Introduction à la communication et à la signalisation

Introduction à la communication et à la signalisation
cellulaire
Principes généraux de la communication cellulaire
Comment les cellules communiquent elles?
Les différents types de signaux chimiques
Les différentes formes de communications via les molécules
sécrétées
Le devenir d’une cellule dépend de l’intégration de différents
signaux: Le réseau de
transduction cellulaire
Signalisation cellulaire: Les grands principes
Les trois grandes classes de récepteurs membranaires
Transduction d’un signal hydrosoluble: Schéma
La signalisation repose sur des interactions protéiques: Domaines
adaptateurs
Ces interactions protéiques ne se font pas au hasard dans le
cytoplasme
Importance des interrupteurs moléculaires
Les seconds messagers
Signalisation cellulaire: Les récepteurs enzymes et les récepteurs
couplés aux protéines G
Les récepteurs enzymes
Récepteurs couplés au protéines G trimériques
Interaction des voies de signalisation
Principes généraux de la communication cellulaire
Introduction
Les cellules communiquent:
- Par l’intermédiaire de molécules liées à la membrane
plasmique
- Directement de cytoplasme à cytoplasme
- Par l’intermédiaire de molécules sécrétées :
Les différents types de signaux chimiques
- Radicaux libres gazeux (NO)
- Molécules hydrophobes (stéroïdes,…)
- Molécules hydrosolubles (peptides, protéines,…)
Les différentes formes de communications via les molécules
sécrétées
- Paracrine
- Endocrine
- Synaptique
- Autocrine
Le devenir d’une cellule dépend de l’intégration de différents
signaux: Le réseau de
transduction cellulaire
Introduction
 Signalisation cellulaire = évènement qui se passent à l’interieur de la cellule
La cellule est en permanance en contact avec des signaux.
 Premieres cellules vivante : 3,5 millions d’années.
Premiers organismes pluricellulaires : 1,5 millions d’années.
Nécessité d’élaborer des mécanismes de traduction des signaux pour communiquer
 Coordination de la réponse qui détermine la position, le rôle d’une cellule au sein de
l’organisme : il faut que chacune des cellules sache quelle est sa position et son role dans
l’organisme.
L’élaboration des méchanismes de communication est lente est compliquée.
 Importance de ces « contrôles sociaux » : par exemple une cellule cancéreuse perd ses
caractères sociaux, ne réagit plus à son environnement et devient délétère pour l’organisme .

Principes généraux de la communication cellulaire.
 Le recepteur est toujours une protéine. il interagit avec avec le ligand, transmet de
l’information à l’interieur de la cellule.
 En fonction de la nature du signal, le récepteur est :
- membranaire (= cellulaire de surface) : recepteur et transmetteur, on parle de
traduction ou de transduction du signal.
- intracelullaire : une petite molécule hydrophobe amenée par l’albumine (prot de
transport) traverse la membrane
Comment les cellules communiquent-elles?
Par l’intermédiaire de molécules liées à la membrane plasmique :
Les molécules d’adhérence
Les cellules communiquent par l’intermédiaire de molécules liées à la membrane plasmique :
les molécules d’adhérence (on écrit aussi d’adhésion).
Ceci permet une intéraction (adhésion) avec les protéines de la matrice extracellulaire.
(CD pour cluster de differenciation.)
Mucine (CD43,) = nbx groupements glucidiques, forte charge négative (c’est du mucus).
Selectine (CD62P, plusieurs types) = Lient les polysaccharides anioniques tels que ceux
des mucines. Liaison entre c. différentesdifferent.
Intégrine = deux sous-unités : une alpha, une béta forment une molécule d’adhésion multiples
ligands: macromolécules de la MEC, protéines solubles, autres R d’adhérences (Ig-CAM)
Cadhérine (E)= Interaction homotypique c./c. de même type.
Immunoglobine (ICAM) = Interaction hétérotypique c./c. de même type ou non
Cellule transmission = cellule cible.
Comment les cellules communiquent-elles?
Directement de cytoplasme à cytoplasme:
Les jonctions communicantes de type gap
 Les cellules communiquent entre elles par les jonctions GAP qui lient directement les
cytosquelette de deux cellules. Des jonctions intercellulaires mettant en relation le
cytoplasme de deux cellules voisines
 Plaques comportant de grands canaux intercellulaires laissant passer de petites
molécules hydrophiles :
o Echange métabolique/électrique
o Fonctionnement coordonné des cellules d’un tissus
 Si il y a une hormone dans une cellule d’un tissus, il y a production de seconds
messagers qui passent à travers les jonctions communicantes. Ainsi même les cellules du
tissus pas en contact direct avec l’hormone peuvent réagir au signal (se défendre). Ce sont
des structures très dynamiques (transitoires).
