Systèmes RTK, AMPc, PIP 2

SIGNALISATION ET ACTIVATION CELLULAIRE
Récepteurs à tyrosine kinase
REFERENCES
H Lodish et al (2012) Molecular Cell Biology (7e éd.) W.H. Freeman, New York
723-44.
H Lodish et al (2005) Biologie moléculaire de la cellule (3e éd. Française/5e éd.
américaine) De Boeck Université, Bruxelles] : 571-97.
OBJECTIFS
Abréviations : RTK : récepteurs à tyrosine kinase,
SGN1-1.1 DÉFINIR les termes suivants et connaître leurs éventuels synonymes
Protéines d’échafaudage
SGN1- 1.2 DÉCRIRE:
la structure des récepteurs à tyrosine kinase (domaires extracell., transmb,
cyplasm., catalytiques, riches en tyr.)
les activités et propriétés des différents domaine,
propriétés des domaines SH2 et SH3 des protéines SDCP interagissant
directement avec les RTK
autophosphorylation des RTK
activation et les formes de dimérisation des RTK
RAS propriétés, activation er rôles dans la voie de signalisation RTK
les divers éléments de la voie des RTK (raf, mek, mapk, facteurs de transcription,
etc) et leur mode d’action
la voie JaK-STA, ses d’éléments, son mode de d’action, ses avantages
role des protéines d’échafaudage
SGN1- 1.3 DESSINER schématiquement ou IDENTIFIER les éléments dans un
schéma:
Les éléments des voies RTK et JaK-STAT
SGN1- 2.1 EXPLIQUER
le fonctionnement des voies de signalisation basées sur les RTK : structure et
fonctionnement des récepteurs et des protéines SDCP, Ras et les autres
composantes de la voie
autophosphorylation des RTK
la voie JaK-STAT, ses d’éléments, son mode de d’action, ses avantages
SGN1- 2.2 INTERPRÉTER un graphique ou REPRÉSENTER sous forme graphique:
Les éléments des voies RTK et JaK-STAT
SGN1- 2.7 DÉDUIRE
SGN1-2.6 ÉTABLIR le lien entre une observation simple (expérimentale,
pathologique ou autre);
les mécanismes de vus dans cette section;

EXERCICES
ESGN-2.1 A) Pourquoi la régulation de certaines réponses immunitaires passe surtout
par les systèmes JaK-STAT plutôt que les RTK « classiques » alors que c’est
l’inverse pour les réponses impliquant principalement la croissance, prolifération
cellulaires.
B) Pourquoi les récepteurs impliqués dans les réponses JaK-STAT ont-ils souvent, en
plus, une composante RTK classique
ESGN-22 L'insuline est une hormone chargée d'activer l'emploi du glucose par la
cellule Elle réalise ce role en favorisant l'entrée du glucose dans les cellules et
l'utilisation de ce dernier pour produire du glycogène, des acides gras, des acides
aminés, etc. L'insuline exerce son influence par des récepteurs à tyrosine kinase.
Le principal symptome du diabète est la présence de fortes quantités de glucose
sérique chez les personnes atteintes. Il existe deux grandes classes de diabète:
insulinodépendant (DID, type I ou juvénile) et insulino-indépendant (DII, type II
ou adulte). Les DID se diagnostiquent par l'absence d'insuline (en présence de
fortes quantités de glucose sérique) dans le sang après un repas et se traitent par
des injections intraveineuses ou intramusculaire de cette hormone. Les DII se
diagnostiquent par des quantités inhabituellement élevées d'insuline (en présence
de fortes quantités de glucose sérique) dans le sang après un repas. Il ne peut pas
se traiter par injection d'insuline car ces personnes ne répondent qu'à des
concentrations très élevées d'insuline. Prédites, avec ces informations, à quel
niveau se situerait la déficience dans chacune des ces deux classes de diabète
(production d'insuline, enzymes cellulaires métabolisant le glucose, etc.). Justifiez
votre réponse. (Question à développement de l'examen de chapitre 2001
REPONSES
RSGN-1.1 A) Les systèmes RTK « classiques » (sauf insuline) sont impliqués dans
des processus de croissance cellulaire ou de différenciation cellulaire. Ce sont des
processus relativement lents qui se déroulent en terme d’heures et l’organisme n’a
pas besoin qu’ils se déroulent très rapidement. Donc ils peuvent être controles par
un mécanisme comprenant plus d’étape donc plus lents. D’autres processus,
comme la réponse immunitaire, doivent se dérouler plus rapidement pour le bien
de l’organisme. Le système JaK-STAT comprenant moins d’étapes permet une
réponse plus rapide, donc plus appropriée aux besoins de l’organisme
B) Certaines réponses induites par des hormones ont besoin d’une composante qui se
met en branle rapidement et une autre pouvant se dérouler plus lentement .En
combinant une rtk classique et unbe JAK stat on peut obtenir ce type de réponse.
RSGN2-22
DID: Au niveau de la production d'insuline; en effet il n'y a pas d'insuline quand il
devrait y en avoir et la simple injection d'insuline enlève les symptomes.
DII: probablement au niveau des récepteurs qui seraient en partie absents ou
défectueux. En effet il y a des quantités anormalement élevées d'insuline donc pas de
problèmes du coté de la sécrétion d’insuline en présence de glucose. Si les cellules ne
répondent pas à l'insuline c'est probablement qu'un des éléments de la chaine de
réponse (plus particulièrement le récepteur) est en cause.

