Modifications fonctionnelles et morphologiques de la cellule et des

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MODIFICATIONS FONCTIONNELLES ET MORPHOLOGIQUES
DE LA CELLULE ET DES TISSUS CANCEREUX
I. Introduction : Fiche signalétique de la cellule cancéreuse:
D’un point de vue fonctionnel on reconnaît aux cellules cancéreuses des propriétés communes qui
les différencient des cellules normales :
Indépendance vis à vis des signaux de prolifération provenant de l’environnement
Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
Résistance à l’apoptose
Prolifération illimitée (perte de la sénescnece)
Capacité à induire l’angiogénèse
Capacité d’invasion tissulaire et diffusion métastatique
Comme on l’a vu dans le chapitre précédent ces anomalies fonctionnelles sont l’aboutissement d’un
processus multiétapes. Elles s’accompagnent de modifications morphologiques qui permettent le plus
souvent de reconnaître son caractère cancéreux en l’observant au microscope optique.
Mais :
- Aucune de ces anomalies morphologiques n’est à elle seule spécifique.
- Certaines tumeurs sont constituées de cellules morphologiquement très proches de la
normale. D’autre critères sont alors nécessaires (invasion, métastase…).
I.1.Modifications du noyau
Noyau en mitoses :
- augmentation du nombre de cellules en mitoses
- mitoses anormales
Noyau interphasique :
- anisocaryose : inégalité de taille d’un noyau à l’autre
- augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique (N/C)
- hyperchromatisme : aspect dense et sombre du noyau lié à la condensation
ou à une augmentation du nombre de chromosomes (aneuploïdie)
- irrégularités de forme et de contours
- multinucléation
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I.2. Modifications du cytosquelette
Dans la cellule cancéreuse :
Le plus souvent, le cytosquelette est conservé avec des anomalies de répartition non visibles en
microscopie optique. Les constituants peuvent être mis en évidence par immunohistochimie. Cette
conservation est intéressante car la mise en évidence d’un type de filaments intermédiaires permet de
préciser le tissu d’origine d’une cellule cancéreuse. (Expression de la kératine 20 permettant de
rattacher une métastase à un primitif colique).
I.3. Système sécrétoire
Il existe des anomalies qualitatives et quantitatives des sécrétions, liées directement aux modifications
du génome cellulaire.
Aspects morphologiques
- anisocytose : inégalité de taille des cellules entre elles
- vacuole cytoplasmique refoulant le noyau (excès de mucus) dans les adénocarcinomes
mucosécrétants.
- cytoplasme clair, optiquement vide (accumulation anormale de glycogène) dans les cancers du
rein à cellules claires.
Aspects qualitatifs et quantitatifs
- variations quantitatives des sécrétions normales : pic d'immunoglobulines monoclonales dans le
myélome.
. Soit par dérépression d'une synthèse de protéines de type foetal : alpha foetoprotéine, antigène
carcino-embryonnaire (ACE)
. Soit par sécrétion inappropriée d'une hormone : sécrétion d'ACTH par les carcinomes neuro-
endocrines à petites cellules du poumon.
Ces substances, considérées comme des marqueurs tumoraux peuvent être dosées dans le sérum
lorsqu’elles sont sécrétées ou identifiées in situ par immunohistochimie.
I.4.. Membrane cellulaire
Aspects morphologiques :
Les modifications morphologiques ne sont visibles qu’en microscopie électronique. Elles ne sont pas
prises en compte pour le diagnostic de cancer en de cancer en routine.
Aspects fonctionnels:
Anomalies des récepteurs membranaires : augmentation de nombre et/ou perte de leur régulation
Modifications des enzymes membranaires
Augmentation des enzymes protéolytiques favorisant la dégradation de la substance intercellulaire
Modifications des antigènes de membrane
. Altération des antigènes normaux (Ag d'espèces, d'organes ou de tissus).
. Apparition de néoantigènes :
- Reexpresion d'antigènes embryonnaires : alpha foetoprotéine, antigène carcinoembryonnaire
- Expression anormale d'antigène de différenciation : le CD5 normalement présent uniquement sur
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les lymphocytes T est exprimé par les lymphocytes B dans la leucémie lymphoïde chronique
- Ag associés aux virus : protéine latente de membrane (LMP) de l’Epstein-Barr virus dans
certains lymphomes hodgkiniens.
