Psychopharmacologie

Psychopharmacologie
. La psychopharmacologie étudie les drogues * qui agissent sur le SN et peuvent induirent des
modifications psychique et comportementale.
[*Le thème de drogue est utilisé dans son sens le plus large]
→ Les drogues sont appelées psychotropes.
→ De psyché = esprit
et tropes = attirance
→ Toutes interférences dans la transmission synaptique
. La toxicomanie :
→ Toxicon = poison
mania = folie
→ C’est un état compulsif de recherche d’acquisition et de consommation d’une substance
psychoactive.
. La tolérance ou accoutumance :
→ Nécessité d’augmenter les doses pour conserver l’effet initial.
→ La tolérance pharmacocinétique : augmentation de la vitesse de dégradation de la
substance.
→ La tolérance pharmacodynamique : adaptation du tissu nerveux à la présence de la drogue.
(Ex : baisse du nombre ou de la sensibilité des récepteurs).
→ A l’opposé, certaines drogues peuvent provoquer une sensibilisation comportementale.
. La dépendance ou addiction :
→ Quand la consommation du produit devient une exigence supérieur à la réalisation de
comportements vitaux.
→ Composante physique : adaptation de l’organisme à la présence de la drogue qui se
manifeste par des troubles physique (syndrome de sevrage) quand l’administration de la
substance est suspendu.
→ Composante psychique : pulsion, désir d’administration d’une dose pour produire du
plaisir ou éviter un sentiment de malaise, un état dépressif → cette dépendance est plus
durable.
. Dépendance et homéostasie :
→ Etat normal = équilibre.
→ Etat second = déséquilibre.
→ L’homéostasie cherche à revenir à la normale ce qui ns permet de retrouver l’équilibre. On
reprend donc de la drogue mais en plus grande quantité et si on arrête on a un été de sevrage,
on reprend alors de la drogue.
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. Le système hédonique :
→ Ce sont des voies nerveuses qui sont normalement censé donner du plaisir à l’homme
lorsqu’il fait quelque chose (se nourrir, la sexualité…).
→ Le système hédonique est modulé par la voie DAergique originaire de l’ATV qui se
projette sur :
 Cortex antérieur (motivation, prise de décision).
 Hypothalamus (comportements fondamentaux, régulation hormonale).
 Système limbique (émotion).
 Hippocampe (mémoire).
 Le striatum (motricité).
 Le noyau accumbens structure clef des effets renforçant (lié à l’amygdale,
l’hippocampe, le cortex frontal).
→ Les fibres transitent par le faisceau médian du télencéphale.
→ Son activation permet d’éprouver du plaisir au cours des comportements essentiels pour la
survie de l’individu et de l’espèce (se nourrir, défendre son territoire, se reproduire).
→ Le système est également impliqué dans le conditionnement environnemental et
émotionnel (hippocampe, amygdale).
→ Les drogues qui détournent ce circuit de motivation induisent un comportement de
dépendance.
. En conclusion :
→ De nombreuses substances peuvent être additives Benzodiazépines, barbiturique,
amphétamines, café, chocolat, tabac.
→ De nombreux comportements aussi : travailler, le sport, le jeux, le sexe, la violence…
« La dépendance est la pathologie de la capacité à devenir apte à la liberté. »
→ Drogues dures, drogues duces ? Faux Problème (doses et voies d’administration) on
devrait plutôt parler d’utilisation dure ou douce.
Les amphétamines
. 1ière étude pour le traitement de l’asthme en 1920 par K. Chen sur l’éphédra : l’éphédrine.
. Mise au point d’un substitut chimique et première description par G Alles en 1935 des effets
de l’amphétamine (benzédrine) efficace pour l’asthme mais avec des effets stimulants et
euphorisants.
. Propriété : coupe faim.
. Utilisé par les militaires.
. Une amphétamine naturelle le Khat (cathinene) Catha édulis.
. Amphétamines : Mécanisme d’action.
1. Blocage de la recapture de la DA (et Na)
2. Inhibe le stockage et favorise la libération de DA (effet de chasse)
3. inhibe la dégradation de DA (MAO)
. Amphétamines : Effets.
