Sérotonine = 5-hydroxytryptamine : neuromédiateur et autacoïde

I. Introduction
Sérotonine = 5-hydroxytryptamine : neuromédiateur et autacoïde, amine biogène
Métabolites d’acides aminés :
- Tyrosine → catécholamines
- Histidine → histamine
- Tryptophane → sérotonine (5HT)
o Rôle important dans le SNC et tube digestif → 7 familles de récepteurs (5-HT1 à 5HT-7)
o Domaines thérapeutiques : anxiété, vomissements
II. Métabolisme
Biosynthèse : cytoplasme
L-tryptophane  L-5-hydroxy-tryptophane Sérotonine
 Stockée dans les granules (VAMT)
 Libérée et recapturée (SERT) par : Neurones, plaquettes
A) Dégradation
Sérotonine  5-hydroxy acétaldéhyde  Acide 5-hydroxy-indole acétique → élimination
par voie urinaire
- Métabolisme de la sérotonine permet aussi la synthèse de mélatonine au niveau de l’épiphyse
o Rythmes circadiens
o Favorise le sommeil
o Antidépresseur, antimigraineux, anti-nociceptif ?
La synthèse et la libération de mélatonine augmente à la tombée du jour (max au milieu de la nuit et mini en
début d’après-midi.
 Perturbation du rythme circadien responsable des symptômes du décalage horaire veille/sommeil (« jet
lag »)
- Désordres affectifs saisonniers (dépressions saisonnières de l’humeur)
 Corrélés à une diminution à l’exposition lumineuse ?
Agomélatine, Valdoxan®
Agoniste MT1/2 et antagoniste 5-HT2C,D → Antidépresseur

B) Localisation tissulaire
- Cellules entérochromaffine (cellules EC = 1% des cellules épithéliales)
o Synthétisent et stockent 90% de ka sérotonine du tractus gastro-intestinal
- Sérotonine :
o Stockée avec des médiateurs peptidiques : CCK, neurotensine
o Libération augmentée par une stimulation vagale
o Régule la motilité intestinale :
 Régule ganglions entériques des voies sensitives (5-HT3, 4)
 Contracte muscles lisses gastriques, oesophagiens (5-HT2)
- Plaquettes sanguines :
o Ne synthétisent pas la sérotonine mais la stockent à partir du plasma
o Agrégation plaquettaire :
 sécrétion de sérotonine qui :
 Amplifie l’agrégation, provoque une vasoconstriction
 effet global = hypertenseur
- Neurones centraux sérotoninergiques :
Corps cellulaires localisés dans les noyaux du raphé (tronc cérébral)
Effets sérotonine sont soit excitateurs, soit inhibiteurs (en fonction du récepteur)
III. Diversité des récepteurs 5-HT
14 gènes → épissage alternatif → 30 récepteurs → 7 famille : 6 RCPG (Gi, Gs), 1 récepteur canal
- Le récepteur 5-HT3 est un récepteur canal à perméabilité sodique
o Antagonistes : les sétrons (antivomitifs)
Récepteurs-canaux : 5-HT3
5-HT3 somatodendritiques  entrée de cations  dépolarisation  création du potentiel d’action
Récepteurs couplés à Gs : 5-HT4, 6, 7
5-HT4, 6, 7 somatodendritique  Gs  AC   AMPc  PKA activée   conductance potassique 
dépolarisation   potentiel d’action
5-HT7 vasculaires  Gs  AC   AMPc  PKA activée  MLCP  vasodilatation
Récepteurs couplés à Gi : 5-HT1A, B, D, E, F, 5-HT5
5-HT1A, B somatodendritiques  Gi  AC   AMPc  PKA inactive   conductance potassique 
hyperpolarisation   potentiel d’action