Exemple : durant la grossesse, les cellules musculaires de l’utérus sont isolées et ne font pas
de jonctions GAP.24 heures avant l’accouchement elles en produisent en grande quantitée et
ce jusqu’à l’accouchement, après ça redevient normal.
Comment les cellules communiquent-elles?
Par l’intermédiaire de molécules sécrétées
Differents types de signaux chimiques
Radicaux libres, gazeux NO = acide nytrique = monoxyde d’azote
Monoxyde carbone
Hydrophobe (recepteur intercellulaire…)
Hydrosoluble ( recepteur de surface…)
Exemple du monoxyde d’azote (NO)
Caractéristiques
- Radical libre gazeux
- Diffusion à travers les membranes
- Synthèse et libération simultanée
- Molécule instable (5-10s) NO NO2- NO3Effets (affinité pour le fer)
- Active la guanylate cyclase GTP GMPc protéines kinases
- Inhibe différentes enzymes (importance du phénomène?)
- Intervient dans le métabolisme du fer
- Interagit avec de nbses molécules: O2, hémoglobine,…
Conséquences biologiques
- Pression artérielle
- Mémorisation
- Régulation du sommeil
- Différenciation, maturation
- Mort cellulaire
- Angiogenèse
- Inflammation
Pour résumer :
NO monoxyde azote capable de diffuser à travers les membranes à peine synthétisé, tout de
suite libéré et agit puis transformé en liquide et éliminé.
Molécule instable qui joue un rôle sur les enzymes qui possèdent du fer.
Ga anylate cyclase GTP-->GMPc : protéine kinases (phosphorylé).
Macrophage : lorsqu’elles sont activée, elles produisent des NO qui vont tuer les bactéries et
les cellules tumorales (nocifs en trop grande quantité).
Molécules hydrophobes
Exemples
- Hormones stéroïdes (le cortisol/métabolisme cellulaire, H. sexuelles/détermination des K
sexuels)
- Hormones thyroïdiennes (augmentation du métabolisme)
- Les rétinoïdes (lipides médiateurs locaux impliqués dans le développement)
- Vitamine D (contrôle du métabolisme du calcium)
Structure et fonction très différentes mais mécanisme d’action similaire
- Diffusion à travers la membrane plasmique
- Fixation à des récepteurs intracellulaires
- Activation du récepteur
-Transcription de gène spécifique
Caractéristiques
- Durée de vie longue (heure/jour)
- ≠ molécules hydrosolubles (seconde)
Pour résumer :
Structure et fonctions très différente mais méchanismes d’action similaires.
Il y a un complexe protéique inhibiteur qui empêche le récepteur d’agir, puis activation du
récepteur et transcription du gène spécifique.
Molécules hydrophiles
Exemples
- Acides aminés et dérivés
neuromédiateurs (glutamate, GABA,…)
Hormones (noradrenaline)
- Peptides
neuromédiateurs
- Protéines: glycoprotéines, lipoprotéines
- Autres: lumière, odeurs
Les formes de communication?
Les différentes formes de communications via les
molécules sécrétées :
- paracrine
- synaptique
- endocrine
Les organismes pluricellulaires ont développés des types de communication qui permettent
d’envoyer des informations à distance :
-synaptique (neurones) : entre cellules voisines (paracrine). Impulsions éléctriques
jusqu’à la synapse (neurotransmetteur) capté par la cellule cible (spécifique)
- endocrine : cellule qui sécrète des hormones (= médiateur qui agit à distance du site
ou il est produit, relargué dans le flux sanguin puis agit sur les cellules cibles).
- autrocrine : une cellule est capable de secréter la molécule informative puis aussi de
capter l’information (utile dans un groupe de cellules de transmission identique).
Une cellule isolée ne va pas agir pour une différenciation mais dans un groupe le fera.
La transmission autocrine coordonne l’action de
groupes cellulaires
Le devenir d’une cellule dépend de l’intégration
de différents signaux
Une cellule est bombardée de multiples informations, elle doit pouvoir répondre.
Une cellulce déjà différenciée réponds à trois types de signaux :
- survie
- différentiation
- division
- mort (apoptose)
Les cellules spécialisées répondent sélectivement aux
signaux cellulaires
Ex : fibroblaste ne peut capter que le GF Béta --> synthèse et sécrétion de MAC
Cellule musculaire lisse capte NO grace à la guanylyl cyclase --> relachement nucléaire.