→ L’augmentation de la DA est responsable de :
 l’augmentation de l’activité motrice (voie nigrostriale).
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 Les réactions psychologiques : agitation maniaque, schizophrène paranoïde (voie
mésocorticolimbique).
→ L’effet sur la Noradrénaline est responsable de :
 L’augmentation de la vigilance, de l’activité intellectuelle, de l’acuité mentale
(puissance, clarté d’esprit, euphorie…) (syst. limbique).
 L’augmentation de l’activité motrice.
 Baisse de sommeil, de l’appétit, de la sensation de fatigue.
→ Effets sur le système cardiovasculaire : augmentation de la pression sanguine, arythmie…
. Amphétamines : Toxicomanie.
→ Tolérance rapide :
 Pharmacocinétique.
 Pharmacodynamique (baisse de l’activité de la tyroïde hydrolase).
→ Dépendance :
 Psychique action sur les systèmes de récompenses (ATV, Nx acc)
 Physique : pas de véritable syndrome de sevrage mais phénomène de rebond à l’arrêt
(effondrement dépressif et douloureux).
. Amphétamine : utilisation thérapeutique.
→ Utilisé jusque dans les années 70 dans le traitement de l’asthme d’abord puis delà
narcolepsie, de la maladie de Parkinson et comme coupe faim.
→ Abandonné à cause des effets secondaires toxicomanogène.
→ Il reste cependant quelques utilisations pour les troubles du comportements (enfant hyper
kinétique ou hyperactif) car elle augmente l’acuité mentale (methylphénidate : Ritaline,
Concerta).
. Les opiacés :
 L’opium.
 La morphine.
 L’héroïne.
. Papaver somniferum album : pavot.
. L’opium est le latex.
. La morphine : l’alcaloïde.
. L’héroïne un dérivé chimique (Ether diacétique de morphine).
. Opium :
→ Originaire du moyen orient (croissant d’or : Pakistan, Afghanistan…) ou maintenant du
triangle d’or (Birmanie, thaïlandais…).
→ Dans la pharmacopée chinoise (Shong Nunc) depuis 5000 ans.
→ Ingéré (De quincey) ou fumé.
→ Moins utilisé à l’heure actuelle.
. Morphine :
→ Alcaloïde de la morphine (10%) isolé par Sertürner en 1806 = seringue (Morphée = dieu
des rêve).
→ Surnommé fée grise.
→ Utilisé comme analgésique.
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→ L’utilisation toxicomaniaque est rare, elle touchait le milieu médical et les malades traités
devenus dépendants (Dourdet).
. Héroïne :
→ Ether diacétique de morphine, plus lipophile (Qui aime bien les lipides).
→ Préparé par les frère Wright en 1874.
→ Commercialisé par Bayer en sirop pou les voies respiratoires et pour… sevrer les
morphinomanes et opiomanes !!!!
→ Souvent injecté, elle peut se sniffer ou se fumer.
→ Nombreuses victimes (Charlie Parker, Morrison, Brian Jones).
→ Semi vie : 3 à 12h, l’effet commence par un rush de 15 min puis une sensation plus douce
pendant 5 à 8 heures.
→ Inhibition de l’adényl cyclase.
→ Ouverture des canaux K+.
→ Fermeture des canaux Ca++ voltage dépendant.
. Action cellulaire de la morphine et de l’héroïne :
→ Action agoniste sur les récepteurs opioïdes endogènes avec 10 fois plus d’affinité pour μ
que pour κ et δ.
→ Mécanisme inhibiteur de l’adénie cyclase : diminution des AMPC.
→ Ouverture des canaux K+ : hyperpolarisation.
→ Fermeture des canaux Ca++ voltage dépendant : frein à la libération des
neurotransmetteurs.
. Action de la morphine sur le message douloureux :
→ Le message douloureux véhiculé par le neurone à substance P n’est plus transmis aux
centres supérieurs car la morphine empêche la libération du neurotransmetteur au niveau de
la ME et de la substance grise périaqueducal.
. Action de l’héroïne sur le système Daergique :
→ Les protéines psychostimulantes
(euphorie, comportement moteur « explosif »)
s’expliquent par une action stimulatrice indirecte. Dans l’aire tegmentale ventrale, les
neurones Gaba sont inhibés (récepteurs μ) ce qui permet au neurone Daergique de libérer plus
de DA.
