5 HT 3

PHARMACO
Le 07-05-2010
8 h à 10 h
Pr. Eschalier
Gentiment pris par POULE et FRAIS
LES SYSTEMES AMINERGIQUES
LE SYSTEME SEROTONINERGIQUE
A. La sérotonine :
La sérotonine (ou 5 hydroxy tryptamine) est une monoamine à noyau indol.
Biosynthèse : La sérotonine est issue du métabolisme du tryptophane.
Tryptophane + tryptophane hydroxylase  5 hydroxy tryptophane
5 hydroxy tryptophane + décarboxylase  Sérotonine formée par le métabolisme du
tryptophane.
Métabolisme :
Sérotonine + mono oxydase A (MAO A)  5 hydroxy indol acetaldehyde
5 hydroxy indol acetaldehyde + aldéhyde déshydrogénase  acide 5 hydroxy indol
acétique (qui est excrete dans les urines).
 Voir schéma 1.
 Mis à part la MAO A, le prof n’a pas insisté sur le nom des enzymes, mais comme on est
large côté révisions, on peut se permettre de faire du zèle.
B. Localisation tissulaire :
La sérotonine est un médiateur largement répandu au niveaux central et
périphérique.
1. Dans le SNC :
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Dans le bulbe rachidien et dans le cerveau moyen, on trouve il y a des noyaux (B1 à B9)
contenant des neurones dont les corps cellulaires synthétisent la sérotonine. Ces corps
cellulaires émettent ensuite des projections :
- ascendantes vers les nerfs crâniens, l’hypothalamus, le thalamus, le système
limbique (hippocampe et amygdale) et certaines zones corticales.
- descendantes vers les cornes postérieures de la moelle épinière mais aussi vers la
partie antérieure de cette dernière.
La destinée de ces voies neuronales est importante : elles expliquent les effets
physiologiques de la sérotonine. Exemples :
- La sérotonine aura un impact psychotrope du fait des projections ascendantes
vers le système limbique (élément centrale de la vie relationnelle et affective).
- La sérotonine jouera un rôle dans la modulation de la motricité à 2 niveaux du fait
des projections vers la substance noire et la partie antérieure de la moelle spinale.
- La sérotonine interviendra dans la régulation des influx nociceptifs donc dans la
régulation de la douleur du fait des projections descendantes vers les cornes
dorsales de la moelle.
2. Au niveau périphérique :
¤ Les cellules entéro chromaffines de l’intestin grêle sécrètent de façon importante la
sérotonine. La sérotonine peut alors être libérée :
- Dans le sang.
- Dans la lumière intestinale.
Rq : Dans le sang, la sérotonine peut atteindre les plaquettes, être libérée au niveau
pulmonaire, rénal …
Rq : Les plaquettes sont des éléments anucléés ne permettant pas la synthèse protéique
mais dotées toutefois de quelques enzymes.
¤ Les cellules immunocompétentes de l’inflammation sécrètent aussi de la sérotonine,
notamment les mastocytes – qui sécrètent aussi de l’histamine.
C. Les récepteurs sérotoninergiques :
Les récepteurs à la sérotonine sont appelés 5 HT (pour 5 Hydroxy Tryptamine).
. On dénombre aujourd’hui une quinzaine de types ou sous types de récepteurs à la
sérotonine :
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- 7 types de récepteurs 5 HT : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.
- Au sein des 5 HT 1, on distingue 5 sous-types : a, b, d, e, f (pas de c).
. Fonctionnellement, ces récepteurs sont répartis en 2 groupes :
- Les récepteurs de la famille 5 HT1 sont des inhibiteurs de l’activité cellulaire –
particulièrement au niveau neuronal :
> Les 5 HT 1 activés inhibent l’adenyl cyclase.
> Le 5 HT 1a activé – le plus répandu des 5 HT 1 – est un activateur des canaux potassiques
et un inhibiteur des canaux calciques et sodiques. Ceci conduit à une hyperpolarisation
membranaire et une inhibition de l’activité cellulaire.
- Les autres récepteurs 5HT (2, 3, 4, 5, 6, 7) activés sont des activateurs de l’activité
cellulaire :
> 5 HT 3 est un récepteur ionotropique peptidique pentamérique qui, lorsqu’il est activé
permet l’activation des canaux calciques et sodiques.
> Les autres récepteurs (5 HT 4, 5, 6, 7) sont métabotropiques (couplés à la protéine G).
> 5 HT 4, 5 et 6 activés permettent l’activation de l’adenyl cyclase.
Rq : Ce n’est pas le récepteur qui a des effets physiologiques à proprement parler ; mais son
activation (donc sa liaison à la sérotonine).
D. Physiologie et physiopathologie :
Le système sérotoninergique est un système complexe car :
- Largement répandu.
