La schizophrénie

Epidémiologie des schizophrénies
© Glenn Brady
Un homme d’exception
John Nash, étudiant à l’Université de Princeton. A son arrivée, il
rencontre, Charles, son compagnon de chambrée, avec qui il va se lier
d’amitié. Avec d’autres étudiants, il sort dans les bars en vue de
rencontrer des femmes mais il ne connaît que l’échec. Après ses
études, il est recruté par le MIT. Il rencontre Alicia qui deviendra sa
femme.
Lors de ses études à Princeton, il rencontre Marcee, la
nièce de Charles, et un agent des Services Secrets,
William Parcher. Il est invité au Ministère de la Défense
pour déchiffrer le code d’un message envoyé par des
ennemis. Nash y parvient avec ses facultés mentales
tandis qu’il est observé derrière un écran par William
Parcher, dont l’apparence rappelle celle de Men in Black.
Ensuite Parcher encourage Nash à rechercher des codes
dans les journaux et les magazines pour contrecarrer un
complot des Soviétiques.
Quand on découvre que la boite aux lettres est située
devant un immeuble abandonnée, John Nash est interné.
On découvre alors que les messages soviétiques, Charles
et sa nièce ne sont que des hallucinations.
Nash sort de l’hôpital à la condition qu’il continue à
prendre des médicaments. Mais quelque temps plus tard,
il arrête les anti-psychotiques et est à deux doigts de
laisser son enfant se noyer dans la baignoire. Charles,
Marcee, Parcher apparaissent à John et lui conseillent de
tuer sa femme….
John Forbes Nash, Jr
Prix Nobel d’économie (1994)
Né en 1928 à Bluefield (Virginie), John Nash fait
ses études universitaires à Princeton (NJ). Il
obtient son diplôme de docteur en 1950, en
écrivant une thèse sur la théorie des jeux noncoopératifs.
Il se marie en 1957 avec Alicia Lopez-Harrison et
est diagnostiqué schizophrène en 1959. Il est traité
avec une thérapie de choc insulinique et des antipsychotiques. Leur fils John Martin sera lui aussi
mathématicien et sera également diagnostiqué
comme schizophrène quelques années plus tard.
Le couple divorce en 1963 et se retrouve en 1970
sous le même toit. John Nash obtient le prix Nobel
en 1994 et le couple se remarie en 2001.
Un pianiste d’exception
Né à Melbourne en 1947 d’un père juif
polonais, David est un enfant prodige
surveillé de très près par un père exigeant. A
dix ans il gagne plusieurs prix de piano. A
l’âge de 14 ans, il lui est offert de partir étudier
aux Etats Unis mais son père s’y oppose. A 19
ans, il gagne une bourse qui lui permet d’aller
étudier au Royal College of Music à Londres.
Durant son séjour à Londres, des signes de
maladie mentale se font jour.
Il retourne en Australie en 1970 et se marrie en
1971 avec sa première femme Clara. Peu de
temps après il est institutionnalisé dans un
hôpital psychiatrique où il reçoit à la fois des
anti-psychotiques et des électrochocs. En
1984, après avoir joué pendant plusieurs
années dans un bar à vins, il rencontre une
astrologue, Gillian, qui devient sa seconde
épouse. Dans les années 80 et 90, il parcourt le
monde en donnant des concerts.
David Helfgott,
personnalité célébrée en Australie
David Helfgott est le pianiste dont la vie a
inspiré le film Shine. Il est connu pour être à
la fois atteint d’un désordre schizo-affectif et
être un pianiste de renom. Ses goûts
musicaux l’ont orienté vers Mussorgsky,
Rachmaninoff, Chopin, Liszt, Schumann et
Rimsky-Korsakov. Toutefois, certains de ses
enregistrements,
notamment
celui
du
troisième concerto de Rachmaninoff, ont été
jugés erratiques et incohérents.
Il vit actuellement dans la vallée de la “Terre
Promise”, une vallée située près de Bellingen,
dans l’Etat de la Nouvelle Galles du Sud. En
décembre 1999, David Helfgott a ouvert la
conférence “Génies, Savants et Prodiges”
organisée par le Centre Allan Snyder pour
l’Esprit. Il est également apparu dans un
album du groupe de rock Silverchair.
