LA MALADIE ULCÉREUSE GASTROGASTRO DUODÉNALE SOMMAIRE DEFINITION EPIDEMIOLOGIE MECANISMES D’APPARITION SYMPTOMES COMPLICATIONS MOYENS DIAGNOSTIQUES TRAITEMENTS COUT DE LA PRISE EN CHARGE DES ULCERES GASTRODUODENAUX DEFINITION L’ulcère gastroduodénal est une perte de substance plus au moins profonde atteignant au moins la sous sous--muqueuse de la paroi gastrique ou duodénale Il est limité et entouré par une réaction inflammatoire. EPIDEMIOLOGIE ULCERE DUODENAL 8% ULCERE GASTRIQUE 2% 0.8 – 5 / 1000 0.5 / 1000 Pic de fréquence 3 hommes / 1 femme 40 – 50 ans Hommes > femmes 55 – 65 ans Mortalité 1% 2.5 % Prévalence Incidence annuelle Sexe MECANISMES D’APPARITION D APPARITION Déséquilibre en un point précis de la muqueuse facteurs d’agression : Production d’ HCl, de pepsine Présence d’Hélicobacter pylori +++ les facteurs de défenses : Diminution de sécrétion de mucus, des bicarbonates et des prostaglandines, renouvellement épithélial Facteurs favorisants : ¾ Tabac Infestation par Helicobacter pylori ++ Médicaments gastrogastro-toxiques (aspirine, AINS) Prédisposition héréditaire Stress discuté ¾ ¾ ¾ ¾ SYMPTOMES ¾ Syndrome ulcéreux : Douleurs épigastriques quotidiennes à type de crampes, torsions, survenant à distance des repas, parfois nocturnes, calmées par l’alimentation ou les antiacides et évoluant par périodes dans l’année (fréquence et durée variables) L’ulcère peut aussi se révéler par un syndrome dyspeptique, y p p q , des vomissement,, une hémorragie, g , une perforation mais il peut aussi être asymptomatique COMPLICATIONS Ou Hé Hémorragies i digestives di ti d dues à l’é l’érosion i d’un d’ vaisseau par l’ulcère (hématémèse, selles noires, choc, rectorragies massives) Perforation si ll’ulcère ulcère dépasse la musculeuse puis la séreuse pouvant entraîner une péritonite Sténose pyloropyloro-bulbaire (entraînant des post-prandiaux postp p précoces)) vomissements p -aiguë et inflammatoire ⇒ réversibles sous traitement médical -cicatricielle ⇒ nécessitant un geste chirurgical Récidive pour l’ulcère duodénal Cancérisation pour l’ulcère l ulcère gastrique MOYENS DIAGNOSTIQUES ¾ ¾ ¾ Endoscopie p oesooeso-ggastro gastro--duodénale = gastroscopie : Permet de faire le diagnostic g d’ulcère, d’en évaluer le nombre, la taille, la localisation, les éventuelles complications. Permet de faire une biopsie sur les berges de l’ulcère Permet de réaliser des actes thérapeutiques (hémostase si saignement) Le problème essentiel pour le diagnostic d’un ulcère gastrique est de déterminer sa nature : bénigne bé i ou maligne li (cancérisation ( éi i ulcéreuse). TRAITEMENTS (1) L’ bj if vise L’objectif i à calmer l la l douleur d l ulcéreuse, l é à accélérer élé la l cicatrisation de l’ulcère et à prévenir les récidives et complications. Règles hygiénohygiéno-diététiques Traitements médicamenteux : ª Les antianti-sécrétoires : réduisent la sécrétion acide et favorisent ainsi la cicatrisation -les inhibiteurs des récepteurs H2 de l’histamine = anti H2 (Cimétidine, Ranitidine) 6 à 8 semaines de traitement -les inhibiteurs de la pompe à protons = IPP (Oméprazole, Lanzoprazole) 4 à 6 semaines de traitement + éradication systématique d’Helicobacter Pylori par l’association l association dd’une une bi bi--antibiothérapie (Amoxicilline + Clarythromycine) pendant et d’un IPP 7 jours. TRAITEMENTS (2) ª Les cytoprotecteurs (Misoprostol) : analogues des prostaglandines 4 à 8 semaines de traitement ª Les sucralfates (sel