- Pourvu d’une multiplicité de récepteurs.
1. En périphérie :
¤ Au niveau vasculaire :
La sérotonine provoque d’abord une vasodilatation (réflexe) suivie d’une vasoconstriction
et enfin une vasodilatation.
 L’effet final retenu est la vasodilatation.
 Différents récepteurs 5 HT sont successivement impliqués.
 C’est l’activation des récepteurs 5 HT 1d qui provoque la vasoconstriction.
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 La sérotonine a git différemment en fonction de sa concentration et de la localisation
tissulaire.
 Exemple 1 : Physiopathologie de la migraine :
Au fil des ans, différentes théories ont été évoquées pour expliciter la physiopathologie de
la migraine :
1. Initialement, la migraine était imputée à la vasodilatation (modification de la
motricité) des vaisseaux méningés provoquant la douleur.
2. Il a ensuite été observé que des phénomènes neurologiques accompagnaient la
migraine.
3. Aujourd’hui, on retient la théorie neuro vasculaire.
On « suspecte » les récepteurs 5 HT 1d d’intervenir dans la physiopathologie de la migraine
à la fois :
- Au niveau vasculaire : en limitant la vasodilatation.
- En limitant les phénomènes neurologiques
l’inflammation neurogène.
pathologiques
notamment
Dans l’inflammation neurogène, des peptides – vasodilatateurs – sont libérés en périphérie
par les fibres sensitives et ce de façon rétrograde. En activant 5 HT 1d on inhibe la libération
de ces peptides pro inflammatoires.
 Exemple 2 : Cas du syndrome carcinoïdien ou syndrome carcinoïde du grêle :
Le syndrome carcinoïdien correspond à une tumeur des cellules entéro chromaffines avec
hyper sécrétion de sérotonine.
Ce syndrome s’accompagne d’effets périphériques – par exemple le flush (effet
vasodilatateur de la sérotonine au niveau cutané) – et d’effets moteurs (augmentation de
la motilité intestinale avec des diarrhées profuses à l’origine de troubles électrolytiques).
¤ Agrégation plaquettaire et augmentation de la perméabilité capillaire:
Au cours de l’inflammation, la sérotonine est libérée par les mastocytes. Elle si lie aux
récepteurs 5 HT 2.
¤ Nocicepteurs :
Ils présentent des récepteurs à la sérotonine 5 HT 3. Lorsque la sérotonine active ces
récepteurs, elle participe à l’excès de nociception. C’est le cas lors d’une inflammation au
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cours de laquelle se produit une libération de sérotonine par les mastocytes (douleur
inflammatoire).
* Les récepteurs 5 HT 3 sont excitateurs.
¤ Les fibres lisses :
La sérotonine se lie aux récepteurs 5 HT 2 et 5 HT 4. Elle a un effet contracturant au niveau :
-
Intestinal : augmentation de la motilité intestinale.
Utérin.
Bronchique  dyspnée asthmatiforme.
Urétéral.
2. Au niveau central :
¤ Area postrema :
A côté des récepteurs dopaminergiques, il y a des récepteurs à la sérotonine de type 5 HT 3.
Lorsqu’ils sont activés, ils ont un effet hémétisant (ou effet dégueuli).
 Physiopathologie des vomissements :
Il existe aussi des récepteurs 5 HT 3 dans le tube digestif – en particulier au niveau des
afférences vagales qui régulent la motricité intestinale. Ces derniers participent à la
régulation du phénomène de vomissements.
S’agissant des vomissements iatrogènes, certains traitements (notamment les
chimiothérapies anti cancéreuse classiques), cytotoxiques vis-à-vis des cellules entéro
chromaffines, provoquent leur destruction et par ce biais la libération inadéquate et
massive.
- La fixation de sérotonine sur les récepteurs 5 HT 3 des fibres afférentes primaires
vagales entraîne une excitation et l’infux généré remonte jusqu’au noyau du
tractus solitaire et l’area postrema. A ce niveau, libération d’acétyl choline et
l’activation des récepteurs de cette dernière est responsable des vomissements.
- Une partie de la sérotonine pourra circuler par voie endocrine (sanguine) et
rejoindre l’area postrema (ou elle trouve des récepteurs 5 HT 3) et activer aussi
les vomissements.
 Un des effets indésirables des pro sérotoninergiques est l’effet hémétisant.
¤ Différentes structures cérébrales :
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La sérotonine intervient dans la régulation :
. Du sommeil et du cycle circadien (un métabolite de la sérotonine est la mélatonine qui
régule le cycle circadien).
. De l’humeur : un déficit en sérotonine pourrait participer à la physiopathologie des
syndromes dépressifs.