Antonin Artaud, le poète
Antonin Artaud est né à Marseille en 1896. Son enfance est
perturbée par des troubles nerveux que l'on attribue à une
méningite. Lorsqu'il a huit ans, il perd une petite sœur de huit
mois. Cette découverte de la mort l'affecte profondément. En
1920, il arrive à Paris et se met à écrire. Il côtoie les surréalistes,
monte sur scène et tourne dans de nombreux films. En 1936,
Artaud part pour le Mexique et se rend à cheval chez les
Tarahumaras pour y trouver «l'antique culture solaire» et du
peyotl. Un an plus tard, à son retour forcé d‘Irlande, il sera
interné. Il passe neuf ans interné dans les asiles d'aliénés, à
Rouen puis à l‘Hôpital de Ville Evrard. Dans cet hôpital, deux
médecins italiens, Ugo Cerletti et Lucino Bini veulent
expérimenter un nouveau traitement, le premier ayant constaté
dans les abattoirs de Rome que les chocs électriques ne tuent
pas les animaux mais les assomment. Ils passent de
l'expérimentation sur les animaux aux êtres humains, encouragés
dans leur entreprise par les nazis qui interdisent l'usage de
l'insuline pour les malades mentaux. Artaud échappe aux
électrochocs parce qu'un médecin le jugera trop faible pour
supporter le traitement mais, quelque temps plus tard, il se verra
administrer des électrochocs à l'hôpital de Rodez.
« Nul n’a jamais écrit ou peint,
sculpté,
modelé,
construit,
inventé, que pour sortir en fait
de l’enfer »
Andrea Yates,
la mère infanticide
En juin 2001, Andrea Yates a tué ses 5 enfants (6 mois à 7
ans) en les noyant dans la baignoire.
Né en 1964 à Houston (Texas), Andrea Pia Yates se marrie
à Rusty Yates en 1993. Ce dernier est un disciple du
Pasteur Michael Woroniecki qui recommande à chacun
«d’avoir autant d’enfants que la nature lui permet». Ce
pasteur écrit à Andrea Yates des lettres dans lesquelles il
juge sa conduite non-conforme aux demandes de Dieu.
Juste après la noyade, Andrea Yates dira à son psychiatre
«C’était le péché du septième jour. Mes enfants n’étaient
pas conformes. Ils ont trébuché parce que je suis le
démon. De la façon dont je les ai élevés, ils ne pouvaient
être sauvés. Ils étaient condamnés à périr dans les
flammes de l’enfer».
Yates a été diagnostiquée avec un psychose post-partum.
Elle a d’abord été condamnée à 40 ans de prison puis, au
cours d’un deuxième procès, jugée non coupable à cause
de sa maladie mentale.
Des hommes et des
femmes ordinaires
•
Tous ne sont pas génies. Un grand nombre d’entre
eux ont un QI faible, qui décline après l’apparition de
la maladie.
•
Une toute petite minorité parvient à travailler.
•
Moins de la moitié se marie ou fonde une famille.
•
15% sont internés pour de longues périodes.
•
15% sont incarcérés pour des actes de délinquance
ou vagabondage.
•
60% vivent dans la pauvreté et 20% sont sans
domicile fixe.
•
A cause de l’indigence des services sociaux, les
schizophrènes sont plus souvent les victimes que
les auteurs d’actes délictueux.
Une violence d’abord
tournée vers soi
•
•
•
•
•
Il existe une relation statistique significative mais modérée entre schizophrénie et
violence
Surreprésentation de la population schizophrène dans les prisons (TEPLIN, 90) :
2,7 %
Dans 1/3 des cas, le passage à l’acte criminel constituait la 1ère manifestation de la
maladie
Rôle majeur des comorbidités :
– Trouble de personnalité (antisociale)
– Alcool et substances toxiques
La mortalité par suicide est presque équivalente à celle des troubles de l’humeur (10
- 15 %)
– Risque de suicide x 9 - 50 / pop. Générale
– x 12 indépendamment des facteurs socio-démographiques
•
20 % à 50 % des patients schizophrènes réalisent des tentatives de suicide
– Ò des TS violentes et mutilantes
– gestes plus intentionnels et plus sévères
Brown 1997, Radomski et al. 1999, Siris 2001, Montout et al. 2002,
Potkin et al. 2003, Altamura et al. 2003, APA 2003, 2004, Nordentoft et al. 2004
Une prévalence très
élevée
•
•
•
•
•
Pathologie mentale chronique
Sujets jeunes (entre 15 et 35
ans)
Prévalence : ≈ 1 %
En
France
≈
600
000
schizophrènes, dont environ
300 000 seraient pris en
charge.
Coût: 13 720 euros (90 000
francs) par patient et par an en
moyenne
Des symptômes variés
Les symptômes sont multiples. On les range en trois
grandes catégories: positifs, négatifs, cognitifs
Les symptômes positifs sont appelés ainsi car ils sont
perçus
comme
supra-normaux.