Cellule nerveuse/reccepteur pour le NGF --> augmentation des axones dans la cellule.
Une même molécule peut induire différentes réponses
selon le type cellulaire
Le réseau de transduction des signaux
Le récepteur est identique entre cellules pancréatiques mais n’a pas les même fonctions : la
cellule doit intégrer des signaux pour avoir les réponses adaptées.
1, 2 et 3 agissent sur la kinase, A, B et C sur la kinase 2.
La kinase 3 est activée efficacement si elle est activée par la kinase 1 et 2.
- Les molécules informatives agissent en combinaison --> Nb limité de molécules
- Réponse à des séries complexes de stimuli--> Reconnaissance d’un profil
- Peu de voies sont linéaires --> contrôle simultané de nbx systèmes effecteurs
- Architecture hautement connectée --> Robustesse du système
Les récepteurs protéiques de surface
Les différents types de récepteurs ; à canaux ioniques et ligant dépendants (= molécule
informative) :
- couplés aux protéines G hétérotrimérique = protéine G intermédiaire entre récepteur et
enzyme, à 7 segments transmembranaires, interagissent avec des protéines effecteurs
ou canaux ioniques.
- Récepteurs « enzymes » --> activité catalitique intrinsèque, se lie à un enzyme et capte
un signal (2 modes)
- Les canaux ioniques
Transduction d’un signal hydrosoluble
Transduction d’un signal hydrosoluble
Intracellular signaling protein --> production de protéines cibles :
- métabolic enzyme
- gene regulator protein
- cytosquelette protein
Protéin relais (relais le signal intrinsèquement)
Protéine adaptatrice met en liaison 2 autres protéines, transmet le signal vers d’autres voies de
signalisation.
Seconds messagers : petits modérateurs intracellulaires pendrait par protéine d’amplification.
Lipidiques ou hydrophiles (= hydrosoluble), peut interagir avec toutes les proteines. Ne
diffuse pas dans tous les cytosquelettes de la cellule --> au niveau des membranes.
Protéine intégratrice : transmet l’information aux protéines proches l’inverse des protéines de
bifurcation.
Protéines messager : ex : conduit l’information du cytosquelette vers le noyau en interagissant
avec des protéines cibles ex : facteurs de transmissions (qui induisent transcription du gène).
Facteurs de régulation latents : dès qu’il y a une information il peut aller dans le noyau et
induire la transcription des gènes.
Protéine bleue = protéine d’échaffaudage : raccroche au niveau du cytosquelette tous les
partenaires d’une même voie de signalisation.
Protéine d’ancrage : permet d’ancrer une protéine de signalisation à un endrois donné de la
cellule. Permettent de cibler la voie de signalisation à un endrois donné.
Il existe des domaines adaptateurs (qui permettent l’interaction entre différentes protéines).
Les domaines protéiques
3 types de signalisng protein et des adaptator protein pour mettre en liaison les signaling
protein 1 et 2.
Différents domaines phosphorylés ( la phosphorylation de la protéine permet le recrutement
d’une molécule signal) : dans signal 1 :
-SH2 interagit avec tyrosine
- le domaine PH reconnaît les inositols phosphorilyés (lipides (--> au niveau de la
membrane).
PTB reconnait la phosphotyrosine.
Un domaine catalatique phosphorise la deuxième protéine (signale) qui permet d’ancrer les
protéines 1 et 2.
Il y a deux types de domaînes sur la protéine adaptatrice : SH3 reconnaît des motifs riches en
proline.
Les domaines protéiques sensibles à la phosphorylation.
Les domaines protéiques sensibles à la phosphorylation
Les domaines SH2 (Src homology 2)
- Reconnaissent des sites peptidiques contenant une tyrosine phosphorylée
- Haute affinité de fixation entre domaines SH2 et des phosphopeptides
( Kd = 10 - 100 nM ).
- Présents sur de nombreuses molécules
- Spécificité donnée par les 3 aa suivants
Kinases protéine qui phosphorile les tyrosines ou thréonines et sérines (2 types).
Les domaines SH3
- Les domaines SH3 reconnaissent des sites peptidiques (10 aa)
contenant des prolines (Pro - rich).
- Faible affinité de fixation entre domaines SH3 et des peptides
Pro - rich ( Kd = 5 - 100 μM ) (contrairement à SH2).
- Deux types de peptides Pro - rich peuvent être reconnus par
des domaines SH3 = spécificité :
- classe II : Grb2 SH3
- classe I : Src SH3