. De la prise alimentaire : la sérotonine réduit la prise alimentaire en stimulant le centre de
la satiété (physiopathologie de la boulimie, de l’anorexie).
. Du comportement : la sérotonine agit en réduisant les comportements agressifs.
. Thermique (en lien avec l’hypothalamus).
E. Pharmacologie :
Quels sont les médicaments qui interfèrent avec ce système ?
Quels sont leurs indications ?
1. Cas de la migraine :
Traitements pour les crises de migraines :
- Ils ont un impact sur la vasomotricité voire impact neuronal.
- Ce sont des agonistes des récepteurs 5 HT 1d (anti migraineux).
- C’est une famille de médicaments dont le suffixe est tryptan. Ces médicaments
ont révolutionné la prise en charge de la crise migraineuse (70 à 90% de succès) –
presque le seul exemple de révolution dans la prise en charge de la douleur. On
ne les prescrit pourtant pas en première intention.
Traitement de fond : Les dérivés d’ergots de seigles sont utilisés dans la prévention des
crises migraineuses.
2. Inflammation et douleur :
A ce jour, il n’existe aucun médicament capable d’interférer en périphérie.
3. Muscles lisses :
Quelques médicaments agissent sur les récepteurs 5 HT 4. Ils interviennent dans certains
contextes pour moduler la motricité intestinale (prépulcide pour les reflux gastro
oesophagien de l’enfant).
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Ils présentent cependant beaucoup trop d’effets indésirables au premier rang desquels
l’allongement de l’espace QT avec risque important de torsade de pointe.
4. Au niveau central :
¤ Area postrema et vomissements :
La famille des setrons (tropisetron, granisetron, ondansetron) ont permis une singulière
amélioration des effets hémétisants secondaires aux chimiothérapies (actuellement utilisés
à titre préventif).
Dans le cadre du vomissement banal (non induit), on n’a pas recours aux setrons mais aux
antagonistes dopaminergiques type prinpéran.
¤ Dimensions psychotropes :
- Syndrome dépressifs :
. Aujourd’hui, tous les antidépreseurs (ATD) visent à augmenter le taux de sérotonine.
 Certains ATD agissent exclusivement sur les taux de sérotonine en inhibant 80% de leur
recapture (ex : les IRS ou Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine).
> prozac, floxifral …
 Les ATD mixtes inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline :
> imipramminiques ou tricycliques anticholinergiques et alpha bloquants.
> Les ATD mixtes non tricycliques (vinminfaxine, trefexor) ont moins d’effets
secondaires.
 Certains ATD agissent en inhibant le catabolisme de la sérotonine. Ce sont les IMAO
(non mixtes) ou d’autres ATD mixtes. Ils sont très peu utilisés aujourd’hui (beaucoup
d’inconvénients).
Les effets indésirables des ATD sont liés à l’augmentation du taux de sérotonine. Les ATD
peuvent par exemple occasionner :
. Une réduction de la prise alimentaire (IRS) : problématique chez les personnes âgées.
. Un syndrome sérotoninergique qui se traduit par plusieurs composantes :
1.
2.
3.
4.
Digestive = diarrhée.
Psychique = états confusionnels et hypomaniques.
Végétative = troubles tensionnels hypotensifs ou hypertensifs et hyperthermie.
Troubles moteurs = myoclonie, rigidité.
- Anxiété – (5 HT 1a) :
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Il existe un agoniste du récepteur 5 HT 1a (buspirone) dont l’efficacité clinique n’a pas été à
la hauteur des espoirs qu’il a pu suscité.
- La schizophrénie :
On pensait initialement que la schizophrénie était liée à un hyper fonctionnement
dopaminergique.
Les nouveaux traitement pour la schizophrénie sont les antagonistes des récepteurs 5 HT 2
(neuroleptique sou anti psychotiques atypiques) qui remplacent les neuroleptiques
classiques qui agissaient en bloquant les récepteurs dopaminergiques et en induisant un
pseudo-parkinson.
- Douleur :
. Peu de traitement interagissant avec le système sérotoninergique en périphérie.
. Certains ATD sont utilisés pour traiter les syndromes douloureux chroniques responsables
de douleurs neuropathiques (lésions, diabète, après un zona ou après un traitement par
des anti rétroviraux).
En effet, les ATD inhibe la recapture de la sérotonine, on renforce les voies descendantes
bulbo-spinales.
- Prise alimentaire :
La sérotonine réduit la prise alimentaire mais l’indication thérapeutique de certains
médicaments (pour l’obésité ou la boulimie) a été abandonnée (source d’abus et d’effets
indésirables pulmonaires).
D’autres implications… Mais il n’avait pas envie de détailler donc il faut les chercher soi
même et ça tombe aux partiels.
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