Les
plus
caractéristiques
sont
l’agitation,
les
illusions
paranoïaques, les hallucinations, le plus généralement
auditives
Les symptômes négatifs dénotent des capacités diminuées.
Les symptômes cognitifs font référence à des difficultés de
maintien de l’attention, de raisonnement à un niveau
abstrait et d’un flot cohérent et logique de la
conversation
Symptômes négatifs et positifs forment le groupe des 4A:
Autisme, Ambivalence, Affect émoussé et Association
lâche des idées.
Autres symptômes observés: manque de spontanéité,
langage appauvri, difficultés à établir des contacts,
mouvements ralentis, apathie
Des désordres associés
Les patients schizophrènes souffrent
généralement d’autres troubles.
La
consommation de drogues est
rencontrée chez 40% des patients.
On
note une
dépression
l’anxiété.
co-morbidité avec la
et les troubles de
L’espérance de vie est de 10 à 12 ans
inférieure
à
celle
de
leurs
homologues sains.
Pour
une
raison
inconnue,
les
schizophrènes ont un taux de cancer
moins élevé que la moyenne.
Une maladie du jeune adulte
ŠAffection fréquente de répartition
universelle:
prévalence
des
autour de 1%
schizophrénies
ŠLa schizophrénie touche surtout
les sujets jeunes:
61.6% des hommes et 47.4% des
femmes sont touchés avant l’âge de
20 ans.
ŠL’âge moyen de début de la
maladie est de 28.5 ans pour les
hommes et de 32.4 ans pour les
femmes.
Les hommes plus touchés
Les hommes présentent :
– une adaptation prémorbide
plus pauvre
– un âge de début plus
précoce,
– davantage de symptômes
négatifs et de troubles
cognitifs
– une évolution plus sévère
– un résultat thérapeutique
moins bon,
– des particularités
neurobiologiques complexes.
Des troubles addictifs
•
•
•
47 % des schizophrènes ont un
diagnostic d’abus de toxiques
33 % ont un diagnostic d’alcoolisme
Cannabis et schizophrénie débutante
(Buhler, 2002)
– 27 % : consommation plusieurs
années avant la maladie
– 34 % : début de la consommation
dans le mois du début des
troubles
– 38 % : après les symptômes
Un diagnostic subjectif
Il n’existe pas de biomarqueurs de la maladie.
Comme pour la majorité des maladies
mentales, le diagnostic se fait en
jugeant le comportement des individus.
Les cliniciens utilisent deux documents: le
DSM (Diagnostic and Statistical Manual,
American Psychiatric Association) et
l’ICD (International Classification of
Diseases, OMS).
Pour être classée schizophrène, un individu
doit montrer:
1.
Des
symptômes
caractéristiques
(illusions, hallucinations, troubles du
langage,
comportement
erratique,
absence de réponse émotionnelle,
absence de motivation). Un seul critère
est requis si le patient entend des voix
2.
Des difficultés à s’insérer dans la vie
professionnelle ou à entretenir des
relations avec autrui
3.
Des signes de perturbation depuis au
moins 6 mois et des symptômes
majeurs depuis au moins un mois
Il a été montré que l’accord sur le diagnostic entre 2 psychiatres est au mieux de 65%.
McGorry et al, 1995
Des patients de Ste Marguerite
Aurélie, 18 ans, décrit un phénomène d’aimantation. Elle
est débout, immobile dans le hall d’une gare. Autour
d’elle des gens marchent, s’approchent et s’éloignent
d’elle. Elle pense qu’elle les attire et qu’elle les repousse.
En racontant cela, quelques jours plus tard, elle a des
mouvements du bras et de la main qui s’approchent et
s’écartent de son corps.
Tout le monde m’imite, dit Alexandra, 19 ans. Pourquoi
les gens ont-ils donné à leur fille ce prénom
d’Alexandra, pourquoi se négligent-ils sous le prétexte
que j’ai les cheveux sales ? Pourquoi marchent-ils
comme moi et pourquoi je les entraîne tous ? Je mange,
ils mangent, etc. »
Léon se définit comme un échangeur d’autoroute, toute
la circulation des hommes et de leur pensée passe par
son cerveau.
