Transmissions sérotoninérgiqués I. Introduction Sérotonine = 5-hydroxytryptamine : neuromédiateur et autacoïde, amine biogène Métabolites d’acides aminés : - II. Tyrosine → catécholamines Histidine → histamine Tryptophane → sérotonine (5HT) o Rôle important dans le SNC et tube digestif → 7 familles de récepteurs (5-HT1 à 5HT-7) o Domaines thérapeutiques : anxiété, vomissements Métabolisme Biosynthèse : cytoplasme 𝑇𝑟𝑦𝑝𝑡𝑜𝑝ℎ𝑎𝑛𝑒 ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑥𝑦𝑙𝑎𝑠𝑒 L-tryptophane → 𝐷é𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑥𝑦𝑙𝑎𝑠𝑒 𝑑𝑒𝑠 𝑎𝑐𝑖𝑑𝑒𝑠 𝐿−𝑎𝑚𝑖𝑛é𝑠 𝑎𝑟𝑜𝑚𝑎𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒𝑠 L-5-hydroxy-tryptophane → Sérotonine Stockée dans les granules (VAMT) Libérée et recapturée (SERT) par : Neurones, plaquettes A) Dégradation 𝑀𝐴𝑂−𝐴 𝐴𝑙𝑑éℎ𝑦𝑑𝑒 𝑑é𝑠ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑔é𝑛𝑎𝑠𝑒 Sérotonine → 5-hydroxy acétaldéhyde → par voie urinaire Acide 5-hydroxy-indole acétique → élimination - Métabolisme de la sérotonine permet aussi la synthèse de mélatonine au niveau de l’épiphyse o Rythmes circadiens o Favorise le sommeil o Antidépresseur, antimigraineux, anti-nociceptif ? La synthèse et la libération de mélatonine augmente à la tombée du jour (max au milieu de la nuit et mini en début d’après-midi. Perturbation du rythme circadien responsable des symptômes du décalage horaire veille/sommeil (« jet lag ») - Désordres affectifs saisonniers (dépressions saisonnières de l’humeur) Corrélés à une diminution à l’exposition lumineuse ? Agomélatine, Valdoxan® Agoniste MT1/2 et antagoniste 5-HT2C,D → Antidépresseur B) Localisation tissulaire - Cellules entérochromaffine (cellules EC = 1% des cellules épithéliales) o Synthétisent et stockent 90% de ka sérotonine du tractus gastro-intestinal Sérotonine : o Stockée avec des médiateurs peptidiques : CCK, neurotensine o Libération augmentée par une stimulation vagale o Régule la motilité intestinale : Régule ganglions entériques des voies sensitives (5-HT3, 4) Contracte muscles lisses gastriques, oesophagiens (5-HT2) - Plaquettes sanguines : o Ne synthétisent pas la sérotonine mais la stockent à partir du plasma o Agrégation plaquettaire : sécrétion de sérotonine qui : Amplifie l’agrégation, provoque une vasoconstriction effet global = hypertenseur - Neurones centraux sérotoninergiques : Corps cellulaires localisés dans les noyaux du raphé (tronc cérébral) Effets sérotonine sont soit excitateurs, soit inhibiteurs (en fonction du récepteur) III. Diversité des récepteurs 5-HT 14 gènes → épissage alternatif → 30 récepteurs → 7 famille : 6 RCPG (Gi, Gs), 1 récepteur canal - Le récepteur 5-HT3 est un récepteur canal à perméabilité sodique o Antagonistes : les sétrons (antivomitifs) Récepteurs-canaux : 5-HT3 5-HT3 somatodendritiques entrée de cations dépolarisation création du potentiel d’action Récepteurs couplés à Gs : 5-HT4, 6, 7 5-HT4, 6, 7 somatodendritique Gs AC AMPc PKA activée conductance potassique dépolarisation potentiel d’action 5-HT7 vasculaires Gs AC AMPc PKA activée MLCP vasodilatation Récepteurs couplés à Gi : 5-HT1A, B, D, E, F, 5-HT5 5-HT1A, B somatodendritiques Gi AC AMPc PKA inactive conductance potassique hyperpolarisation potentiel d’action 5-HTD présynaptiques Gi () AC AMPc PKA inactive canaux calciques peu phosphoryles influx Ca2+ exocytose 5-HT1D présynaptiques Gi ( gamma) Gi (gamma) gamma-canaux calciques CaV2 influx Ca2+ exocytose Récepteurs couplés à Gq : 5-HT2A, B, C 5-HT2B/C vasculaires Gq PLC activée IP3 Ca2+- CaM NOS activée NO GC activée GMPc PKG MLCP vasodilatation IV. Les antagonistes aminergiques non sélectifs Sélectivité ligands 5-HT (sérotonine, dopamine, NA, …) est faible Neuroleptiques atypiques Forte affinité pour récepteurs 5-HT (5-HT2A) et D2 - Ce sont de bons outils expérimentaux pour étudier