4. Androgènes surrénaliens - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens
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Physiologie endocrinienne. LES GLANDES SURRENALES I. Généralités - - Les surrénales sont deux petites glandes qui coiffent la partie supérieure des reins. Elles sont particulièrement importantes. Leur ablation provoque la mort de l’individu. D’un point de vue expérimental chez l’animal on enlève les surrénales à l’origine d’une hypotension artérielle. Elle aboutit au collapsus et à la mort. Certaines hormones des surrénales agissent sur l’équilibre hydro-électrolytique. Il y a d’autres effets sur le métabolisme énergétique une diminution de la glycémie (amaigrissement). Une mauvaise réactivité à toutes les circonstances de stress, une diminution de la résistance aux infections. Il y a plusieurs hormones sécrétées par les surrénales. On distingue deux parties : o Les corticosurrénales. o Elles sont d’origine mésodermique. o Elles font partie d’un axe hypothalamo-hypophysaire-glande. o Elles sécrètent les hormones cortico-surrénaliennes. o La médullosurrénale. o Elle dérive du neuroctoderme. o Elles sécrètent des catécholamines, en particulier l’adrénaline et la noradrénaline. En cas d’ablation sélective, c’est les corticosurrénales dont la présence est absolument vitale. II. Les corticosurrénales 1. Concernant l’ensemble des hormones - - a. Généralités Chaque corticosurrénale est divisée sur le plan histologique et sur le plan fonctionnel en trois parties (de l’extérieur vers l’intérieur) : o La glomérulée. o La fasciculée. o La réticulée. Elles sécrètent des hormones différentes qui dérivent toutes du même précurseur : le cholestérol. Ces hormones sont donc des corticoïdes. Au niveau de la glomérulée il y a sécrétion des minéralocorticoïdes qui ont un effet sur l’équilibre hydro-électrolytique (chef de fil : aldostérone). Au niveau de la fasciculée il y a sécrétion des glucocorticoïdes qui agissent sur le métabolisme énergétiques des glucides (chef de fil : cortisol). Au niveau de la réticulée il y a sécrétion des androgènes-surrénaliens (chef de file : DHEA DiHydroxy-Epi-Androstérone). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - - - b. Synthèse, circulation sanguine et élimination Un des points communs entre ces trois types d’hormones est leur synthèse. Ce sont des corticoïdes dérivés du même précurseur de la prégnenolone (dérivé du cholestérol). Par contre au niveau de la glomérulée il y a une enzyme spécifique qui permet la conversion en aldostérone. Toutes les réactions de synthèse de ces hormones sont des hydroxylations et des oxydations effectuées grâce à des enzymes spécifiques. Le cholestérol à l’origine de ces synthèse est capté dans le sang. Il peut aussi être synthétisé dans les cellules des corticosurrénales. Point de vue de la physiologie de ces synthèses : les structures des hormones sont très proches. Lorsqu’il y a un excès des minéralocorticoïdes cela peut entrainer des effets glucocorticoïdes du fait de la ressemble ce de la structure (et vice versa). Ce qui est commun à toutes les hormones est également le catabolisme. L’élimination se fait par la voie rénale, elles sont métabolisées par le foie. Des pathologies hépatique ou rénale entrainent des problèmes d’élimination des ces hormones. Ce sont des corticoïdes (lipophiles), de ce fait ils ne circulent pas sous forme libre mais sous forme liée avec une toute petite fraction libre qui est la forme active. c. Mode d’action cellulaire Ce sont des hormones lipophiles et ont donc des récepteurs intracellulaires. Il y a des récepteurs dans le cytoplasme et dans le noyau des cellules-cibles. Parmi ces récepteurs, certaines ont plus d’affinité pour un type d’hormone. Il peut y avoir des phénomènes de compétition selon les quantités d’hormones. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - Il y a une augmentation de synthèse protéique qui affecte certains métabolismes (hydroélectrolytiques ou énergétiques). Il semblerait qu’il y a ait aussi des récepteurs membranaires de façon exceptionnelle qui seraient susceptibles de stimuler la Na+/K+-ATPase. 