Pangui Bernadette, Khamsithideth Cécile Le 18/10/2010

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Pangui Bernadette, Khamsithideth Cécile
Le 18/10/2010
Pharmacologie, pharmacologie du système dopaminergique, Mme Bentué-Ferrer.
Les classifications de molécules ne sont pas à apprendre, le diaporama du cours est disponible sur l’ordinateur de la
corpo.
Pharmacologie du système
dopaminergique.
I- Le système dopaminergique
A-Métabolisme de la dopamine
Métabolisme :
La voie de synthèse de la dopamine (DA) possède pour point de départ, la Tyrosine.
Celle-ci est d’abord transformée en DOPA sous l’action de la tyrosine hydroxylase.
La DOPA va suivre ensuite 2 voies métaboliques, soit elle est transformée en Dopamine par la
Dopa-décarboxylase (la principale) soit elle est transformée en 3-O-méthyldopa (3-OMD) par la
catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
Catabolisme :
La dégradation de la dopamine passe par l’intervention successive de la COMT puis de la MAO ou
inversement pour aboutir à l’acide homovanillique et ceci par deux enchainements de réactions
différentes :
-soit une transformation par l'intermédiaire du COMT en 3-méthoxytyramine (3-MT), elle-même
oxydée par la monoamine oxydase (MAO), ensuite transformée en HVA par l'aldéhyde
déshydrogénase (AD).
- soit une oxydation par la MAO suivie d'une transformation par l'AD donnant l'acide 3,4-
dihydroxyphénylacétique (DOPAC). Cet acide est ensuite transformé en HVA par l'intermédiaire
du COMT.

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B-Organisation de la synapse dopaminergique.
Voir schéma poly page2
Au sein de la synapse dopaminergique, la dopamine est synthétisée à partir de la tyrosine
comme vu précédemment puis est stockée de manière active dans des vésicules membranaires.
Ces vésicules libèreront la dopamine dans la fente synaptique lors de l’arrivée d’un potentiel
d’action.
Celle-ci sera ensuite recapturée par un transporteur situé au niveau de la synapse dopaminergique
ou bien métabolisée par la COMT ou encore la MAO qui transformera la dopamine en DOPA.
Remarque : Il existe différents pools de stockage de la dopamine au sein de la synapse
Dopaminergique. Le stock peut se faire dans des vésicules membranaires mais il peut être
également cytosolique lorsque la dopamine est nouvellement synthétisée ou récemment recapturée.
C- Les récepteurs et transporteurs
dopaminergiques.
1-Les récepteurs dopaminergiques.
Il existe au total 5 récepteurs dopaminergiques que l’on va diviser en 2 groupes :
Les D1-like : Ces récepteurs sont dit couplés positivement à l’adénylate cyclase (second
messager) car ils augmentent leur activité. Ils regroupent :
-Les récepteurs D1 ayant une affinité µmolaire pour la dopamine.
-Les récepteurs D5 ayant une affinité sub-µmolaire pour la dopamine.
Les D2-like : Ces récepteurs sont dit couplés négativement à l’adénylate cyclase car leur
activité est diminuée. Ils regroupent quand à eux :
-Les récepteurs D2 court et D2 long qui ont une affinité µmolaire pour la
dopamine.
-Les récepteurs D3 ayant une affinité nmolaire pour la DA
-Les récepteurs D4 ayant une affinité sub-µmolaire pour la DA.
Tous ces récepteurs possèdent 7 domaines transmembranaires.