Une maladie avec des sous-types
ŠType catatonique: perturbations
motrices avec des mouvements de
stupeur
ŠType
désorganisé:
présence
concomitante de désordres de la
pensée et d’un affect érodé
ŠType paranoïaque: illusions et
hallucinations
mais
pas
les
symptômes décrits ci-dessus
ŠType résiduel: symptômes positifs
de faible intensité
ŠType indifférencié: les symptômes
psychotiques sont présents mais
les critères pour les types 1, 2 et 3
ne sont pas réunis
Des troubles apparentés
•
La
schizophrénie:
apparition
de
symptômes «positifs» d’une intensité et
d’une durée suffisantes
•
Spectre schizophrénique : série de
troubles (trouble schizotypique, trouble
schizophréniforme, trouble schizo-affectif)
qui partagent avec la schizophrénie
certains mécanismes étiologiques, mais
caractéristiques cliniques différentes
•
Trouble schizotypique : beaucoup plus
fréquent que la schizophrénie (environ 5 %
de la population), manifestations moins
spectaculaires, mais +/-caractère très
invalidant
Principaux modes d’entrée dans la
schizophrénie
•Formes à début aigu
a Bouffées délirantes aiguë décompensation psychotique classique pose la
question de l’évolution et du pronostic
a États maniaques/dépressifs atypiques
•Formes à début insidieux (70% des cas)
– Difficulté du diagnostic qui est aussi un pronostic
On distingue 4 phases
Les formes à début aigu
•Les Bouffées Délirantes Aiguës - État psychotique
bref ou transitoire
aCe sont des états délirants hallucinatoires aigus ou
subaigus.
aRichesse et polymorphisme des phénomènes délirants.
aPrésence fréquente de troubles de l’humeur associés.
aÉvolution brève.
•Principal problème diagnostique est lié au devenir du
trouble :
– Retour à un état antérieur?
– Inaugure ou ponctue l’évolution d’une schizophrénie?
– Mode d’entrée dans un trouble bipolaire?
Les formes à début aigu
•Les formes à début purement aigu constituent 10 à
20% de toutes les psychoses schizophréniques.
•Les schizophrénies à début aigu aurait un meilleur
pronostic que les schizophrénies à début insidieux.
Etats dépressifs et
maniaques atypiques
• Les états dépressifs atypiques:
–
–
–
–
Idées de persécution ++
Tentatives de suicide
Automutilations
Hallucinations
Forme dépressive
d’entrée dans
la schizophrénie
• Tendances hypochondriaques avec bizarrerie,
mutisme, sentiments de vide évoluant chez un
jeune présentant des traits de personnalité
atypiques.
Etats dépressifs et
maniaques atypiques
• Les états maniaques atypiques :
–
–
–
–
–
–
Troubles psychomoteurs rappelant une agitation catatonique
Incohérence idéique- négativisme- agressivité
Troubles du langage et de la pensée
Stéréotypies
Étrangeté du vécu
Activité délirante et hallucinatoire
Passage à l’acte agressif et
impulsif
Devenir du trouble
•Peu de signes nuancent le diagnostic ou le
pronostic. Toutefois certains évoquent un pronostic
défavorable :
aUn début moins brutal
aL’absence de troubles de l’humeur et d’angoisse
pendant l’épisode aigu
aUne personnalité prémorbide schizoïde
aSédation lente et partielle du délire
aDes antécédents familiaux de schizophrénie
aUn automatisme mental et l’addition de signes
dissociatifs (étrangeté, bizarrerie, ambivalence…)
Formes insidieuses et
progressives
• Elles sont les formes les plus fréquentes (68%
d’après certaines études).
• Elles sont difficiles à reconnaître du fait de la
présence initiale de symptômes vagues et
souvent éphémères
Formes insidieuses et
progressives
• Plusieurs troubles initiaux les caractérisent:
– La perte de l’activité (fatigue, incurie, laisser aller)
– Les troubles de l’affectivité et du caractère (désintérêt,
ambivalence)
– Les idées délirantes (hallucinations et idéologie
extravagante)
– Les comportements étranges et impulsifs (fugues,
homicides)
– Des manifestations pseudo-névrotiques
(hystériformes…)
• Il existe fréquemment durant cette période
initiale, une succession dans le temps de la
symptomatologie négative et positive.
Aspects cliniques de la
maladie installée
Symptômes de premier rang (K Schneider) • Enonciation ou écho de la pensée.
• Hallucinations auditives dans lesquelles des
voix conversent entre elles.
• Hallucinations auditives dans lesquelles des
voix commentent le comportement du sujet.
• Sensations corporelles imposées.
• Vol de la pensée.
Aspects cliniques de la
maladie installée
Symptômes de premier rang (K Schneider) • Imposition de la pensée.
• Divulgation de la pensée.
• Perception délirante.
• Sentiments imposés ou contrôlés.
• Impulsions imposées ou contrôlées.
• Volonté imposée ou contrôlée.
