de prolifération,
de clonalité, marqueurs tumoraux...
immunohistochimie +++ très utilisée
. cytogénétique: anomalies chromosomiques (anomalies de nombre,
translocations spécifiques...)
 marqueurs cytogénétiques
. biologie moléculaire: anomalies géniques, marqueurs de clonalité
 marqueurs génotypiques
. cinétique cellulaire (prolifération, apoptose ....)
. Données récentes : notion de « carte d’identité »d’une tumeur :
- étude du transcriptome (profil d’expression génique): recherche de
l’expression de milliers de gènes : technique des biopuces à c-DNA
(micro-arrays)
- et étude du protéome (en développement) : spectrométrie de masse.
Retombées attendues : mise en évidence de nouveaux marqueurs pronostiques
détectables en RQ-PCR, immunohistochimie…
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En pratique, le pathologiste doit toujours répondre à 3 questions:
. quelle est l'origine de la tumeur?
. quelle est son extension?
. quelle est son évolution probable?= évaluation du pronostic
Pour permettre un traitement adapté +++
Et dans certains cas :
détecter une cible thérapeutique
évaluer l’effet du traitement
rechercher la maladie résiduelle.
1. Détermination de l’origine d'une tumeur.
L'aspect histologique permet souvent de déterminer le type cellulaire qui est à
l'origine de la tumeur : cancers bien différenciés.
ex: carcinome épidermoide kératinisant
Mais il existe des tumeurs indifférenciées, pour lesquelles le diagnostic doit être
précisé, en raison des possibilités thérapeutiques actuelles.
Ex: les lymphomes malins, les tumeurs embryonnaires peuvent être traités
efficacement par une chimiothérapie spécifique et doivent être distingués des
carcinomes indifférenciés.
Diagnostic des tumeurs indifférenciées
. L'immunohistochimie a actuellement un rôle capital, dans le diagnostic des
tumeurs indifférenciées, bien qu'il n'existe pas d'anticorps vraiment spécifique
d'un tissu ou d’une tumeur.
Association de plusieurs marqueurs  phénotype de la tumeur
Utilisation d'anticorps souvent monoclonaux sur coupes en paraffine (ou en
congélation), qui permettent de détecter:
. des marqueurs de différenciation +++
. des marqueurs tumoraux
Marqueurs de différenciation
•Filaments intermédiaires cytosquelette
• cytokératines (CK)
cell épithéliales
• vimentine
• desmine
• neurofilaments
cell conjonctives
cell musculaires
cell nerveuses
• CD20
• CD3
•….NCAM (mol adhésion)
leucocytes
cell lymphoïdes B
cell lymphoïdes T
cell nerveuses et neuro-endocrines
• Antigènes de surface
• Ag pan-leucocytaire CD45
•
Marqueurs cytoplasmiques (produits sécrétion ou autres mol)
• mucines
adénocarcinomes
• chromogranine
cell endocrines
• thyroglobuline
cell thyroïdiennes….
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. La cytogénétique et la biologie moléculaire sont encore peu utilisées en
routine pour le diagnostic, sauf en hématologie et pour certaines tumeurs
conjonctives (sarcomes).
 critères de clonalité (qui n'est pas synonyme de malignité)
 anomalies et marqueurs cytogénétiques: anomalies de nombre
translocations spécifiques
 marqueurs moléculaires: anomalies géniques, marqueurs génotypiques
Intérêt : classement initial de la tumeur et suivi au cours de l’évolution:
détection de la « maladie résiduelle » après traitement (en hématologie, dans le
sang et la moëlle).