d’aluminium) : topiques antiulcéreux ayant un n rôle tampon et accélérant la cicatrisation. cicatrisation 4 à 8 semaines de traitement. ª Les antiacides d dde contact ((hydroxyde yd yd d’aluminium d et de d magnésium) : diminuent le degré d’acidité de la sécrétion gastrique (pouvoir tampon) et neutralisent l’HCl → action symptomatique, soulage la douleur mais n’accélèrent pas la cicatrisation. Traitements chirurgicaux : La chirurgie est rare mais peut être pratiquée en cas de perforation ((suture + vagotomie), g ), sténose (pyloroplastie (py p + vagotomie), vagotomie) g ) ), hémorragie (hémostase locale + vagotomie), ulcère gastrique persistant ou récidivant gastrectomie partielle + vagotomie COUT DE LA PRISE EN CHARGE DES ULCERES GASTRODUODENAUX Le coût des médicaments antiulcéreux prescrits pour les ulcères duodénaux et gastriques équivaut à plus de 64 millions d’euros p par an en France ? Lee coût de laa chirurgie c u g e de l’ulcère u cè e est de plus p us de 38 millions d’euros par an. Soit un total de plus de 102 millions d’euros par an. Helicobacter H li b t ppylori: pylori l i:i: A Aspects t cliniques li i ett bi l i biologiques et traitement i Caractéristiques bactériologiques Bacille spiralé à gram négatif. Mobile car doté de flagelles flagelles. Développement grâce à une uréase qui tamponne l’acidité gastrique. Très nombreuses espèces dd’Helicobacter Helicobacter dont la pathogénicité est discutée. Récemment Récemment, deux souches dd’H H. pylori ont été entièrement séquencées. Épidémiologie Q i strictement Quasi i iinféodé fé dé à la l muqueuse gastrique i humaine (antrale surtout). T Transmission i i majoritairement j i i oro oro--orale. l Prévalence d’environ 50 % dans la population mondiale (60 à 90 % dans d les l pays en voie i de d développement dé l contre 30 % dans les pays développés). A Augmentation i dde lla prévalence é l avec l’age l’ et le l faible f ibl niveau sociosocio-économique. S ratio Sex i proche h dde 11. Pathogénie C l i i ddu mucus gastrique Colonisation i par d’H d’H. pylori l i grâce â à ses flagelles flagelles,, son uréase et des protéines responsables du chimiotactisme chimiotactisme.. Recrutement de cellules inflammatoires libérant de l’IL 8 qui attire les lymphocytes et monocytes dans le chorion. Réponse immunitaire humorale et cellulaire dirigée contre H. pylori. Induction dd’une une gastrite qui se chronicise dans la très grande majorité des cas par inefficacité de la réponse immunitaire à éradiquer la bactérie. Pathogénie G d variabilité Grande i bili é d de lla réponse é iimmunitaire i i quii dé dépendd de d facteurs bactériens (îlot de pathogénicité cag, lipopolysaccharide, p p y , toxine vacuolisante VacA)) mais aussi de facteurs héréditaires de l’hôte (génotype de l’IL1). L’inflammation chronique provoque l’apoptose l’apoptose et l’atrophie l’atrophie d cellules des ll l éépithéliales i héli l gastriques. i La sécrétion acide gastrique est également modifiée avec des différences selon la topographie de la gastrite : une infection antrale sera associée à une hypersécrétion acide et à la survenue d’ulcères duodénaux alors qu’une infection pangastrique i sera associée ié à une hyposécrétion h é é i acide, acide id , à une atrophie gastrique et à un risque accru de cancer. cancer. Méthodes diagnostiques Deux grands types de techniques: Invasives : nécessitant une endoscopie p haute avec biopsies gastriques. Non invasives : pas d’endoscopie d endoscopie. Invasives : histologie, test rapide à l’uréase, culture, l amplification lifi i génique. i Non invasives : test respiratoire, p , sérologie, g , détection d’antigène dans les selles. Méthodes diagnostiques I dans un Invasives i même temps le Avantages : permet diagnostic g lésionnel par p la fibroscopie p digestive g haute. Inconvénients : nécessité de réalisation d’une gastroscopie avec biopsies (tolérance, disponibilité d spo b té de l’examen, e a e , coût). Méthodes diagnostiques N invasives Non i i Avantages : endoscopie non nécessaire, méthodes globales de diagnostic éliminant le problème d’échantillonnage des biopsies, coût global l b l modéré. dé é Inconvénients : statut digestif g inconnu, performances variables des tests, disponibilité restreinte de certains examens. Méthodes diagnostiques Biopsies Bi i : I Invasives i Au moins deux dans l’antre +++. É l Également ddans lle ffundus d sii : Ttt antisécrétoire récent ou actuel. Sujets âgés. Ttt antibiotique récent. Période de réalisation idéale des biopsies p : Au moins 4 à 6 semaines après l’arrêt d’un traitement antibiotique. Au moins 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement antisécrétoire. Examen anatomopathologique Le plus fréquemment utilisé ili é en routine. i Principe : identification de la bactérie à l’aide de colorations (Giemsa, crésyl violet…). Examen anatomopathologique A Avantages: Sensibilité et spécificité > à 90 %. Accessible dans tous les centres effectuant des endoscopies digestives; Permet dans le même temps de typer la gastrite à H. pylori et de détecter des lésions associées (atrophie, dysplasie, lymphome ou cancer). cancer) Permet de détecter H. heilmannii responsable de 2% des gastrites chroniques. Li i : Limites Nécessité d’anatomopathologistes expérimentés et de méthodes pour obtenir une sensibilité et spécificité p optimale. p d’étude standardisées p Diminution nette des performances de l’anatomopathologie dans le cadre du contrôle de l’éradication. Tests rapides à ll’uréase uréase Principe : l’uréase d’H. pylori transforme l’urée q qui q augmente g le pH p du milieu et en amoniaque modifie la couleur de l’indicateur de pH. Différents tests sur le marché : tests sur gélose (CLO--test®), tests sur membranes (Pyloritek®), (CLO tests liquides (HelicocheK®)… Sensibilité Se s b té moyenne oye e de 80 % et spécificité spéc c té de 95 %. Tests rapides à l’uréase Avantages : rapidité, spécificité. Inconvénients : sensibilité diminuant fortement lorsque la densité bactérienne est faible (après éradication ou traitement antisécrétoire en cas de antisécrétoire, saignement gastrique…), non remboursés par la sécurité sociale. Culture Spécificité de 100 % et sensibilité de 80 à 95 %. z z Avantages : permet d’établir l’antibiogramme de la bactérie, peut mettre en évidence certains facteurs de virulence (îlot cagA…) Inconvénients : nombreuses contraintes de transport, difficultés et délai ((12 jjours environ) de la culture. Amplification génique de l’ADN d’Helicobacter pylori = PCR Technique ayant permis le clonage et séquençage py de nombreux ggènes d’H. pylori. Sensibilité de plus de 90 % et spécificité de 100 %. %. Amplification génique de l’ADN d d’Helicobacter li b pylori l i = PCR CR Avantages : résultats rapides et fiables, pas de contraintes de transport ou de conservation, conservation détection de gènes de résistance aux macrolides, l d permet lla recherche h h dd’H. pylori l dans les échantillons de salives, de bile