Aspects cliniques de la
maladie installée
•
•
•
•
•
- Symptômes de second rang Autres troubles des perception
Intuition délirante
Perplexité
Variations
de
l’humeur:
humeur
dépressive ou humeur euphorique
Appauvrissement affectif
Aspects cliniques de la
maladie installée
• Importance
de
positive/négative
la
dichotomie
• Importance de la notion de dissociation:
Traduit la perte de la cohésion et de l’unité
des processus unissant le psychisme de
l’individu
Modalités évolutives
Il existe de multiples types
évolutifs, mais le risque de
décompensation aiguë en
particulier à la phase
initiale de la maladie (5
premières années) reste
élevé (30 à 40% pour Herz
et al, 2000)
(Ciompi et Müller, 1976)
Des anti-psychotiques
moyennement efficaces
Les anti-psychotiques font cesser
tous
les
symptômes
chez
seulement 20% des patients et à
condition qu’ils n’arrêtent pas le
traitement. Deux tiers des patients
voient une partie de leurs
symptômes
disparaître
mais
demeurent symptomatiques toute
leur vie. Les autres patients (un peu
plus de 10%) ne répondent à aucun
traitement.
Tous
les
antipsychotiques
ont
des
effets
secondaires, souvent handicapants
Les sujets à haut risques
•Risque génétique : Les résultats des études génétiques sont
compatibles avec une hypothèse polygénique.
•Risque dans le cadre de l’hypothèse étiologique neurodéveloppementale : une altération du développement précoce du tissu
cérébral serait à l’origine de la schizophrénie. Cette altération pourrait
être liée à la grossesse et aux événements périnataux, voire à la saison
de naissance
•Facteurs de risque tardifs et déclenchant:
– l’usage de substances psychotropes
– événements de vie
– intensité de l’émotion exprimée
•Personnalités à risques : schizotypique et schizoïde (notion de spectre
de la schizophrénie)
Cannabis et schizophrénie
•
Les patients schizophrènes sont plus à risque
pour devenir des consommateurs de cannabis :
x6 (Karam et al., 2002, 2001)
•
Une société, une cité sans cannabis ce serait
environ 15 % de schizophrènes en moins
(Zammit et al., 2002)
•
La consommation de cannabis aggrave le
pronostic de la schizophrénie et induit une
résistance
au
traitement
antipsychotique
(activation du système dopaminergique mésolimbique)
Consommation de cannabis à 18 ans
et risque futur de schizophrénie
•
Augmentation du risque de schizophrénie
– Risque plus important lorsque la consommation débute dès l’âge de 15 ans par
rapport à une consommation à l’âge de 18 ans (Arseneault et al., 2002) : effet
âge-dépendant au moment de l’adolescence
– Risque relatif (RR) modéré multiplié par 2 (Arsenault et al., 2004)
– Dose dépendant
– Indépendant de la consommation d’autres drogues
•
Age de début de la schizophrénie plus précoce chez les consommateurs de cannabis
(Veen et al., 2004)
•
Causalité directe entre consommation de cannabis et apparition de schizophrénie ?
(Arseneault et al., 2002; van Os et al., 2002; Zammit et al., 2002; Andreasson et al.,
1987)
Visualiser les hallucinations
Etude de Silbersweig et al. (1995)
–
15O
TEP chez 5 schizophrènes
–
Activation du cortex auditif associatif, de
l’aire de Broca, ainsi que d’autres régions
comme le lobe temporal médian, le gyrus
cingulaire antérieur et des aires souscorticales
Etude de B. Lennox et al. (1999)
–
4 schizophrènes
–
Activation des aires auditives primaires
mais pas de l’aire de Broca
–
Activation des régions préfrontales
gauches
–
Activation du gyrus temporal droit
précède le moment où le sujet signale
l’hallucination
B. Lennox et al., The Lancet, 1999
A la recherche de traitements
Le traitement de la maladie
avant 1930
Le traitement de la maladie
avant 1930
Ä Moyen Age : les « prétendus malades » étaient enfermés dans des asiles qui
ressemblaient plus à des prisons
Ä Fin du XIXème siècle : tentatives thérapeutiques « coercitives, voire
punitives! »
- plongeon dans l’eau glacée
- tourniquet
Ä 1929 : apparition de l’ergothérapie
+ autres tentatives : électroconvulsivothérapie
Ä Virage dans la seconde moitié du XXème siècle avec l’introduction
des neuroleptiques.
