1. Evolution des cancers

CANCEROGENESE DES TUMEURS SOLIDES
I. La cancérogénèse
- Un tissu sain est le résultat de la juxtaposition d’un grand nombre de cellules identiques.
o A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent : le nombre de cellules qui meurent
(homéostasie).
o Un gramme de tissu : 109 cellules.
o L’organisme : 6 x 1013 cellules.
- Le nombre de cancers augmente avec l’âge (1 homme sur 3, et 1 femme sur 4).
- Existence d’une période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer : toujours
longue (décennie : exemple amiante).
- Trois étapes prouvées expérimentalement :
o Initiation.
o Promotion.
o Progression.
1. Evolution des cancers
- La cancérogénèse est un processus multi-étape (multistep) :
Cellules normales  cellules prémalignes  cellules cancéreuses à croissance lente, peu
invasives  cellules cancéreuses à croissance rapide et invasives  métastases  morte de
l’hôte (90% des morts sont liées aux métastases).
- Mort par atteinte d’organes vitaux.
- Ces étapes se font sur plusieurs années :
o Avec une longue phase infra-clinique sur des années :
o Précancer biologique.
o Précancer microscopique.
o Précancer macroscopique.
o Croissance Gombertzienne.
o Cancer infraclinique.
o Cancer clinique.
2. Plusieurs types
- Au moins 100 types de cancers chez l’homme.
- Et des milliers de sous-types ! Dissection moléculaire. Exemple du cancer du sein : luminal A,
luminal B, erb2, normal epithelium-like.
- Du fait de l’instabilité génétique acquise, chaque individu développe « son » cancer.
o Instabilité génomique et chromosomique.

o Dans le cancer il y a très vite des mécanismes qui altèrent la réparation de l’ADN et on
retrouve une dérive génétique de plus en plus fréquente.
o Les traitements (chimiothérapie, etc.) favorisent cette instabilité génétique.
3. Les 6 conditions de la tumorigénèse ++QE
- Le processus cancéreux débute par :
o Une lésion génétique d'une ou plusieurs cellules.
o Une expansion clonale d'une cellule lésée.
- Des cellules se mettent à croitre et à se multiplier de façon autonome.
o Dans un tissu normal les cellules sont régulées par leurs voisines (inhibition de contact)
et par inhibition par des cytokines.
o Il y a ici une indépendance des signaux de croissance.
- Les cellules cancéreuses sont insensibles aux signaux d’arrêt ou de ralentissement cellulaire.
- Les cellules cancéreuses envahissent les tissus envoisinant et utilisent les circulations sanguines
et lymphatiques pour se disséminer.
- Les cellules cancéreuses n’ont pas de processus limitant leur prolifération :
o Hayflick a travaillé sur les fibroblastes humains par biopsie de peau. Il a ainsi montré que
ces cellules étaient capables de se diviser, et de recouvrir une plaque de pétri, mais au
bout d’un certain nombre de génération les cellules entraient en sénescence.
o Loi de Hayflick : les cellules normales ont un temps de vie limité, une période de
prolifération limitée.
o Les cellules cancéreuses dépassent la loi de Hayflick et sont immortelles.
- Les cellules cancéreuses ont besoin comme tout tissu de se nourrir, pour cela elles sécrètent des
facteurs qui permettent une angiogénèse.
- Les cellules cancéreuses ont des mécanismes anti-apoptotiques : elles ont des facteurs qui la
protègent de la mort naturelle.
...
3. Dogme de la monoclonalité
- Une seule chaine légère d’immunoglobuline (kappa ou lambda) pour les proliférations
plasmocytaires malignes.
- Biologie moléculaire : même marqueur génétique dans toutes les cellules : chromosome phi, myc
pour le neuroblastome, etc.
- Mais dérive génétique rapide (instabilité chromosomique).
- D’où en fait une polyclonalité acquise.