5-HTD présynaptiques  Gi ()  AC  AMPc  PKA inactive  canaux calciques peu phosphoryles  
influx Ca2+   exocytose
5-HT1D présynaptiques  Gi ( gamma)  Gi (gamma)  gamma-canaux calciques CaV2   influx Ca2+  
exocytose
Récepteurs couplés à Gq : 5-HT2A, B, C
5-HT2B/C vasculaires  Gq  PLC activée  IP3  Ca2+- CaM  NOS activée   NO  GC activée 
GMPc  PKG  MLCP  vasodilatation
IV. Les antagonistes aminergiques non sélectifs
Sélectivité ligands 5-HT (sérotonine, dopamine, NA, …) est faible
Neuroleptiques atypiques
Forte affinité pour récepteurs 5-HT (5-HT2A) et D2
- Ce sont de bons outils expérimentaux pour étudier les récepteurs 5-HT
- Mais leur propriétés thérapeutiques relèvent essentiellement de leurs effets antagonistes D2
- La cible dont l’affinité pour un médicament donné est la plus élevée n’est pas obligatoirement la cible
responsable de l’activité thérapeutique observée.
Antiémétiques
Antagonistes dopaminergiques avec forte affinité pour 5-HT
- Dompéridone : Motilium®, Péridys® de la famille des butyrophénones
- Métopimazine : Vogalène® → une phénothiazine
Effet oréxigène / hypnotique
Cyproheptadine : périactine® → effet oréxigène
Antagonistes H1 et antogonsites 5-HT2
Doxylamine : Mérépine®  effet oréxigène
Effet antihypertenseur
Kétansérine (non commercialisé en France)
Antagoniste 5-HT2A, 1 et H1
 Effet antihypertenseur dû essentiellement à sa propriété -bloquante

V. Les ligands sélectifs des transmissions sérotoninergiques
A) Le tractus digestif et la sérotonine
Système nerveux entérique (= cerveau de l’intestin)
- Sérotonine libérée par les cellules entérochromaffines
 5-HT3, 5-HT4 : muscles intestinaux, cellules sécrétricesn neurones SNE (fibres sensitives)
5-HT3, 5-HT4 → activation réflexe des fibres motrices parasympathiques
- 5-HT3 fibres sensitives entériques  entrée de cations  dépolarisation  création d’un potentiel
d’action  remonte ME et CVM (area postrema)
Sensation de NAUSEES et VOMISSEMENTS
- Les sétrons  antagonistes sélectifs 5-HT3
 indiqués pour s’opposer aux vomissements induits par les anticancéreux
- 5-HT4, fibres sensitives entériques  Gs  AC  AMPc  PKA activée   conductance potassique 
 potentiel d’action des fibres  activation réflexe des fibres motrices
 augmentation de la motricité oesophagienne et intestinale
Agonistes 5-HT4 sont efficaces au niveau de l’œsophage
 effet anti-reflux
Cisapride : Prépulside®  prokinétique pur (dépourvu d’action central)
B) Migraine et sérotonine
Migraine : céphalée intense d’origine vasomotrice (vasodilatation) accompagnée de malaise général, nausées,
vomissement et troubles oculaires
Les antimigraineux préventifs
S’opposent à la vasodilatation induite par la sérotonine par effet antagoniste, potentiellement 5-HT7
5-HT7  Gs  AC  AMPc  PKA  MLCP  vasodilatation
- Les dérivés de l’ergot :
o Dihydroergotamine : Dihydroergotamine®
Ergotamine associée à la caféine car caféine permet d’augmenter la résorption des médicaments
- Pizotifène : Sanmigran® et Amitroptyline Laroxyl®
 Antagonistes sérotoninergiques
- Les -bloquants sans activité intrinsèque
 Propranolol, métoprolol

Les médicaments de la crise migraineuse et des crises d’algie vasculaire de la face
 Agonistes sélectifs 5-HT1B, D, F  vasoconstricteurs
5-HTB/1D  Gi  AC inhibée  AMPc   vasodilatation
- Les triptans :
o Sumatriptan : Imigrane®, Imiject®
C) Hallucinogènes et la sérotonine
Les hallucinogènes, ou psychédéliques, sont des psychodysleptiques
- Les indolamines :
LSD (analogue des alcaloïdes de seigle)
Psilocvbine (Psilocybe mexicana)
- Les phénéthylamines :
Mescaline (PA du péyote)
Hallucinogène  5-HT2A  Gq  ??   trans glutamatergiques (locus coeruleus et cortex frontal)
D) Les perturbations psychiques endogènes et la sérotonine
Les psychoses, l’anxiété et la dépression composantes sérotoninergiques
Anxiolytiques
- Ligands GABA-A, excepté :
o Buspirone : Buspirone®, Buspar®
 Agoniste partiel des 5-HT1A
Effet thérapeutique observé après 1-2 semaines (pourquoi ?)
Antidépresseurs
- Inhibiteurs de SERT (mêmes effets avec les imipraminiques)
- Problème du délai d’action
 Fluoxétine : Prozac®
VI. En résumé
- Fluoxétine = inhibiteur de recapture de la 5-HT
 Antidépresseur
- Buspirone = agoniste paritel 5-HT1A
 Anxiolytique et antidépresseurs
- Triptans = agonistes 5-HT1B/1D