Troubles de la perméabilité et du transport :
L’augmentation de perméabilité pour différents cations (Ca+, Mg) peut modifier les fonctions
cellulaires et favoriser la prolifération.
Troubles de l'adhérence cellulaire :
Ils sont en rapport avec des anomalies concernant les molécules d’adhérence (cadhérines, famille des
immunoglobulines de surface, intégrines et sélectines)
Ces anomalies sont mieux vues in vitro : les cellules cancéreuses se caractérisent par :
- Une perte de l’inhibition de contact
Les cellules normales cessent de se multiplier lorsqu'elles arrivent à confluence, les cellules
transformées continuent de se diviser et s'empilent sur plusieurs couches.
- Une perte d'adhérence des cellules vis à vis du tissu conjonctif (facilite l’invasion)
II. Le stroma tumoral
Le stroma(composante non maligne de la tumeur) sert de charpente à la tumeur et assure ses apports
nutritifs. Il est sous la dépendance du tissu tumoral dont les cellules peuvent, par exemple, élaborer
des substances qui vont favoriser la pousse des vaisseaux.
NB : Il est d'usage de réserver le terme de stroma au support conjonctif des tumeurs malignes et de
ne pas l'utiliser dans le cas des tumeurs bénignes, mais rien ne s'y opposerait conceptuellement.
II.1. Variations quantitatives
C’est dans les carcinomes invasifs que le stroma est le plus nettement individualisé. Il y a cependant
un stroma dans les sarcomes, constitué notamment des vaisseaux.
Les variations morphologiques du stroma sont parfois caractéristiques d’un type tumoral donné et
auront donc une valeur séméiologique.
- Lorsqu’il est relativement peu abondant, la tumeur sera molle, souvent nécrosée, semblable
macroscopiquement à du tissu cérébral. tumeur « encéphaloïde ».
-A l’inverse, lorsqu’il est abondant, riche en collagène, la tumeur sera dure et rétractée squirrhe
II.2. Variations qualitatives
-
III. Cancer et Angiogenèse
Une tumeur ne peut pas croître au-delà de 1 mm3 sans l’aide d’une riche vascularisation sanguine.
III.1. Définitions et situations physiologiques
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3.2. Angiogenèse et tumeurs
Le stroma vasculaire des cancers n’est pas homogène. Il est commode de distinguer, au sein des
cancers, la vascularisation:
3.2.1. Périphérie
Dans la zone périphérique d’invasion tumorale, la prolifération des cellules endothéliales est active et
produit de nouveaux vaisseaux anormaux.
- La prolifération vasculaire est particulièrement vigoureuse (index de prolifération 100 fois plus
élevé que pour les mêmes cellules endothéliales des tissus normaux).
- Les vaisseaux créés au sein de la tumeur sont anormaux : canaux à paroi mince de type
veinulaire, irrégulièrement anastomosés avec de nombreux culs-de-sac. Ils ont tendance à former des
shunts artério-veineux ; bordure endothéliale généralement incomplète ; membrane basale souvent
absente ; cellules satellites (péricytes et cellules musculaires lisses) raréfes.
De nombreux espaces vasculaires sont bordés directement par les cellules tumorales.
Il n’y a pas de vaisseaux lymphatiques néoformés caractérisés, mais des anastomoses avec le réseau
lymphatique préexistant.
- Ces vaisseaux ne sont pas contrôlables par les mécanismes locaux habituels
- L’efficacité de perfusion est médiocre. Courts-circuits artério-veineux. Le flux est chaotique avec
des inversions et une stase.
- Le drainage des fluides interstitiels est déficient (excès de perméabilité et absence de drainage
lymphatique fonctionnel).
- Cette vascularisation est inégalement répartie au sein de la tumeur.
3.2.2. Centre
A mesure de la croissance tumorale, les marges s’incorporent dans le centre de la tumeur, mêlant
néovascularisation et vascularisation d’origine de l’hôte. Les cellules tumorales s’adaptent à
l’hypoxie en activant la glycolyse anaérobie. Les cellules endothéliales activent la fabrication des
molécules du stress hypoxique (VEGF…) et des inhibiteurs de l’apoptose (bcl-2).