. Effets des opioïdes :
→ Action analgésique : voir précédemment (inhibition de la libération de substance P).
→ Action sur les systèmes DAergiques (levé de l’inhibition sur les neurones DA) :
 L’humeur, l’émotion, le comportement adaptatif… voie mésocorticolimbique
 L’activité motrice (stimulé en aigu, inhibé en chronique) Voie nigrostrié
 Contrôle hormonal, thermorégulation, pression artérielle, comportements
fondamentaux….. action sur le groupe hypothalamique
→ Au niveau périphérique :
 Action sur le contrôle de la respiration : récepteur κ et δ du noyau du faisceau
solitaire : risque de mort par overdose.
. Les opioïdes : Tolérance.
→ Y a-t-il une tolérance aux opiacés ?
Les utilisateurs passe rapidement de 4 à 6 doses en moyenne par jour.
Cette tolérance est pharmacocinétique et pharmacodynamique.
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. Les opioïdes : Tolérance pharmacodynamique.
→ Inhibition de la synthèse et de la libération des enképhalines.
→ Diminution du nombre (nombre, sensibilité) récepteurs.
→ Augmentation : (nombre, sensibilité) récepteurs au neurotransmetteur A.
. Toxicomanie :
→ Physique (syndrome de sevrage : hyperalgésie, sueurs, nausée, crampe gastrointestinale…).
→ Psychique : désir, recherche de la drogue.
→ Conditionnement environnemental et émotionnel.
. Utilisation thérapeutique :
→ Morphine : analgésie (les doses et les techniques d’administration évitent les risques de
dépendance).
→ Opium : traitent des diarrhée (Elixir parégorique), maintenant supprimé.
→ Héroïne : toux, voie respiratoire (abandonné).
. Le cannabis :
→ Origine : pente de l’Himalaya, utilisé dans la pharmacopée chinoise depuis 5000 ans.
→ On utilise :
 Les feuilles et les extrémités apicales femelle (marijuana, Gandja, herbe…).
 La résine séchée (haschich, chira, shit, kif…).
 Un distillat concentré (huile).
. L’alcaloïde actif : Δ9 THC.
→ Nombreux composé (plus de 450) dont :
 Le delta 9 Tétra hydro cannabinol (Δ9 THC)
→ Concentration variable de inférieur à 0,2% à plus de 20%.
→ Très soluble dans les lipides.
→ Demi vie : 1 à 2,5 jours, trace 4 à 6 semaines.
→ 2 récepteurs :
 CB1 dans le système nerveux.
 CB2 périphérique notamment dans le système immunitaire.
. Les récepteurs CB1 :
→ Récepteurs métabotropes : protéine GI/o.
→ Inhibition de l’adényl cyclase.
→ Ouverture des canaux K+.
→ Fermeture des canaux Ca++ voltage dépendant.
. Rôle des endocannabinoïdes :
→ Anandamide (N- arachidonylethanolamine) et 2- arachydonyl glycérol.
→ CB1 présent sur tous les systèmes particulièrement dans le cortex, l’hippocampe, le
cervelet, les noyaux de la base… et sur les vaisseaux sanguins cérébraux.
→ Impliqué dans la régulation ou la modulation :
 De l’action motrice (cortex, cervelet, noyau de la base).
 De la fonction mnésique (hippocampe…).
 Des processus cognitifs (cortex, système limbique).
 De la fonction endocrine (axe hypothalamus hypophysaire).
 Système nerveux végétatif.
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. Effet du Δ9 THC sur le système mésocorticolimbique :
→ Les membranes des neurones Gabaergiques qui contrôle le système mésocorticolimbique
contiennent des récepteurs CB.
→ Euphorie, sédation, altération de la conscience, dépersonnalisation, altération des
perceptions…
→ Révélateur de troubles psychiatrique (schizophrénie).
→ Schéma semblable à celui de l’héroïne : les récepteurs CB1 inhibent la libération de
GABA et ainsi délivrent le neurone DAergique des influences inhibitrices.