etc. Inconvénients : disponibilité limitée de la technique coût encore élevé. technique, élevé Sérologies Plus de 20 kits différents sont disponibles sur le marché. Les IgG apparaissent 2 à 3 semaines après le déb de début d l’infection l’i f i et persistent i pendant d 4à6 mois après l’éradication. Sensibilité et spécificité très variables selon les kits de ll’ordre kits, ordre de 60 à 95 %. % Sérologies g Avantages : simplicité, modicité du coût, possibilité ibili é dde réaliser é li le l test sous traitement i antibiotique ou antisécrétoire. Inconvénients : performances très hétérogènes des tests, tests inutile pour le contrôle précoce de l’éradication (persistance des IgG). Test respiratoire Test respiratoire à l’urée enrichie en urée marquée q au 13C,, isotope p naturel stable du carbone. Deux tests principaux en France (remboursés par la sécurité sociale) : Helikit® et Helicobacter test INFAI®. Disponibles D spo b es en e pharmacie, p a ac e, réalisables éa sab es dans da s les es laboratoires d’analyses médicales de ville. Test respiratoire p z z z Principe : repose sur l’activité uréasique d’H. pylori qui dégrade dans ll’estomac estomac l’urée l urée en 13CO2, ensuite éliminé par voie respiratoire. Déroulement : mesure du ratio 13C/12C dans l’air ’ expiré é avant et 30 minutes après l’ingestion d’urée marquée au 13C. Lecture des résultats par spectrométrie de masse ou par détection infrarouge infrarouge. Test respiratoire Avantages : rapidité, facilité de mise en œuvre, fiabilité (sensibilité et spécificité de l’ordre de 95 %), sensibilité du test même en période hémorragique et aux ages extrêmes de la vie. Inconvénients : nécessite un délai d’au moins 2 semaines après l’arrêt des traitements antisécrétoires ou antibiotiques, méthode qualitative refllétant imparfaitement l’importance de la colonisation gastrique. Antigènes dans les selles Utilisation d’anticorps polyclonaux et actuellement monoclonaux p plus p performants (HpSA®). Sensibilité et spécificité variables selon les études mais souvent proches ou supérieures à 90 %. Semble légèrement moins performant que le test esp ato e. respiratoire. Autres méthodes non invasives de diagnostic d’H.pylori. La culture d’H. pylori dans les selles est abandonnée. b d é La PCR dans les selles, la salive et les urines semble mbl êtr être une n voie i d’étude d’ét d intéressante. intér nt Indications des tests en cas d’endoscopie gastrique Si une endoscopie avec biopsies est réalisée, l’examen anatomopathologique reste le plus simple et le plus performant. Les tests à l’uréase ne sont p pas utilisés de manière courante. La culture n’est recommandée qqu’en seconde intention en cas d’échec de l’éradication. La PCR reste du domaine de la recherche et dans les grands centres. Indications des tests en l’absence d bi de biopsies i gastriques i Dans le cadre du dépistage primaire, le test respiratoire p et la sérologie g sont les plus p utilisés. Intérêt de la sérologie pour confirmer un résultat négatif obtenu par une autre méthode (ulcère hémorragique ou traitement antisécrétoire en cours par exemple). Place P ace non o encore e co e clairement c a e e t définie dé e des autres aut es méthodes non invasives. H. pylori et maladie ulcéreuse gastro--duodénale gastro 90 % des d ulcères l è duodénaux d dé et 70 % des d ulcères l è gastriques sont H. pylori positif. Il faut rechercher systématiquement H.pylori H pylori en cas d’ulcère gastrique ou duodénal. L ’endoscopie endoscopie haute étant obligatoire, les biopsies avec examen anatomopathologique restent le standard. En cas de négativité g des biopsies, p sérologie g de confirmation +/ +/-- test respiratoire. Facteurs de risque de négativité des biopsies : période hé hémorragique, i grandd âge, â prise i récente é d’ATB ou IPP. IPP H.pylori et cancer gastrique Lien de causalité entre infection à H.pylori et cancer gastrique bien établi. Moins de 1 % des patients infectés par H.pylori sont susceptibles p de développer pp un cancer ggastrique. q Indication de recherche et d’éradication d’H.pylori : Apparentés au premier degré de patients atteints de cancer gastrique. Antécédent p personnel de cancer ggastrique q traité par p résection endoscopique ou par gastrectomie partielle. H.pylori et lymphome du MALT Rémission prolongée du lymphome obtenue chez p plus de 50 % des malades après p éradication d’H.pylori. RR multiplié l i lié par 6 de d développer dé l un lymphome du MALT si H.pylori +. Indication formelle de recherche et éradication d’H d H.pylori pylori dans cette pathologie. pathologie 20 à 40 % des personnes âgées de 60 ans et près de 40 % après 80 ans. Gastrite chronique atrophique Aspects histologiques Normal Gastrite atrophique chez le sujet âgé A repos Au Cellule pariétale gastrique T : tubulo-vésicule / M : mitochondrie Réduction du nombre de mitochondries Après stimulation Cellule pariétale gastrique Disparition p des tubulo-vésicules apparition des canalicules sécrétoires Evolution physiologique ÆAtrophie partielle de la muqueuse fundique Æ corrélation atrophie glandulaire et infestation par Helicobacter pylori Æ réduction de la capacité sécrétoire acide Æ hypo yp ou achlorhydrie y (p (pH>6 après p stim sécrétion acide)) Æ hypergastrinémie compensatrice (ralentit atrophie gastrique) Conséquences de l’atrophie gastrique (1) AINS et risque ulcéreux Facteurs démontrés Facteurs discutés Liés au patient ¾ ¾ Âge>65 ans Antécédents UGD A té éd t de Antécédents d complication pli ti ulcéreuse ¾ ¾ ¾ Liés au traitement ¾ Dose élevée Association à aspirine/ corticoïdes/ / anticoagulants ¾ ¾ ¾ ¾ Maladie systémique Tb Tabac Alcool Helicobacter pylori Sexe féminin EFFETS INDESIRABLES DES AINS ŒSOPHAGE Aggravation RGO Oesophagite ESTOMAC/DUODENUM Dyspespsie Erosions/ulcérations Ulcère Hémorragies, perforation GRELE Ulcérations entéropathie tér p thi exsudative d ti atrophie villositaire sténose en diaphragme COLON/RECTUM colite/rectite de novo colite éosinophile, microscopique colite ischémique sténose en diaphragme p g poussée de MICI ulcérations Stratégies de prévention (1) D’après D après THIEFIN, Gastroenterol Clin Bio 2004;28:C96 2004;28:C96--C102 Patients à haut risque âge> 75 ans ATCD UGD compliqué coxib+IPP anticoagulants corticoïdes > 10 Patients à risque intermédiaire âge 6565-75 ans ATCD UGD non compliqué 1 comorbidité autre facteur de risque isolé Patients sans facteur de risque AINS non sélectif + IPP ou coxib co b AINS non sélectif Ulcères gastro-duodénaux Présentation clinique souvent atypique. Syndrome ulcéreux rare Complications fréquentes Ou Hé Hémorragies i digestives di ti dues d à l’é l’érosion i d’un d’ vaisseau par l’ulcère (hématémèse, selles noires, choc, rectorragies massives) Perforation si ll’ulcère ulcère dépasse la musculeuse puis la séreuse pouvant entraîner une péritonite Sténose pyloropyloro-bulbaire (entraînant des post-prandiaux postp p précoces)) vomissements p -aiguë