Un médicament pour
les symptômes positifs
Henri Laborit, 1914-1995
Schizophrénie et chlorpromazine (1952)
Hôpital Ste Anne, Jean Delay et Pierre
Deniker
Traitement pharmacologique
•
Intérêt : le taux de rechute à un an est estimé à
– 70% sous placebo
– 25% sous neuroleptique (Ayuso-Gutierrez and del Rio
Vega, Schiz Res, 1997)
•
Objectifs : diminution de l’intensité des symptômes,
prévention des rechutes et de la résistance au traitt,
prévention de la violence (hétéro ou auto-agressive),
amélioration des performances cognitives, sociales et
professionnelles, réduction des durées d’hospitalisation
•
Instauration la plus précoce possible (ne pas laisser
s’installer les troubles) mais le délai entre les 1ers
symptômes et l’instauration du traitement est encore de 6
à 24 mois
Action pharmacologique
En 1963, Carlsson et Lindqvist mesurent une augmentation des
métabolites de la dopamine dans le cerveau de souris suite à
l’administration de chlorpromazine. C’est le reflet d’une action
antagoniste du neuroleptique sur les récepteurs à la dopamine.
Transmission dopaminergique bloquée = activation de la
synthèse du NT pour contrecarrer l’effet = métabolites
augmentent. Etiologie de la schizophrénie : hyperactivité des
voies dopaminergiques. Les symptômes sont aggravés par la Ldopa.
La dopamine est distribuée dans le cerveau à partir de 2
régions principales:
- le locus niger ou substance noire (A9), qui projette dans le
striatum (corps striés, lieu de contrôle de la motricité
involontaire).
- l’aire tegmentale ventrale (A10) se situant entre les
pédoncules cérébelleux et qui projette vers les régions
frontales et limbiques (centre de contrôle des émotions).
Le blocage des voies méso-limbique et
méso-corticale réduit les symptômes de la maladie
D2
L’électroconvulsothérapie
Stimulation magnétique
transcrânienne
Diminution
d’hallucinations
résistantes après stimulation
magnétique transcrânienne à 1
Hz du cortex temporo-pariétal
gauche. Études de Hoffman
(1999, 2002) et D’Alfonso (2002).
A la recherche des causes
de la schizophrénie
© Glenn Brady
Une maladie aussi vieille
que l’humanité?
Neurochirurgie au néolithique
Enshisheim, -7000 à -9000 ans
Une maladie longtemps
ignorée
De la psychanalyse
à la neurobiologie
Freud
Lacan
•
Dementia praecox (Emil Kraepelin,
1893)
•
Schizophrénie: césure de l’esprit entre
émotion et raison, terme inventé par
Eugen Bleuler en 1911
•
Théories psychanalytiques vs théories
génétiques (programmes de
stérilisation et “Opération T4” des
nazis)
« Nous devons nous souvenir que toutes nos idées
provisoires en psychologie seront probablement un
jour basées sur une infrastructure organique ».
Sigmund Freud, Pour introduire le narcissisme, 1914
Une ou des causes inconnues
76926 études depuis 1950
© Glenn Brady
Les indices anatomiques…
Ventricules latéraux élargis
Système limbique affecté
Taille réduite (10 à 20%) de
l’amygdale, de l’hippocampe
et du gyrus para-hippocampique
Thalamus de taille réduite
Lobes frontaux et temporaux
Migration neuronale anormale
Anomalies observées dès la première crise,
chez les patients sans traitement et même
avant l’apparition de la maladie
Au niveau cellulaire
Modification des interneurones corticaux et surtout absence
de gliose
… ne conduisent pas à un
outil diagnostique
•Certains résultats sont contradictoires
•Chaque paramètre est faiblement modifié
•Il existe un chevauchement important avec les personnes non affectés
•Lors de comparaisons avec d’autres maladies du système nerveux, les
changements ne sont généralement pas spécifiques
L’imagerie fonctionnelle fournit des
indications mais pas d’explication
L’activité corticale est
associée avec les
symptômes de la
schizophrénie. On
parle d’hypofrontalité
Diminution de l’asymétrie
du cerveau
Adolescence:
Phénomène de « pruning »
des synapses exubérantes
associée à une myélinisation
des axones
Thompson et al, 2001
L’imagerie fonctionnelle fournit des
indications mais pas d’explication
Une étude d’imagerie PET suggère
que moins les lobes frontaux sont
activés (rouge), durant une tâche de
mémoire de travail, plus l’activité
anormale de dopamine dans le
striatum (vert) s’accroît. Cela pourrait
expliquer les déficits cognitifs dans la
schizophrénie.