. Effets du Δ9 THC sur le striatum :
→ La régulation de la motricité se fait par des interactions complexes entre glutamate, la
dopamine et le Gaba.
→ Les récepteurs CB1 interviennent en réduisant la libération de DA et de glutamate et en
augmentant l’activité du gaba dans la synapse (action sur la recapture).
→ En activant ces récepteurs le cannabis provoque :
 Un ralentissement de l’activité locomotrice (effet cataleptogène).
. Autres effets :
→ Altération de la mémoire (hippocampe, cortex associatif) difficulté de concentration.
→ Action analgésique (moelle épinière et centrale).
→ Dérégulation hormonale (axe hypothalamo-hypophisaire).
→ Baisse de la température corporelle.
→ Action antiémétique (baisse de la sensation de nausée, de vomissement).
→ Baisse de la pression intra oculaire.
→ Effet neurotoxique par usage régulier : baisse des cavité cérébrales, mort neuronale
(apoptose). Renforcement de la transmission anképhalinergique.
. Toxicomanie :
→ Y a t il une tolérance au cannabis ?
→ Il y a une tolérance pharmacodynamique (baisse des CB1) par usage régulier. Cette
tolérance est assez faible.
→ Y a-t-il une dépendance au cannabis ?
→ Dépendance (action sur le système DAergique mésocortico-limbique) : anxiété, déprime,
perte du sommeil et de l’appétit en cas d’abstinence.
→ Pas ou peu de syndrome de manque, mais libération de corticolibérine (CRF) au niveau
amygdalien.
→ En fait même s’il existe, le syndrome de manque est peu visible en raison de la durée de
demi vie de la molécule.
. Utilisation thérapeutique :
→ Effet analgésique : il s’exerce surtout au niveau de la moelle épinière et peut être obtenu
par les acides cannabinoïde qui n’ont pas d’action centrale..
→ Effet anti-inflammatoire : par action sur les CB2, baisse les processus immunitaire.
→ Effet antiémétique et stimulant pour l’appétit : traitement des effets secondaire des
chimiothérapies anti cancéreuses mais dangereux pour les malades du sida en raison de
l’action sur les système immunitaire déjà déficient.
→ Effet dépressif sur la motricité : thérapie de trouble moteurs comme la maladie
d’Huntington, spasticité de la sclérose en plaque.
→ Baisse de la pression intraoculaire : utilisation possible pour certains glaucomes.
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. La cocaïne :
→ La coke, la blanche, la neige, la coco…
→ Extrait de l’érytroxylon coca (1859 Neiman).
→ Origine : Amérique du sud, mâchée par les indiens.
→ Excitant.
→ Utilisée pour traiter la douleur et pour confectionner des boisson stimulantes (1863, 1886).
. La cocaïne : les produits.
→ Chlorhydrate de cocaïne :
 Poudre blanche (« neige ») généralement sniffer, parfois injecté
 Demi vie : 1,5 heure, l’effet commence par un rush ou flash (15 à 30 min).
 Ne peut pas être fumée : dégradation à 195°.
→ Sulfate de cocaïne « free base » :
 Obtenu par lessivage éther ammoniaque.
 Peut être fumée (température de volatilisation : 98°).
 Action très rapide : 15 secondes, même effets de durée plus courte.
→ Crack :
 + rustique, mélangé à du bicarbonate de soude.
 Neurotoxique, très dangereux.
. Cocaïne : mécanisme d’action.
→ Inhibition des mécanismes de recapture des monoamines et principalement de la DA.
→ Accumulation des monoamines dans la fente synaptique.
→ Augmente et prolonge l’action sur les récepteurs DA.
→ Activation des récepteurs D1 et D2 (accumbens, cortex, striatum, système limbique… :
 facilitation des facultés physiques et intellectuelles, effet euphorisant.
→ Dans un 2ième temps, déplétion en DA (par absence de recapture, feedback négatif sur
autorécepteur D2) :
 Mécanisme impliqué dans l’effet de dépendance.
→ Action moindre mais effective sur Na, 5Ht :
 Action inhibitrice sur la synthèse de Gaba (risque de convulsion).
. Cocaïne : effets.