SYSTEMES AMPC
REFERENCES
H Lodish et al (2012) Molecular Cell Biology (7e éd.) W.H. Freeman, New York
687-693, 699-705,.
H Lodish et al (2005) Biologie moléculaire de la cellule (3e éd. Française/5e éd.
américaine) De Boeck Université, Bruxelles] : 545-555.
Abréviations : PK-A : protéine kinase A
OBJECTIFS
SGN2-3.1 DÉFINIR les termes suivants et connaître leurs éventuels synonymes ou s
symboles s'il y a lieux: transduction, les fonctions de récepteur, transducteur,
second messager, protéine G, adénylate cyclase, toxine de la coqueluche,
SGN2-3.2 DÉCRIRE
les mécanismes de transduction par récepteur catalytique, par les systèmes à
AMP;
la structure et le fonctionnement des récepteurs à 7 segments transmembranaires;
le schéma général de la transduction par les systèmes utilisant des protéines G;
le role des sous-unités  de la protéine G ;
la différence et l’action des différents types de protéine G (Gs,Gi,Go,Gq…)
la structure des protéines G et le mécanisme détaillé de leur interaction avec le
GTP, le GDP;
la structure, les mécanismes de production et de dégradation de l'AMPc ;
l'activation de l'adénylate cyclase ;
la régulation de l’activité enzymatique par l’AMPc par ses différents éléments
(PK-A
l'action des principaux inhibiteurs des systèmes de transduction: toxine
cholérique, toxine de la coqueluche, forksoline, caféine;
l'action génique des systèmes à AMPc ;
retour à la normale après l’action d’une hormone employant l’AMPc comme
second messager
la désensibilisation et l'arrêt de l'activation des systèmes à AMPc;
l'amplification obtenue par les mécanismes de cascade des sytèmes de
transduction;
la régulation du métabolisme du glycogène par le glucagon ;
SGN3-1.3 DESSINER schématiquement ou IDENTIFIER les éléments dans un dessin
ou un schéma:
les systèmes de transduction par récepteur catalytique, par les systèmes à AMPc;
les récepteurs couplés au protéines G;
les protéines G;
SGN3-1.5 RAPPELER
les éléments des systèmes de transduction à AMPc;