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2-Localisation des récepteurs dopaminergiques.
Localisés au niveau du cerveau, ces récepteurs sont répartis de façon différente selon les régions
cérébrales. On retrouve par exemple :
-majoritairement des récepteurs D1 et D2 au niveau du striatum
-majoritairement des récepteurs D3-D4 au niveau de la voie limbique.
-uniquement des récepteurs D2 au niveau de l’hypophyse.
3-Le transporteur de la dopamine.
Le transporteur de la dopamine est un organite situé sur la membrane post synaptique
du récepteur dopaminergique et qui permet sa recapture.
Structure :
Il appartient à la famille des protéines Na+/Cl- dépendantes.
Il possède 620 acides aminés et 12 hélices transmembranaires.
Ce transporteur, uniquement présent sur les neurones synthétisants la dopamine, est la cible :
-des inhibiteurs de la recapture de la dopamine tels que les psychostimulants
(Amphétamines, cocaïne, méthylphénidate) ou le bupropion, connu commercialement sous
le nom de ZybanR (sevrage tabagique).
- ce transporteur est aussi la porte d'entrée des neurotoxines (MPP+, 6-OHDA).
D- Les voies dopaminergiques.
Le cerveau contient 4 voies dopaminergiques :
- la voie nigrostriée : elle est chargée du contrôle moteur (volontaire ou non).
- la voie méso limbique : elle est responsable du comportement et de l'émotion.
- la voie méso corticale : elle se charge des fonctions exécutives et du traitement cognitif de
l'information.
- la voie tubéro infundibulaire : elle gère le taux de prolactine.

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E- Les principaux rôles physiopathologiques.
1-Au niveau central
a-la voie nigrostriée :
Les corps cellulaires des neurones de cette voie prennent naissance dans la substance noire (pars
compacta-aire A9) et se projettent dans le noyau caudé et le putamen du striatum.
Impliqués dans le contrôle moteur, son atteinte est donc essentiellement d’ordre neurologique et se
caractérise par des mouvements anormaux :
-Parkinson
-maladie de Huntington
-tics
-syndrome de Gilles de la Tourette
-dystonies
Ces pathologies sont résorbées par la prise :
- d'agonistes dopaminergiques directs ou indirects pour la maladie de Parkinson et les dystonies,
- d'antagonistes dopaminergiques pour la maladie de Huntington, les tics et le syndrome de Gilles
de la Tourette.
b-La voie méso limbique :
Les corps cellulaires des neurones sont localisés dans les aires dorsale (A8) et ventrale (A10) de la
formation réticulaire mésencéphalique.
Les terminaisons, quant à elles, se situent dans les structures méso limbiques à savoir le noyau
accumbens, le septum, les amygdales ou encore le tubercule olfactif.
Rattachée à l'humeur et aux affects, les pathologies sont de l'ordre du psychiatrique. Elle peut
être touchée par:
- les psychoses telles que la schizophrénie. Cette pathologie peut être résorbée par la prise
d'antipsychotiques.
Cette voie gérant également les notions de récompense, de plaisir et d'addiction, on peut noter des
effets aigus dans la prise de drogues addictives telles que :
- la cocaïne et les amphétamines
- les opiats
- la nicotine
- la THC
- l'éthanol

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c-la voie méso corticale :
Les corps cellulaires sont situés dans la même zone que ceux de la voie méso limbique.
Les terminaisons sont localisées dans les aires frontales cingulée et entorhinale du cortex.
Les physiopathologies sont rattachées à des troubles du traitement cognitif de l'information.
2-Au niveau périphérique :
A ce niveau, la synthèse de dopamine s’effectue par les neurones sympathiques et les glandes
surrénales.
On va donc retrouver des pathologies d’ordre :
-Cardiovasculaire
-Hormonal :
Avec une activité inhibitrice sur les processus de libération des hormones hypothalamo-
hypophysaires, notamment au niveau des récepteurs D2, ceci dans le cadre de la synthèse de
prolactine
une galactorrhée, montée laiteuse du post-partum. On utilise contre cela des agonistes
dopaminergiques tels que la bromocriptine.
-Vomissements :
au niveau de l’estomac, il existe des récepteurs dopaminergiques impliqués dans les nausées et
vomissements. On retrouve également des afférences DA au niveau de la chemoreceptor trigger
zone (zone gâchette) provoquant aussi des vomissements.
On utilise donc des antagonistes de la DA comme antiémétiques.
II-Stimuler le système dopaminergique.
A- Pharmacologie de la maladie de Parkinson.
1-Historique
1817 : James Parkinson, médecin généraliste, décrit à partir de 6 cas de malades « la paralysie
agitante »
Première moitié du XXème siècle, mise en évidence de la substance noire et des corps de Lewy
d’une part et découverte de la dopamine d’autre part.
Début des années 1970, premier traitement mis en place : la L-DOPA qui reste le meilleur
traitement à ce jour.