les récepteurs 5-HT - Mais leur propriétés thérapeutiques relèvent essentiellement de leurs effets antagonistes D2 - La cible dont l’affinité pour un médicament donné est la plus élevée n’est pas obligatoirement la cible responsable de l’activité thérapeutique observée. Antiémétiques Antagonistes dopaminergiques avec forte affinité pour 5-HT - Dompéridone : Motilium®, Péridys® de la famille des butyrophénones - Métopimazine : Vogalène® → une phénothiazine Effet oréxigène / hypnotique Cyproheptadine : périactine® → effet oréxigène Antagonistes H1 et antogonsites 5-HT2 Doxylamine : Mérépine® effet oréxigène Effet antihypertenseur Kétansérine (non commercialisé en France) Antagoniste 5-HT2A, 1 et H1 Effet antihypertenseur dû essentiellement à sa propriété -bloquante V. Les ligands sélectifs des transmissions sérotoninergiques A) Le tractus digestif et la sérotonine Système nerveux entérique (= cerveau de l’intestin) - Sérotonine libérée par les cellules entérochromaffines 5-HT3, 5-HT4 : muscles intestinaux, cellules sécrétricesn neurones SNE (fibres sensitives) 5-HT3, 5-HT4 → activation réflexe des fibres motrices parasympathiques 5-HT3 fibres sensitives entériques entrée de cations dépolarisation création d’un potentiel d’action remonte ME et CVM (area postrema) Sensation de NAUSEES et VOMISSEMENTS - - Les sétrons antagonistes sélectifs 5-HT3 indiqués pour s’opposer aux vomissements induits par les anticancéreux - 5-HT4, fibres sensitives entériques Gs AC AMPc PKA activée conductance potassique potentiel d’action des fibres activation réflexe des fibres motrices augmentation de la motricité oesophagienne et intestinale Agonistes 5-HT4 sont efficaces au niveau de l’œsophage effet anti-reflux Cisapride : Prépulside® prokinétique pur (dépourvu d’action central) B) Migraine et sérotonine Migraine : céphalée intense d’origine vasomotrice (vasodilatation) accompagnée de malaise général, nausées, vomissement et troubles oculaires Les antimigraineux préventifs S’opposent à la vasodilatation induite par la sérotonine par effet antagoniste, potentiellement 5-HT7 5-HT7 Gs AC AMPc PKA MLCP vasodilatation - Les dérivés de l’ergot : o Dihydroergotamine : Dihydroergotamine® Ergotamine associée à la caféine car caféine permet d’augmenter la résorption des médicaments - Pizotifène : Sanmigran® et Amitroptyline Laroxyl® Antagonistes sérotoninergiques - Les -bloquants sans activité intrinsèque Propranolol, métoprolol Les médicaments de la crise migraineuse et des crises d’algie vasculaire de la face Agonistes sélectifs 5-HT1B, D, F vasoconstricteurs 5-HTB/1D Gi AC inhibée AMPc vasodilatation - Les triptans : o Sumatriptan : Imigrane®, Imiject® C) Hallucinogènes et la sérotonine Les hallucinogènes, ou psychédéliques, sont des psychodysleptiques - Les indolamines : LSD (analogue des alcaloïdes de seigle) Psilocvbine (Psilocybe mexicana) - Les phénéthylamines : Mescaline (PA du péyote) Hallucinogène 5-HT2A Gq ?? trans glutamatergiques (locus coeruleus et cortex frontal) D) Les perturbations psychiques endogènes et la sérotonine Les psychoses, l’anxiété et la dépression composantes sérotoninergiques Anxiolytiques - Ligands GABA-A, excepté : o Buspirone : Buspirone®, Buspar® Agoniste partiel des 5-HT1A Effet thérapeutique observé après 1-2 semaines (pourquoi ?) Antidépresseurs - Inhibiteurs de SERT (mêmes effets avec les imipraminiques) - Problème du délai d’action Fluoxétine : Prozac® VI. - En résumé Fluoxétine = inhibiteur de recapture de la 5-HT Antidépresseur Buspirone = agoniste paritel 5-HT1A Anxiolytique et antidépresseurs Triptans = agonistes 5-HT1B/1D - Antimigraineux de la crise Sétrons = antagonistes 5-HT3 → antivomitifs Cisapride = agonistes 5-HT4 : ↗motricité oesophagienne Dihydroergotamine = antagoniste 5-HT7 → antimigraineux préventif et de la crise