et inflammatoire ⇒ réversibles sous traitement médical -cicatricielle ⇒ nécessitant un geste chirurgical Récidive pour l’ulcère duodénal Cancérisation pour l’ulcère l ulcère gastrique Gastroscopie (diagnostic +/+/- hémostase) Toxicité digestive g des AINS EPIDEMIOLOGIE 3 millions de prescriptions d’AINS/mois (1/6 de d coxibs) ib ) Symptômes y p digestifs: g 20 à 30% des patients p Ulcères: 20% des patients à risque 5% des patients sans facteur de risque Asymptomatiques y p q le plus p souvent Hémorragies digestives: 1/6000 prescription FACTEURS DE RISQUE Facteurs démontrés Facteurs discutés Liés au patient ¾ ¾ Âge>65 ans Antécédents UGD A té éd t de Antécédents d complication pli ti ulcéreuse ¾ ¾ ¾ Liés au traitement ¾ Dose élevée Association à aspirine/ corticoïdes/ / anticoagulants ¾ ¾ ¾ ¾ Maladie systémique T b Tabac Alcool Helicobacter pylori Sexe féminin PHYSIOPATHOLOGIE 1. 2. Mode d’action des AINS Pathogénie des lésions ulcérées 1 Mode d ’action 1. action des AINS 2 Pathogénie des lésions ulcérées induites par les AINS 2. EFFETS INDESIRABLES ŒSOPHAGE Aggravation RGO Oesophagite ESTOMAC/DUODENUM Dyspespsie Erosions/ulcérations Ulcère Hémorragies, perforation GRELE Ulcérations entéropathie tér p thi exsudative d ti atrophie villositaire sténose en diaphragme COLON/RECTUM colite/rectite de novo colite éosinophile, microscopique colite ischémique p g sténose en diaphragme poussée de MICI ulcérations LESIONS GASTRIQUES Gastrite érosive Érosions superficielles linéaires ou lenticulaires Antrales En rayon de roue Particularité: gastrite hémorragique diffuse Ulcère gastrique>duodénal Antral À l’emporte l emporteemporte-pièce Lésions superficielles hémorragiques associées PLACE DES COXIBS Résultats l mitigés… ¾ Étude VIGOR (NEJM 2000) : baisse du risque de 50 à 60%.... Ét d récentes Études é t plus l nuancées, é pas de d différence diffé significative i ifi ti entre t coxibs ib et AINS (étude CLASS, JAMA 2000; 2000; Chan, NEJM 2002) 2002) ASMR rétrogradé de 3 à 4. L’AFSSAPS recommande les mêmes précautions que pour les AINS depuis juillet 2004. 2004 Toxicité cardiaque! ¾ VIOXX retiré du marché en septembre p 2004 Helicobacter Pylori: place de l’éradication (1) HP augmente le risque d’UD sous AINS mais pas d’UG. Prophylaxie primaire: bénéfice de l’éradication sur la prévention d’UGD UG: effet protecteur de HP HP?? Ri Risque hémorragique hé i diminué di i é sii HP HP+ + Cicatrisation meilleure si HP HP+ + Cicatrisation ralentie si éradication HP ¾ Controverses et polémiques… polémiques Helicobacter Pylori: place de l’éradication (2) 1. Avant le traitement par AINS, coxibs ou p aspirine ¾ 2. Seulement si ATCD d’UGD Apparition d’un UGD ou d’une complication ulcéreuse sous AINS ¾ Recherche et éradication recommandées Stratégies de prévention (1) D’ è THIEFIN, D’après THIEFIN Gastroenterol G l Clin Cli Bio Bi 2004;28:C962004;28:C96 2004 28 C96-C102 Patients à haut risque âge> 75 ans ATCD UGD compliqué coxib+IPP anticoagulants corticoïdes > 10 Patients à risque q intermédiaire âge 6565-75 ans ATCD UGD non compliqué 1 comorbidité bidité autre facteur de risque isolé Patients sans facteur de risque AINS non sélectif + IPP ou coxib ib AINS non sélectif Stratégies de prévention (2) AINS Pas de FR Risq e moyen Risque mo en et fort AINS ou Coxib seul ATCD ulcéreux: Éradication HP AINS ou coxib +IPP Perspectives… Perspectives Inhibiteurs mixtes de la COX et de le 55lipooxygénase p yg (leucotriènes) ( ) NO--AINS NO