- Lorsqu’on fait un cancer du colon, il y a une probabilité d’en faire un deuxième augmenté du fait
des mutations génétiques.
II. Progression par étapes
- L’évolution tumorale comporte :
o Un stage initial.
o Un stade d’invasion locale.
o Un stade de généralisation : survenue de métastases.
1. Initiation
- Phénomène irréversible (mutation non réparée, non éliminée).
- Mutations de gènes impliqués dans la croissance ou la différenciation (exemple : mutation du
proto-oncogènes Ha-ras).
- Rôle des carcinogènes et co-carcinogènes. Exemple : alcool+tabac dans cancers ORL.
- Mutations n’ont pas les mêmes conséquences selon les cellules quelles touchent : cellules
souches plus grave que cellules différenciées.
- Gènes impliqués dans la cancérogenèse :
Fonction
Exemples
Proto-oncogènes
Stimulation de la division
cellulaire : immortalisants ou
transformants.
Ras, Bcl2, C-myc, HER2
Gènes suppresseurs de
tumeurs (ou anti-oncogène)
Inhibent la division cellulaire.
P53, Rb, WT1
Gènes de maintien de
l’intégrité
Codant pour un complexe
multifonctionnel capable de
surveiller l’intégrité du génome
Msh2, msh6, DNA-repair

- La protéine p53 aussi appelée gardien du génome :
o Protéine mutée dans plus de la moitié des cancers.
o Rôle considérable dans le maintien de l’intégrité de l’ADN : elle s’active quand l’ADN est
endommagé et par le biais de p21 elle freine le cycle cellulaire et engage la cellule dans
la voie de l’apoptose.
- Toutes les cellules sous la dépendance :
o De facteurs de croissance, facteurs de régulation de la croissance (TGF-β), de
l’environnement (protéines d’attachement, etc.).
o Transduction du signal avec cascade cytoplasmique puis passage au niveau du noyau.
o Message de prolifération cellulaire.
o Toute l’horlogerie interne de la cellule est donc complexe.
o Mutation de gènes :
o Inactivation d’un anti-oncogène. Inhibition de facteur qui freine le cycle cellule.
o Activation d’un (proto-)oncogène. Activation de la protéine RAS à l’origine d’un
emballement du cycle cellulaire.
- P16 (muté dans papillomavirus), bcl2, Abl, p53, etc.Radiations ionisantes. Les principaux cancers
décrits :
o Les leucémies radio-induites.
o Les cancers du sein.
o Les cancers de la thyroïde.
o Les sarcomes osseux.
o Les cancers broncho-pulmonaires (Rhadon).
- Les cancers Viro-induits :
o HPV : col utérin, ORL, anus.
o HBV : carcinome hépatocellulaire (CHC).
o EBV : Hodgkin, Burkitt, Nasopharyngeal carcinoma (NPC).
o HTLV : leucémies et lymphomes T.
- Les cancers chimio-induits :
o Hydrocarbures polycycliques :
o Tabac, goudron.
o Poumon, vessie, ORL.
o Nitrosamines : estomac.
o Arsenic : peau.
o Sciure de bois : ethmoïde.
o Chrome, nickel : poumon.
o Amiante : mésothéliome.

o Hormones :
o Œstrogènes : sein, utérus.
o Androgènes, prostate, foie.
o Médicaments : leucémies chimio-induites.
- Prédisposition génétique : maladies familiales que l’ont peut maintenant détectés.
o Retinoblastome familiaux : tumeurs de la rétine qui surviennent chez l’enfant, anomalie
de Rb (anti-oncongène) qui le rend inefficace.
o Mutation de p53 dans le syndrome de Li-Fraumeni.
o Cancer familiale de l’ovaire et du sein : mutation de BRCA1 et BRCA2 (gène de
réparation).
o Maladies héréditaires (exemple : maladie de Von Recklinghausen) : gène NF1 impliqué
dans les neurofibromatoses.
2. Immortalisation
- Capacité indéfinie de prolifération par réactivation de la télomérase.
- A chaque mitose, le chromosome perd une partie de ses télomères  vieillissement et
sénescence.
- Télomérase uniquement dans les cellules souches (sang, intestin, peau) donc ne subissent pas
d’apoptose. Permet d’empêcher les télomères de rétrécir.
- Réactivée dans les cellules cancéreuses (ne rentrent jamais en quiescence, reste dans le cycle
cellulaire).
3. La promotion et la progression
- Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le rôle des promoteurs.
- Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques  expression phénotypique
des modifications génotypiques.
- Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/ radicaux libres) accélèrent la progression.
- Les aberrations chromosomiques et l’aneuploïdie.
- Pertes d’anti-oncogènes  transformation maligne.