Les tests de comportement indiquent
un mauvais filtrage de l’information
Plusieurs tests permettent de mettre en
évidence des performances amoindries
au niveau de l’hippocampe et du cortex
préfrontal
Le sujet éprouve des difficultés à filtrer
l’information sensorielle
•Test PPI ou Pre Pulse Inhibition of the startle
response (cortex préfrontal)
•Test électrophysiologique P50 (hippocampe et
thalamus)
•Test antisaccade oculaire
Contrôle
Schizophrène
Les indices au niveau cellulaire
sont précieux mais insuffisants
•
Neurones de la couche II du cortex entorhinal qui forment
des amas aberrants
•
Corps cellulaires des neurones pyramidaux de
l’hippocampe et du néocortex sont plus petits. Ils
présentent également une arborisation réduite
•
Réduction des marqueurs présynaptiques des neurones
pyramidaux
•
Réduction du nombre de neurones du thalamus
•
Réduction du nombre
oligodendrocytes
et
de
la
fonctionnalité
des
Les indices au niveau moléculaire
ne sont pas concordants
Théorie de la dopamine
•Chlorpromazine (J Delay et P Deniker) bloque les
récepteurs D2 de la dopamine
•Amphétamines
(fantasmes
et
hallucinations)
stimulent la libération de dopamine. Prix Nobel
Médecine, 2000
•Symptômes résultent d’un excès de dopamine dans
le système limbique (émotions) et d’un manque dans
les lobes frontaux (raisonnement)
Mais
•S’applique aux patients dont les symptômes positifs
sont marqués. Certains patients sont insensibles
•Le système dopaminergique est intact
•D’autres
médicaments
(clozapine)
non
exclusivement dopaminergiques sont aussi efficaces
et provoquent moins d’effets secondaires
A Carlsson
D’autres neuromédiateurs
pourraient être impliqués
Voie sérotoninergique (5-hydroxytryptamine)
•Le LSD est hallucinogène
•Diminution des récepteurs 5HT2 dans les aires frontales des patients
•Diminution de la sérotonine et de la monoamine oxydase dans les
plaquettes des schizophrènes
•Les antipsychotiques atypiques bloquent la sérotonine (5HTR2A)
Voie glutamatergique (NMDA)
•La phencyclidine (PCP) provoque les
symptômes de la schizophrénie et pas
seulement les positifs
•La kétamine, antagoniste du glutamate, induit
des psychoses chez les sujets sains
•Le récepteur NMDA participe à la régulation de
la libération de dopamine
•Permet d’expliquer les symptômes négatifs,
les troubles cognitifs et les symptômes positifs
liés à la dopamine
Un mécanisme qui
demeure inexpliqué
•Concentrations réduites de glutamate
•Concentrations augmentées de l’acide kynurénique
et du NAAG qui perturbent l’activité NMDA
•Concentration élevée d’homocystéine qui bloque les
récepteurs NMDA
•Essais cliniques en cours avec des agents (glycine,
D-sérine, D-cyclosérine) qui stimulent les récepteurs
NMDA
Une hérédité non mendélienne
1% de la population
85% des schizophrènes
n’ont pas de proches affectés
pas de concordance entre
vrais jumeaux
“hot spots” sur de nombreux
chromosomes (6p, 6q, 8p, 10p,
22q, 1q, 13q)
© Cary Davies
Une composante héréditaire
révélée par les études sur les adoptés
Etudes sur enfants adoptés
Diagnostic connu chez la mère (Danemark)
Etude sur 207 enfants dont la mère est schizophrène et qui sont
adoptés à la naissance par une famille sans cas de schizophrénie.
Comparaison avec des enfants adoptés sans antécédent familial.
L’incidence de la maladie est supérieure chez les enfants dont la
mère est schizophrène.