+++ pour ces techniques, nécessité de tissu frais ou congelé, non fixé:
- caryotype: culture cellulaire immédiate (rarement possible)
- FISH (hybridation in situ en fluorescence sur chromosomes) possible sur
appositions
- CGH (hybridation génomique comparative)
tissus congelés
- biologie moléculaire: congélation rapide (ADN, ARN, protéines)
Marqueurs cytogénétiques et moléculaires
Tumeur
Marq cytogénétique
caryotype/ FISH
Marq moléculaire
PCR/RT-PCR
Leucémie myéloide
chronique
t(9;22)(q34;q21)
gène hybride BCR-ABL
Lymphome Burkitt
t(8;14)(q24:q32)
Réarrangement c-MYC
Lymphome folliculaire
t(14;18)(q32;q21)
Réarrangement BCL2
Lymphome manteau
t(11,14)(q13;q32)
Réarrangement CCND1
Lymhome anaplasique T t(2;5)(p23;q35)
Gène hybride ALK-NPM
Sarcome d ’Ewing/
PNET
t(11;22)(q24;q12)
Gène hybride EWS-FLI1,
ERG, ETV1
Rhabdomyosarcome
Alvéolaire
t(2:13)(q35;q14)
t(1;13)(p38;q14)
Gène hybride PAX3-FKHR
Gène hybride PAX7-FKHR
Synovialosarcome
(X;18)(p11.2;q11.2)
Gène hybride SYT-SSX1,
SSX2,SSX4
Liposarcome myxoïde/
à cell rondes
t(12;16)(q13;p11
Gène hybride FUS-CHOP
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2/Détermination de l’extension tumorale
Notion très importante pour apprécier la curabilité d'un cancer
Evaluation
 résection chirurgicale possible ou non
pré-opératoire
 indication d’un traitement adjuvant (radio/chimiothérapie…) pièce opératoire
Critères:
dans l’organe
régional
. envahissement lymphatique, nerveux
. métastases ganglionnaires
. métastases viscérales
. degré d'infiltration :
Notion de stade tumoral (« staging »)
basé sur
la taille de la tumeur primitive
son extension locale et à distance
l'existence ou l'absence de métastases ganglionnaires
l'existence ou l'absence de métastases viscérales.
Classification la plus utilisée: code TNM
T: caractères de la tumeur primitive
N: extension ganglionnaire
M: métastases
+ dans certains cas, évaluation des traitements possible sur la pièce opératoire
- Qualité du traitement chirurgical : marges de la résection (envahissement
macro ou microscopique)
- Radiothérapie et chimiothérapie (ex : ostéosarcome) : réduction de la taille
tumorale, nécrose, fibrose…
Peut être appréciée par le stade TNM :
- R (résection) : 0 1 2
- yp TNM (stade après radio ou chimiothérapie).
3 Evaluation du pronostic d'une tumeur (prévision de l'évolution)
Les facteurs pronostiques sont multiples, incluant des paramètres :
. liés à la tumeur :
- cellules tumorales : anomalies génétiques, instabilité du génome
 cycle cellulaire, apoptose
 recept facteurs croissance, transduction du signal
 mobilité, invasion
- micro-environnement tissulaire : stroma tumoral, angiogenèse,
réponse immune locale …
. liés à l’hôte : réponse immune générale, facteurs génétiques
(polymorphisme génétique)…
Les critères d’évaluation sont :
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- cliniques
- morphologigues
- biologiques (immuno, cytogénétiques, moléculaires)
L’évaluation histologique du pronostic d’un cancer
But : prévision : - de l’évolution : récidives
dissémination métasatique
- de la chimio et/ou radiosensibilité
Notion de grade tumoral (« grading »)
tumeurs
de faible grade
de haut grade de malignité.
basé sur des critères histologiques:: architecture, différenciation cellulaire,
intensité des anomalies cytonucléaires, nombre et aspect des mitoses.
Les systèmes de classification sont multiples, selon les tumeurs
Fiabilité médiocre mauvaise reproductibilité
variations des aspects dans une même tumeur.
Ex: Kc de prostate: classification de Gleason
Kc du sein: grading de Scarff-Bloom-Richardson.
 nécessité d’autres marqueurs pronostiques encore peu nombreux,
détectables en immunohistochimie (IHC), biologie moléculaire, FISH…
Ex: Cancer du sein:
Détection
• expression récepteurs hormonaux
bon pronostic
IHC
mauvais pronostic
IHC
+/-FISH
(oestrogènes, progestérone)
• amplification d ’HER2/neu
recepteur à activité tyrosine kinase
Tumeurs stromales digestives (GIST: gastro-intestinal stromal tumors)
comportant une mutation du gène c-Kit
mutation exon 11 gène c-Kit
bon pronostic
PCR
Lymphomes B diffus à grandes cellules
Expression protéine Bcl2
mauvais pronostic
IHC
 application : thérapeutique ciblée +++
traitement spécifique dirigé contre des molécules cibles, identifiées au niveau
des cellules tumorales
Ex : Cibles
Traitement
Kc
15
recepteurs oestrogènes
progestérone
anti-oestrogènes
sein
HER2/neu
Ac anti-HER2 Herceptine*
sein
c-Kit CD117
Ac anti-CD117 Glivec*
LMC
GIST
EGFR/HER1
AC anti-EGFR Erbitux*
Iressa* Tarceva*
Kc colon métast
Adc poumon
Kc ORL
CD20
Rituximab*
lymphomes B
…….

prédiction de la réponse aux Ac anti-EGFR :
recherche mutations KRAS  résistance au traitement
(KRAS activé  activation continue de la voie de signalisation EGFR,
indépendamment du récepteur).