2. Les minéralocorticoïdes - - - - - a. Généralités Les minéralocorticoïdes sont synthétisé dans la glomérulée (10% du cortex surrénalien). Les minéralocorticoïdes correspondent au corticostérone et surtout à l’aldostérone. La sécrétion est assez faible en régime hydro-sodé normal. Il s’agit d’une hormone lipophile et qui donc se trouve en faible quantité sous sa forme libre. Elle circule aussi liée à l’albumine. Son délai d’action est assez long (de quelques heures) qui est en fait le temps nécessaire à sa synthèse. Elle est épurée assez rapidement (environ 90% dans le foie) en un seul passage. Le foie donne des métabolites retrouvés dans les urines. Ce métabolisme dans le foie a une conséquence physiopathologique : en cas d’insuffisance hépatique (cirrhose) on a un hyper-aldostéronisme secondaire qui entraine essentiellement une rétention de sodium. b. Effets biologiques Les récepteurs se trouvent au niveau : o Du rein. o Du colon. o Des glandes salivaires. o Des glandes sudorales. C’est un élément absolument majeur de l’équilibre hydro-électrolytique qui participe à l’homéostasie du sodium et du potassium. Le site principal d’action est donc le rein au niveau du tube contourné distal et du tube collecteur avec par le biais d’une hyperactivité de la Na+-K+-ATPase une réabsorption de sodium (avec l’eau qui suit par osmose). C’est donc une hormone : o Anti-natri-urétique (elle réabsorbe le sodium et l’empêche de partir dans les urines). o Et antidiurétique (elle réabsorbe l’eau et l’empêche de partir dans les urines). En même temps la sécrétion du potassium est favorisée de même que celle des ions H+ ce qui fait qu’elle est : o Kali-urétique. o Et elle a tendance a provoques une alcalose sanguine par fuite des ions H+. Cette action antidiurétique est à l’origine d’une augmentation du volume extracellulaire (de la volémie) et se traduit par une augmentation de la pression artérielle. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - - - - - En cas d’hypo-aldostéronisme : o La perte de sodium et d’eau a provoquée une hypovolémie (une déshydratation). o La rétention de potassium et d’ions H+ l’acidose métabolique. o La pression artérielle diminue amenant à l’état de choc qui peut conduire à la mort. Les minéralocorticoïdes sont donc indispensables à la vie par leur effet antidiurétique et antinatri-urétique. Selon les récepteurs, le mode d’action cellulaire est différent mais le résultat est identique sur les cellules épithéliales (du colon, des glandes salivaires et sudorales) on favorise : o La rétention de sodium. o L’élimination de potassium. En cas d’hypo-aldostéronisme on pourra observer : o A cause de l’effet sur le colon avoir une diarrhée. o A cause de l’effet sur les glandes sudorales, avoir une intolérance à la chaleur. c. Contrôle de la sécrétion Elle est sous contrôle de la corticotropine (ACTH) et de la corticostimuline (CRH) qui a une influence assez faible. Il existe deux autres éléments qui contrôle la sécrétion (en dehors de l’axe hypothalamohypophysaire) : o Angiotensine. o Concentration de potassium dans le sang. Le système réno-angiotensine concerne trois organes : o Le rein. o Le foie. o Le poumon. A eux trois, ces organes fournisse l’angiotensine. La rénine est une hormone produite au niveau des reins, elle circule dans le sang et au niveau du rein elle permet la conversion du précurseur (l’angiotensinogène) en angiotensine 1. Cette angiotensine 1 sous l’effet d’enzymes de conversion pulmonaires peut être convertie en angiotensine 2 et 3. C’est l’angiotensine 2 qui stimule la sécrétion d’aldostérone. Ce système rénine-angiotensine se met en activité lors : Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - - - o D’une hyponatrémie. o L’orthostatisme. o D’une hypotension. L’angiotensine a également une action trophique sur la glomérulée. L’hyperkaliémie favorise la synthèse l’aldostérone et de manière plus modeste met en jeu le système rénine-angiotensine. Bien que ce système appartient à l’axe hypothalamo-hypophysaire la régulation de la sécrétion fait appelle à des systèmes extérieurs. Certains facteurs inhibent la sécrétion en agissant sur des récepteurs, des canaux, à la surface des cellules glomérulée. Il s’agit de la dopamine et du FAN (Facteur Atrial Natri-urétique). d. Physiopathologie L’excès de sécrétion est souvent du à une tumeur qui est à l’origine du syndrome de Kohn. Dans le syndrome de Kohn (hyper-aldostéronisme primaire) on retrouve : o Une hypertension. o Une hypernatrémie. o Une hypokaliémie. o Une alcalose métabolique. Normalement du fait de la rétention de sodium et d’eau, on devrait observer des œdèmes chez des sujets qui présentent ce syndrome. En pratique on ne les retrouve pas car il y a un phénomène d’échappement qui est certainement due à l’intervention du FAN à partir d’un certain niveau de volémie. 