SGN3-1.7 COMPARER:
les récepteurs catalytiques et des récepteurs des systèmes AMPc;
les activités de phosphorylation des récepteurs catalytiques et des protéines
kinases des systèmes AMPc;
les différents types de protéine G; les différents types de protéine kinase de la
transduction;
la protéine kinase A et la phosphoprotéine phosphatase 1;
SGN3-2.1 EXPLIQUER dans vos propres mots:
les différents mécanismes de transduction: récepteurs catalytiques, systèmes à
AMPc et PIP2;
L’interrelation entre la structure des différentes protéines impliquées (récepteurs,
protéines G, protéine kinases, etc.) et leur fonctionnement;
le controle de l'activité des protéines par phosphorylation;
l'effet des différents inhibiteurs des phénomènes de transduction;
l'action génique des systèmes à AMPc;
le role des sous-unités  dans les systèmes de transduction;
SGN3-2.3 RECONNAITRE (dans une description ou une représentation)
les éléments jouant les principales étapes de la transduction (réception,
transduction, amplification, etc.);
le type de système de transduction à laquelle appartient un mécanisme donné;
SGN3-2.6 ÉTABLIR le lien entre une observation simple (expérimentale,
pathologique ou autre) et:
les mécanismes de transduction vus dans ce chapitre;

EXERCICES
SGN3-13 Dire et expliquer si dans les situations suivantes PPP1 est active ou non
(supposons une cellule n’ayant que l’hormone X qui active les systèmes à AMPc
A) en absence de X (qui passe par un Rs)
B) en présence de X (qui passe par un Ri)
B) en présence de forksoline
C) en présence de caféine
D) en présence d’un inhibiteur de la phosphorylation de IPP1
SGN3-21 On met une cellule de foie à 4°C et on l'expose à du glucagon. On observe
que la cellule ainsi traitée ne répondra pas au glucagon. Quelle raisons est la plus
susceptible d'expliquer cette absence de réponse (interaction hormone-récepteur,
synthèse d'AMPc par l'enzyme adényl cyclase, dissociation des sous-unités R et C
de la protéine kinase....)
SGN3-22 Si on essaie de reproduire l'effet physiologique des systèmes à AMPc
simplement en exposant des cellules en cultures à de l'AMPc, on obtient aucun
effet. Par contre si expose les même cellules à un analogue structural de l'AMPc,
le dibutiryl-AMPc (dbAMPc), elles manifestent d'intenses réponses similaires à
l'exposition à l'hormone. Expliquez ce phénomène en référant au fait que le db-
AMPc est beaucoup plus hydrophobe que l'AMPc.
SGN3-32 Sutherland et son équipe ont mis en évidence le role de l'AMPc comme
second messager de l'adrénaline ou du glucagon dans le foie en regard avec le
métabolisme du glycogène. Il s'est particulièrement intéressé au controle de la
glycogène phosphorylase (GP) qui est activée par ces hormones. Il a fait l'essentiel
de ses études sur des extraits de foie.
A) Si on met de l'adrénaline et de l'ATP dans un homogénat de foie, la glycogène
phosphorylase (GP) devient active. Par contre, si fractionne l'homogénat par
centrifugation à 30 000 xg pour séparer le surnageant (contenant les protéines, les
enzymes et les petites molécules solubles dans le cytoplasme, dont la GP, PK-A)
(S1) et un sédiment (C1) contenant mitochondries, noyaux, membranes
plasmiques (et les protéines associées aux membranes), etc., l'addition
d'adrénaline au surnageant ne parvient plus à activer la GP.
B) On reprend l'expérience précédente avec une variante. Après avoir obtenu S1, on le
met de coté et on resuspend le sédiment C1 dans une solution contenant de l'ATP
et de l'adrénaline. Après un incubation de quelques minutes. On recentrifuge à 30
000 xg ensuite cette resuspension, pour obtenir un autre surnageant (S2) et un
sédiment. On mélange ensuite S1 et S2. La GP de S1 devient alors active dans ce
mélange.
C) On reprend l'expérience précédente avec une autre variante. Le sédiment de la
première centrifugation est resuspendu puis divisé en deux parties. Cependant
avant d'ajouter l'adrénaline et l'ATP on chauffe à 60°C une des deux de la