3.2.3. Composante exophytique
La partie exophytique d’un cancer dépend entièrement de l’angiogenèse. L’angiogenèse est un
phénomène très précoce dans les papillomes (vessie), elle est augmentée dans les adénomes
colorectaux exophytiques mais pas dans les adénomes plans. L’inhibition de l’angiogenèse a prouvé
son efficacité sur la composante exophytique de la croissance cancéreuse.
3.3. Métastases et maladie cancéreuse résiduelle
Les cellules malignes qui migrent à distance de la tumeur principale sont capables de s’implanter et
de croître sans l’aide d’une angiogenèse.
Néanmoins, sans angiogenèse, les nodules métastatiques restent sensibles à l’apoptose. (C’est un
des mécanismes invoqués pour expliquer l’efficacité expérimentale des agents anti-angiogeniques sur
la croissance des nodules métastatiques).
On y relie aussi la corrélation positive entre un index de densité de microcirculation de la tumeur
primitive élevé et la fréquence des images d’invasion vasculaire péri-tumorale et des métastases
ganglionnaires.
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NB :Il est probable que le traitement de la maladie cancéreuse résiduelle puisse bénéficier de
thérapeutiques visant à détruire la vascularisation tumorale en ciblant des molécules exprimées en
abondance à la surface des cellules endothéliales activées de l’angiogenèse et faiblement activées au
sein des cellules endothéliales normales.
IV Immunité anti tumorale
Les mécanismes d’immunosurveillance sont-ils efficaces pour empêcher le développement des
tumeurs malignes ? Manifestement non.
Les patients immunodéprimés présentent une augmentation importante de la fréquence des cancers.
Mais il faut remarquer que les cancers sont plutôt des proliférations lymphoïdes, B ou T, qui pourraient
paradoxalement être la conséquence de proliférations anormales des cellules immunes en réponse
aux stimulations antigéniques bactériennes ou virales. En revanche ces patients ne présentent pas
d’augmentation franche des tumeurs solides habituelles.
Dans beaucoup de cas, les cellules cancéreuses ressemblent suffisamment aux cellules normales
pour ne pas susciter une réaction de destruction de la part du système immunitaire. Enfin on a décrit
des mécanismes de protection acquis par les cellules tumorales pour détruire les cellules du système
immunitaire ou inhiber leur action.
IV.1. Statuts immunologique des cancers
La résistance au rejet immunitaire des cancers procède plutôt d’un échec de la reconnaissance ou de
l’activation immunitaire.
Le génome modifié des cellules cancéreuses produit à leur surface des antigènes qui peuvent différer
qualitativement ou quantitativement de ceux des cellules normales.
Les tumeurs s’adaptent à la surveillance immunitaire par sélection des sous-clônes tumoraux.
Illustration : Jusqu’à 50% des tumeurs humaines n’expriment plus un ou plusieurs de leurs allotypes
HLA de classe I, ce qui les rend transparentes à la surveillance immune des dérives tumorales
mutationnelles du phénotype CMH I.
Cette suppression de l’expression d’allotypes de CMH I n’est jamais complète, puisque dans ce cas
les cellules tumorales deviendraient trop sensibles à la cytotoxicité naturelle des cellules NK, qui sont
capables de détruire les cellules dépourvues du signal CMH I. Certaines cellules tumorales expriment
des molécules (Fas-ligand) qui pourraient provoquer l’apoptose de certains sous-types de
lymphocytes T.
IV.2. Stratégies thérapeutiques
- Utilisation de vaccins pour prévenir les cancers viro-induits (hépatite B et hépatocarcinome)
- Utilisation des anticorps (injection d‘ anticorps dirigés contre une protéine membranaire de la
cellule tumorale et qui bloquent sa fonction et/ou activent l’action cytotoxique des lymphocytes T)
Utilisation de l’immunité à médiation cellulaire (BCG thérapie et cancer de la vessie, IL2 et
métastase des cancers du rein ou des mélanomes)
- Autres …
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