Intérêt de l’évaluation de ces paramètres multiples :
. théorique : compréhension des mécanismes de la tumorogenèse
. amélioration du diagnostic : classement plus précis de la tumeur
. évaluation du pronostic
pour permettre un traitement adapté +++
et dans certains cas :
- détecter une cible thérapeutique. Ex :
. lymphomes B : expression du CD20 (immunohistochimie)
 traitement par Rituximab, Ac anti-CD20 humanisé
. cancer du sein : surexpression d’HER2 (immunohistochimie et/ou
cytogénétique)  traitement par Herceptine
- suivi d’un marqueur au cours de l’évolution, après traitement:
détection de la maladie résiduelle.
Notion récente de « carte d’identité »d’une tumeur :
- étude du transcriptome (profil d’expression génique): recherche de
l’expression de milliers de gènes : technique des biopuces à c-DNA (microarrays)
- et étude du protéome (en développement)
Retombées attendues : mise en évidence de nouveaux marqueurs pronostiques
détectables en RQ-PCR, immunohistochimie…
MARQUEURS IMMUNOLOGIQUES, GENETIQUES et
MOLECULAIRES DES CANCERS
16
Un exemple en hématologie: le lymphome folliculaire
tumeur ganglionnaire fréquente chez l’adulte
- dérivée des cellules lymphoïdes B des centres germinatifs,
exprimant à l’état normal certains marqueurs de différenciation:
CD20, CD10, BCL6
- prolifération de cellules B monoclonales (clone issu d’une seule cellule)
- caractérisée par une translocation chromosomique t(14;18)
entrainant un réarrangement du gène BCL2, gène anti-apoptotique, responsable
d’une prolongation de la survie des cellules lymphoïdes B.
- Diagnostic histologique parfois difficile avec une simple hyperplasie
folliculaire bénigne, d’origine inflammatoire.
- Evolution : lymmhome B de faible grade, avec survie prolongée
Transformation en un lymphome agressif chez certains patients (précoce ou
tardive).
Diagnostic d’un lymphome folliculaire:
. Morphologie: histologie, cytologie : cellules centro-folliculaires
architecture folliculaire
. Immunologie:
marqueur lymphoïde B général CD20
+ CD10 + BCL6 (cellules des centres germinatifs)
+ 1 seule chaine légère des Ig (monoclonalité)
+ protéine BCL2
. Cytogénétique (caryotype): t(14;18) (q32;q21) IgH-BCL2
anomalies surajoutés valeur pronostique
. Biologie moléculaire (actuellement PCR):
. clonalité: réarrangement clonal des gènes des immunoglobulines
. marqueur moléculaire spécifique: réarrangement gène BCL2
intérêt au Dg
et dans le suivi : détection de la maladie résiduelle, après
chimiothérapie, souvent associée au Rituximab (anti-CD20).
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Etablissement du pronostic difficile, actuellement basée sur :
- grading histologique : nombre de grandes cellules  grade 1, 2, 3a, 3b
- caryotype simple ou anomalies surajoutées*
- index pronostique international FLIPI : âge, stade, LDH sériques, taux
d’hémoglobine, extension tumorale
Ces critères sont insuffisants.
De nouvelles données sont issues de l’étude du transcriptome (profil
d’expression génique de lymphomes folliculaires de bon et de mauvais
pronostic) :
Valeur pronostique de la réponse immune anti-tumorale+++ :
- Dans les lymphomes folliculaires de bon pronostic sont exprimés des gènes
d’une réponse immune de type 1 : lymphocytes T non activés
- Alors que dans les lymphomes folliculaires de mauvais pronostic, sont
exprimés des gènes d’une réponse immune de type 2 : lymphocytes T activés
et macrophages.
Des applications immunohistochimiques sont en cours d’évaluation :
comptage des macrophages et de populations lyphocytaires T au diagnostic
 valeur pronostique ?
Lymphome folliculaire
18
Immunohistochimie
& Cytométrie en
flux : CD19+ CD20+
CD10+ Bcl2+
Follicular Lymphoma
14%
der(14)t(14;18
)
0%
CD68 ? FOXP3 ?16%
79%
CD19-ECD
cytologie
49%
CD10-PE
Histologie
CD10-PE
CD4-FITC
68%
CD19-ECD
CD5-PC5
Transcriptome :
Valeur pronostique
Réponse immune
anti-tumorale
der(18)t(14;18
)
Caryotype & FISH :
t (14 ;18) JH-BCL2
+/- anomalies
surajoutées
PCR : Réarrgt clonal gènes Ig
Réarrangt JH-BCL2
CD10-PE
Grading