3. Les glucocorticoïdes - a. Généralités Ils sont sécrétés au niveau de la fasciculée (75% du cortex surrénal). Les glucocorticoïdes ont pour chef de file le cortisol qui comparativement à l’aldostérone est sécrété en beaucoup plus grandes quantités (environ 2 fois plus). Le cortisol n’est pas le seul des glucocorticoïdes, on retrouve aussi la corticostérone et la cortisone mais qui sont sécrété en plus faible quantité. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - - - - b. Sécrétion – Transport La sécrétion se fait sous influence de la corticotropine (ACTH). Comme on l’a vue dans le système hypothalamo-hypophysaire, la corticotropine suit un rythme circadien. La sécrétion de cortisol suit tout à fait la sécrétion de la corticotropine : o C’est une sécrétion pulsatile. o Un maximum juste avant le réveil. o Un minimum vers minuit. o La cortisone est assez élevée le matin pour prévenir une hypoglycémie de jeune de la nuit. En effet la cortisone est une hormone hyperglycémiante. La sécrétion de cortisone est très augmentée en situation de stress (car il augmente la sécrétion d’ACTH). Elle circule libre en faible quantité, mais en forte quantité liée à une protéine de liaison spécifique appelée transcortine CBG (Corticostéroïd Binding Protein). Sa capacité de liaison est assez vite saturée et que lorsque la CBG est saturée, la quantité de cortisone libre augmente. La CBG est synthétisée sous influence des œstrogènes. On va avoir plus de CBG lorsqu’il y a une imprégnation importante d’œstrogènes : grossesse, contraceptifs oraux, etc. Il y aura comme effet secondaire une augmentation des effets dus à la cortisone. c. Effets biologiques Actions sur des récepteurs intracellulaires qui sont assez ubiquitaire, dans tous les organes du métabolisme énergétique : o Le foie. o Les tissus adipeux. o Les muscles squelettiques. o Les muscles lisses. o Le myocarde. o L’estomac. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - o Le rein. o Le poumon. o Le tissu lymphatique. Ces effets il faut les décrire en fonction des doses de corticoïdes. En effet à forte dose (circonstances pathologiques hypercorticisme ou lors de traitement) cela produit des effets d’excès importants. Le métabolisme organique (métabolisme énergétique et le métabolisme des protéines) : - Sur le métabolisme du glucose : o De manière générale, la cortisone est hyperglycémiant, s’oppose à l’insuline et sont diabétogène. o Premier effet : anti-insuline. Diminue la captation du glucose par les tissus périphérique. Même si il rentre dans les cellules, il ne facilite pas l’utilisation du glucose dans les tissus périphérique. o Deuxième effet : augmentation de la production hépatique de glucose. Cette production peut se fait à partir des acides gras libres ou des acides aminés, c’est la néoglucogenèse. o Troisième effet : le glucocorticoïde favorise aussi la mise en réserve de glucose dans le foie sous forme de glycogène. - Sur le métabolisme des lipides : il augmente la quantité des acides gras libre via la lipogenèse. - Sur le métabolisme protéique c’est surtout un effet de catabolisme. Il y a une libération des acides aminés dans le sang et une diminution de l’entrée des acides aminés dans le muscle. En cas d’excès on retrouve donc : o Une diminution de la masse musculaire. o Formation des vergetures : diminution des fibres de collagène au niveau de la peau. - Sur le métabolisme osseux. Un effet de déminéralisation osseuse en cas d’excès par : o Inhibition de la croissance des fibroblastes. o En agissant sur le métabolisme du calcium en particulier sur son absorption intestinale qui est partiellement bloquée en cas d’excès de glucocorticoïdes. o Il y a aussi une réabsorption rénale de calcium qui est inhibée. Un effet secondaire de l’hypercorticisme ou d’un traitement est donc une ostéoporose. - Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - - - - Le cortisol a un effet de maturation du surfactant pulmonaire. Le surfactant est absolument indispensable au bon fonctionnement des alvéoles, il est synthétisé en fin de grossesse sous l’influence du cortisol. Lors des grossesses prématurée, il y a une maladie des membranes hyalines du nouveau né du à un manque de surfactant. Elle peut être contrée si la prématurité est prévue en administrant à la mère du cortisol en fin de grossesse. d. Physiopathologie Effets recherchés en cas de traitement, retrouvé surtout à dose supra-physiologique (à dose pharmacologique). o Effet anti-inflammatoire. o Effet immunosuppresseur. L’effet