→ Voie mésocortico-limbique :
 Excitation, euphorie, élévation des capacités mentales, désinhibition sociale…
 Puis confusion mentale, angoisse, idées délirantes, hallucinations tactiles
→ Voie nigrostrié :
 Augmentation de l’activité motrice (dose faible) mouvement stéréotypés (dose forte).
→ Anorexie, hyperthermie.
→ Arythmie cardiaque, hypertension (risque d’AVC).
→ Nécrose de la cloison nasale, des extrémités des doigts, des cellules du foie, des reins, et
des cellules nerveuses.
→ L’imagerie par PET scan (tomographie par émission de positrons) montre que l’utilisation
de glucose par les neurones (rouge) est très diminuée chez un cocaïnomane.
→ La cocaïne présente une toxicité directe pour les cellules cardiaques.
→ De plus, la cocaïne provoque des avortements par rupture placentaire, des malformations et
des retards de croissance fœtale.
→ Excrété par le lait, elle atteint aussi le nourrisson.
→ L’utilisation par injection ou par voie respiratoire (fumée) augmente la vitesse d’action, la
concentration et la neurotoxicité.
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. Cocaïne : Tolérance.
→ Y a-t-il une tolérance à la cocaïne ?
→ Ca dépend des habitudes de consommation :
 L’utilisation fréquente induit une tolérance pharmacodynamique (adaptation au niveau
des récepteurs).
 L’utilisation occasionnelle peut induire une sensibilisation (tolérance inverse).
. Cocaïne :
→ Y a-t-il une dépendance à la cocaïne ?
→ Pas ou peu de sevrage (pas de dépendance physique).
→ Dépendance psychique très forte et durable (action sur le système hédonique).
→ Conditionnement environnemental et émotionnel très important.
. Cocaïne : Durabilité.
→ Longtemps après l’arrêt de la prise de la drogue, l’effet sur le fonctionnement du cerveau
est encore visible.
. Cocaïne : Utilisation thérapeutique.
→ Retiré de la pharmacopée.
→ Anesthésique local en chirurgie de la face (action par blocage des canaux sodiques)
abandonné.
→ En 1884, Freud, conseillait la cocaïne pour de nombreuses maladie et pour la
désintoxication des alcooliques et des opiomane !!! Mais de nombreux patients devinrent
cocaïnomane.
. LSD 25 :
→ Diéthylamide de l’acide lysergique.
→ Psychédélique (Osmond) qui manifeste l’esprit.
→ Origine : L’ergot de seigle.
→ Extrait en 1938 par Hoffman (Sandoz).
→ Utilisé par les psychologues américains pour rendre conscient l’inconscient.
→ Puis les années Hippies (Timothy Learly, Beatles…).
→ Effet persistant au moins 4 à 5 heures après l’injection.
. LSD25 : Mécanisme cellulaire.
→ Agoniste des autorécepteurs 5Ht1a et 5Ht1b/d.
→ Rétro-contrôle négatif sur la synthèse et la libération de sérotonine.
→ Frein à la fonction sérotoninergique.
→ En bloquant les neurones sérotoninergique du Raphé le LSD libère les neurones.
→ Nadrénergique (locus coeruleus) de l’inhibition que les neurones 5Ht exercent entre eux.
→ Libération excessive de Noradrénaline.
→ De plus, le LSD exerce une action agoniste sur les récepteurs 5Ht2 (excitateurs) du
néocortex du L.C.
. LSD 25 : Effets.
→ Hallucination et troubles cognitifs.
→ Eveil mental prononcé.
→ Altération de la perception :
 Synesthésie.
 Modification de la notion de temps.
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 Sensation de chaud et de froid.
→ Nausée, baisse de l’appétit.
→ Difficulté de concentration, dépersonnalisation.
→ Flash back.
→ Excitotoxicité (glutamatergique)
. LSD : Toxicomanie.
→ Y a-t-il une tolérance au LSD ?
 Elle est rapide, en quelque jour, et disparaît aussi rapidement = risque d’overdose.
→ Y a-t-il une dépendance au LSD ?
 Peu de dépendance psychique (le système DAergique n’est pas directement mis en
jeu).
 Pas de syndrome de sevrage.
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