Recherche des parents après diagnostic (Iowa)
Les enfants adoptés à la naissance dont la mère est schizophrène
ont 17% de risque d’être schizophrène contre 1% pour le reste
des enfants adoptés sans antécédent
Des gènes groupés
Karayiorgou and Gogos, 2004
De multiples gènes
aux fonctions diverses
Catechol-O-methyl transferase
Dysbindin
Neuregulin 1
Regulator of G-protein signalling 4
Metabotropic glutamate receptor 3
Disrupted in Schizophrenia 1
D-amino acid oxidase
Catalytic subunit of calcineurin
Alpha7 nicotinic receptor gene
Proline dehydrogenase
Protein kinase B
Harrison and Weinberger, 2005 Disc1 et PDE4B interagissent pour réguler AMPc (Millar et al, 2005)
Effet des antipsychotiques sur Disc1 et dysbindin (Chiba et al, 2006)
Disc1 agit sur la mémoire de travail (Hennah et al, 2005; Koike et al, 2006)
Des synapses perturbées
•COMT module dopamine via récepteurs D1
qui amplifient courants NMDA
•NRG1 module récepteurs NMDA et GABA et
recrute CHRNA7 à la synapse
•Dysbindine et PRODH régulent l’expression
de glutamate et le trafic présynaptique
•Calcineurine et Akt1 régulent la signalisation
intra-cellulaire après excitation
•GRM3 interagit avec le récepteur NMDA lors
de la libération de glutamate et sa capture par
la glie
Harrison and Weinberger, 2005
L’hypothèse
neurodéveloppementale
© Glenn Brady
Les indices épidémiologiques
Le risque d’être atteint de schizophrènie est accru chez
les personnes:
120
•nées en hiver et au printemps
100
•nées en zone urbaine
•s’étant développées in utero
lors d’une famine
80
1st Qtr
2nd Qtr
Queensland
3rd Qtr
4th Qtr
Northern Hemisphere
•s’étant développées in utero lors d’une épidémie de grippe
•ayant vécu une grossesse ou une naissance avec
complications (par ex, incompatibilité de Rhésus)
John McGrath
Les autres indices
Le risque d’être atteint de schizophrènie est également accru chez les
personnes qui:
ont marché tardivement
présentent des difficultés
d’apprentissage du langage
ont des capacités motrices
plus faiblement développées
connaissent un changement
notable de comportement au cours de la scolarité
présentent des anomalies physiques mineures
Les autres indices
Neuro-anatomie
•Pas de lésion
•Pas de signes de neurodégénérescence
•Pas de gliose
•Pas de perte tissulaire mais peut être une absence de
formation
•La perte neuronale est minime et ne suffit pas à expliquer
l’amincissement du cortex: le neuropile doit être affecté comme
l’indiquent la réduction de synaptophysine (hippocampe),
d’axones GABAergiques et de la densité synaptique dans le
cortex préfrontal
Biologie moléculaire
Les gènes neuréguline et dysbindine sont impliqués dans le
développement précoce du cerveau
Les autres indices
Modèles animaux
Protéine Reelin
•Le patron cortical est anormal chez la souris Reeler. Cerveau
atrophié
•L’ARNm et la protéine Reelin sont diminués de moitié chez les
patients schizophrènes
Gène p53 (active une cdk qui phosphoryle le cytosquelette)
La souris KO présente une désorganisation des couches corticales
comme pour Reelin
PSA-NCAM
La forme polysialylée est diminuée dans le gyrus denté, seul aire
où elle persiste dans le cerveau adulte
Les divers modèles
Modèle « one hit »
Un événement durant l’embryogenèse ou après la naissance
conduit à un maldéveloppement cérébral (infections, complications obstétriques, carences nutritionnelles…)
Modèle « two hits »
Un deuxième événement proche de la date d’apparition de la
maladie précipite la psychose (virus latent, « pruning » excessif,
usage de drogues…)
Modèle « three hits »
Une toxicité neurochimique consécutive au non traitement des
désordres synaptiques vient s’ajouter à la dysplasie néonatale et
à l’excès de « pruning »
L’influence des facteurs
psycho-sociaux
Evénements périnataux stressants
influencent de manière permanente
certains comportements
•L’expérience sculpte les connexions
synaptiques
•Des études ont montré l’influence des
antécédents dans le domaine social,
cognitif
et
comportemental
dans
l’apparition des psychoses
•Nécessité de prendre en compte ces
facteurs dans la stratégie thérapeutique
Une hypothèse et
des questions
•La « lésion » est-elle unique et statique ou s’agit-il d’un
processus continu?
•Y a-t-il plus d’un traumatisme?
•Quelle est la fenêtre critique pour chaque événement
traumatisant?
•Quel est le mécanisme d’action de chaque traumatisme?
•Pourquoi
maladie?
certaines
personnes
surmontent-elles
cette
D’autres hypothèses
•La schizophrénie, maladie auto-immune
•La schizophrénie, conséquence d’une
inflammation et d’une vascularisation déficiente
Un échec de la science?
•Pas de traitement curatif
•Un diagnostic incertain
•Aucun biomarqueur
•Des causes inconnues
D’autres films
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Roman Polanski. 1968. Répulsion.
Ken Loach. 1971. Family Life.
René Féret. 1975. Histoire de Paul.
Milos, Forman.1975. Vol dessus d’un au- nid de coucou.
Nicolas Philibert. 1996. La moindre des choses
(reportage à la clinique de la Borde).
• David Lynch. 1997. Lost Higway (l’histoire d’un assassin
schizophrène).
• Ron Howard. 2001. Un homme d’exception (biographie
du mathématicien schizophrène John Nash).
• David Cronenberg. 2002. Spider (voyage introspectif
d'un schizophrène en voie de réinsertion).
Il n’y a pas de chemin,
il n’y a que le cheminement