anti-inflammatoire porte sur les cellules sanguines : o En réduisant le nombre de lymphocytes, d’éosinophiles et de monocytes. o En diminuant leur capacité de migration aux sites d’inflammation. L’effet immunosuppresseur d’inhibition de fonctionnement des cellules immunocompétente. On lutte contre l’allergie par cet effet immunosuppresseur. Cela passe par une inhibition de la libération d’histamine et de sérotonine (par les mastocytes et les plaquettes). Effets secondaires à dose supra-physiologique : o Lorsqu’on prescrit des anti-inflammatoires les gens se plaignent de douleur d’estomac. En effet les glucocorticoïdes stimule la sécrétion acide de l’estomac ce qui peut aboutir à la formation d’ulcère. o Effet hypertenseur sur le cœur et la circulation essentiellement par un effet de potentialisation de l’adrénaline et en augmentant la formation d’angiotensinogène. o Ostéoporose. o Vergetures. o A forte dose il faut se méfier aussi d’un effet minéralocorticoïde produit par les glucocorticoïdes (qui contribue aussi à l’installation d’une hypertension artérielle). e. Contrôle de la sécrétion - - Contrôle classique par l’axe hypothalamo-hypophysaire. On ne retrouve pas de statine. Les libérines : o CRH produite par l’hypothalamus et stimule l’hypophyse. o ACTH produite par l’hypophyse et stimule les corticosurrénale. Des feedbacks négatifs de l’hormone périphérique sur l’hypothalamus et l’hypophyse. Pas de feedback négatif efficace à partir de l’ACTH. Influence du stress qui libère des catécholamines (adrénaline) qui sont à l’origine d’une augmentation de synthèse de corticotropine (ACTH). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - - f. Physiopathologie Les excès de sécrétion de glucocorticoïdes sont dus à : o Hyperplasie surrénalienne. o Hyperproduction de corticotropine (à l’origine d’un syndrome de Cushing). o Les mêmes signes sont retrouvés en cas d’excès d’administration. On peut retrouver une obésité paradoxale qui résulte d’un effet indirect des glucocorticoïdes. o Les glucocorticoïdes stimulent la néoglucogenèse et libère des acides gras ce qui doit normalement aboutir à une diminution des tissus adipeux. o L’obésité est en réalité due au fait que la stimulation de la néoglucogenèse chronique est contré par un hyperinsulinisme compensateur lequel provoque une lipogenèse. L’insuffisance de sécrétion peut être due à la destruction du cortex surrénalien par une affection auto-immune (maladie d’Addison) ou une tuberculose rénale. Comme il n’y a pas beaucoup de cortisol, il n’y a pas feedback négatif, ce qui amène à une augmentation de la production d’ACTH. Cet ACTH a un effet de pigmentation de la peau par son action mélano-stimulante. 4. Androgènes surrénaliens - - - a. Généralités Ils sont synthétisés au niveau de la réticulée. Les androgènes surrénaliens sont également appelés stéroïdes sexuels. Ces androgènes surrénaliens sont : o La DHEA (Di-Hydroxy-Epi-Androstérone). o Le SDHEA (Sulfate-DHEA): forme de circulante de réserve. o Une ∆4-androstènedione. Elles ont une activité assez faible. Elles se convertissent dans les tissus périphériques en androgènes puissants (testostérone et dihydroxy-testostérone). La réticulée sécrète aussi une quantité d’œstrogènes assez faible mais importante qualitativement pendant la ménopause. Ils sont eux aussi surtout produit par conversion périphérique des androgènes. La production de stéroïdes surrénaliens : Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. - - - - o Diminue au cours de la vie (après 45ans). o Variation interindividuelle. Elles sont prescrites à certains individus dans la médecine antivieillissement. b. Effets biologiques Effets de la testostérone. Chez l’homme le rôle physiologique des androgènes surrénaliens est extrêmement limité car il n’y a que 5% de la testostérone qui est d’origine surrénalienne. Chez la femme : o Les androgènes surrénaliens sont importants, surtout après la ménopause où ils apportent une quantité d’œstrogènes importante qualitativement. o Chez la femme en activité génitale, cas d’excès d’androgène surrénalien chez la femme des manifestations virilisantes. Chez l’enfant ils sont responsables de la puberté surrénalienne qui se produit vers l’âge de 8ans. Elle marque le début de la puberté avec les premiers signes physiques, en particulier une contribution au développement de la pilosité axillaire et pubienne. L’hormone antivieillissement. Effets non prouvés scientifiquement : o En agissant sur les fonctions cognitives (mémoire). o En empêchant la carcinogénèse. o En empêchant l’ostéoporose. o L’athérosclérose. o En régulant les systèmes immunitaires. Effet prouvé scientifiquement : o Diminution de la dégradation osseuse. o Effet sur la peau. - c. Contrôle de la sécrétion Le contrôle de la sécrétion se fait de manière classique par des corticotropines. - d. Physiopathologie La diminution de sécrétion n’a pas beaucoup d’impacte. - - - Les excès de sécrétions. Pendant la vie fœtale ils entrainent un syndrome de masculinisation du fœtus féminin. Ils sont souvent dus : o A une diminution de synthèse des glucocorticoïdes par déficit enzymatique. o Ce qui entraine une hypersécrétion de corticotropines. o Laquelle en même temps que de réalisé l’effet recherché est aussi à l’origine d’une sécrétion exagérée d’androgènes surrénaliens. Dans l’enfance : o Chez le garçon : puberté précoce. o Chez la fille : virilisation. Chez l’adulte : o Chez la femme : virilisation par calvitie frontale, pilosité au niveau du tronc. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. o Chez l’homme : diminution du volume des testicules par inhibition des gonadotropines hypophysaires. II. Les médullosurrénales 1. Généralités - - L’origine embryologique n’est pas la même donc la commande de sécrétion n’est pas la même. Les cellules de la médullosurrénale sont appelés les cellules chromaffines. Elles sont innervées par des neurones pré-ganglionnaires du SN orthosympathique (neurones cholinergiques). Ces neurones passent par les N. splanchniques avec une transduction dans les ganglions cœliaques. Ce sont des glandes qui sécrètent deux hormones : o Les catécholamines (adrénaline et noradrénaline, pas de dopamine) : o 80% d’adrénaline. o 20% de noradrénaline. o En cas de stress la proportion de noradrénaline augmente. o Peptides opioïdes en faible quantité dont le rôle n’est pas encore élucidé. 2. Synthèse, libération et élimination - - Jusqu’à la dopamine la synthèse se passe dans le cytoplasme des cellules chromaffines. La suite de la synthèse se fait dans les granules de sécrétions. On y retrouve la conversation en noradrénaline ou en adrénaline qui dépend des types cellulaires. Certaines cellules ne possèdent pas la dernière enzyme nécessaire pour faire l’adrénaline et bloque la chaine de sécrétion à la noradrénaline. La libération se fait par exocytose, elle est sous influence nerveuse. Ces hormones sont métabolisées au niveau hépatique. Elles sont catabolisées au niveau rénal qui assure l’excrétion des catabolites. Possibilité de dosage de ces catabolites pour apprécier la quantité de ces catécholamines. 3. Mode d’action cellulaire - - Ce sont des hormones qui dérivent de la tyrosine. Elles agissent sur des récepteurs membranaires (car lipophobe). Ce sont des récepteurs α et des récepteurs β. o α1 couplé à des protéines Gp ou α2 couplé à des protéines Gi. o β couplé à des protéines Gs. L’adrénaline a plus d’affinité pour les récepteurs β que la noradrénaline (mais moins pour les récepteur α). 4. Effets biologiques - Les effets métaboliques correspondant à des effets de mobilisation des réserves (pour répondre au stress) : Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Physiologie endocrinienne. o - - - Effet hyperglycémiant (glucose du foie et des muscles) par augmentation du glucagon et inhibition de l’insuline. o Mobilisation des lipides du tissu adipeux par augmentation de la lipolyse. Les effets systémiques : o Les effets cardiovasculaires (chronotrope, bathmotrope, ionotrope, dromotrope positifs) par β1. o Un effet α1 de vasoconstriction au niveau de la peau et des vaisseaux. A l’origine d’une augmentation de la pression artérielle. o Au niveau des muscles squelettiques il y a une vasodilatation par β2. Les effets sur les muscles : o Mydriase. o Diminution de la motilité intestinale. o Broncho-dilatation. o Erection pilaire. L’effet sur l’hypophyse : augmentation de la sécrétion de corticotropine (ACTH). En effet lors du stress il y a une activation du SN orthosympathique à l’origine d’une augmentation de sécrétion de l’adrénaline qui va aller augmenter la sécrétion d’ACTH (à l’origine d’une augmentation de sécrétion de cortisone). 4. Physiopathologie - Excès de sécrétion en cas de tumeur de la médullosurrénale appelée phéochromocytome. Cette hypersécrétion porte surtout sur la noradrénaline. Elle est recherchée dans : o Une hypertension artérielle de principe. o Une hyperglycémie. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
