sujets de these - Ecole Doctorale Biologie Santé Nantes Angers
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SUJETS DE THESE Proposition pour la rentrée universitaire 2016-2017 UMR : Unité mixte de recherche EA: Equipe d’accueil Il est impératif que l’étudiant(e) contacte le directeur de thèse ayant déposé le sujet avant d’entamer toutes démarches. Le directeur de thèse devra nous fournir par mail une attestation signée comme quoi l’étudiant sera bien dans son laboratoire. Les sujets en surbrillance ne sont plus disponibles, déjà pourvu par un étudiant - Demander au secrétariat de vous envoyer par mail (pour ceux qui passent le concours uniquement) le dossier de candidature au contrat doctoral 2017, ainsi que le dossier de candidature pour une activité complémentaire d'enseignement 2017 (le cas échéant ), qui sera à remettre avec toutes les pièces justificatives (de même que le dossier de 1ère inscription à remplir en ligne sur http://these.lunam.fr/login.jsf ) le jour du concours au bureau 206. Le dossier de candidature au contrat doctoral 2017, ainsi que le dossier de candidature pour une activité complémentaire d'enseignement 2017 sont à demander uniquement par les Nantais. Il est impératif d’avoir son relevé de notes pour le concours et son classement. Etablissement NANTES NANTES NANTES NANTES Sujet Laboratoire Encadrants Interaction Tfh-Bcells en transplantation rénale. (en savoir plus) INSERM – UMR 1064 SOPHIE BROUARD INSERM –UMR 892, EQUIPE 4 JEAN-FRANCOIS FONTENEAU Etude de virus oncolytiques pour le traitement du mésothéliome pleural malin. (en savoir plus) Développement d'outils de prédiction de l'allergénicité par caractérisation des acteurs de l'allergie. (en savoir plus) Les longs ARN non codants comme source de peptides immunogènes dans le mélanome et le cancer colique. (en savoir plus) Courriel [email protected] [email protected] [email protected] UR1268 Biopolymèresinteractions-assemblages (BIA) équipe "allergie". SANDRA DENERY Centre de Recherche en Cancérologie NantesAngers (équipe 3). FRANCOIS LANG [email protected] Etablissement Sujet Laboratoire Encadrants Courriel Etablissement Sujet Laboratoire Encadrants Courriel Etablissement Sujet Laboratoire Encadrants Courriel 1. Sujet Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Interaction Tfh-Bcells en transplantation rénale Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Tfh-Bcell interaction in rénal transplantations 2. Encadrement Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Brouard Sophie % d'encadrement (minimum 40%) : 60% Mail du directeur de thèse : [email protected] Téléphone du directeur de thèse : 0240087842 Fax du directeur de thèse : 0240087411 Le cas échéant Nom et prénom du co-directeur (obligatoirement HDR) : Brouard % d'encadrement : 20 Mail du co-directeur : [email protected] Téléphone du co-directeur : 0240087410 Fax du co-directeur : 0240087411 OU Nom et prénom du co-encadrant : Brouard % d'encadrement : 20 Mail du co-encadrant : [email protected] Téléphone du co-encadrant : 0240087410 Fax du co-encadrant : 0240087411 3.Laboratoire d'accueil Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : INSERM UMR 1064 Nom et prénom du responsable du laboratoire : Brouard Sophie Nom et prénom du responsable de l'équipe : Brouard 4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu) 5.Financement acquis Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui 6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED) Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Operationally tolerant (TOL) patients display a defect of B cell differentiation, with a deficiency in circulating plasma cells secreting antibodies, which could partly contribute to a pro-tolerogenic environment. Recently described, T follicular helper (Tfh) cells play a critical role in B cell differentiation. We analyzed the frequency and the function of blood Tfh in TOL patients and transplant patients with stable graft function under immunosuppression (STA). We observed a lower proportion of blood Tfh in TOL patients, with a decrease of activated and functional transcriptional and phenotypical subsets. Functionally, Tfh cells from TOL patients failed to induce IgG production by naive B cells in coculture, which is associated with a significant decrease of IL-21 secretion by Tfh cells. This in vitro defect is linked to a low incidence of post graft DSA immunization, suggesting that the lack of blood Tfh in TOL patients may participate to a pro-tolerogenic environment with reduced risk to develop de novo DSA (dnDSA). Using RNAseq, we identified some key molecules that are differentially expressed on Tfh from tolerant recipients. We aim to decipher the role of these molecules in Tfh-B cell interation in healthy volunteers and in the process of tolerance in transplantation by looking at their role in vitro in Tfh-B cell coculture, their impact on Tfh polarization and Ig production by b cells in model of B cell differentiation in vitro. We will study the role of these molecules and interactions in vivo in a GVHD model in mouse invalidated or not for these genes. We will analyse the role of these molecule on the occurrence of dnDSA in transplant patients. These data should provide new insights into the mechanisms of operational tolerance. Projet de thèse en anglais (document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : Operationally tolerant (TOL) patients display a defect of B cell differentiation, with a deficiency in circulating plasma cells secreting antibodies, which could partly contribute to a pro-tolerogenic environment. Recently described, T follicular helper (Tfh) cells play a critical role in B cell differentiation. We analyzed the frequency and the function of blood Tfh in TOL patients and transplant patients with stable graft function under immunosuppression (STA). We observed a lower proportion of blood Tfh in TOL patients, with a decrease of activated and functional transcriptional and phenotypical subsets. Functionally, Tfh cells from TOL patients failed to induce IgG production by naive B cells in coculture, which is associated with a significant decrease of IL-21 secretion by Tfh cells. This in vitro defect is linked to a low incidence of post graft DSA immunization, suggesting that the lack of blood Tfh in TOL patients may participate to a pro-tolerogenic environment with reduced risk to develop de novo DSA (dnDSA). Using RNAseq, we identified some key molecules that are differentially expressed on Tfh from tolerant recipients. We aim to decipher the role of these molecules in Tfh-B cell interation in healthy volunteers and in the process of tolerance in transplantation by looking at their role in vitro in Tfh-B cell coculture, their impact on Tfh polarization and Ig production by b cells in model of B cell differentiation in vitro. We will study the role of these molecules and interactions in vivo in a GVHD model in mouse invalidated or not for these genes. We will analyse the role of these molecule on the occurrence of dnDSA in transplant patients. These data should provide new insights into the mechanisms of operational tolerance. 1. Sujet Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Etude de virus oncolytiques pour le traitmenet du mésothéliome pleural malin Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Study of oncolytic viruses for the treatment of malignant pleural mesothelioma 2. Encadrement Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : FONTENEAU Jean-Francois % d'encadrement (minimum 40%) : 100% Mail du directeur de thèse : [email protected] Téléphone du directeur de thèse : 0228080239 Fax du directeur de thèse : 0228080204 3.Laboratoire d'accueil Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : INSERM U892, equipe 4 Nom et prénom du responsable du laboratoire : Jacques Le Pendu Nom et prénom du responsable de l'équipe : Marc Grégoire 4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu) 5.Financement acquis Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non 6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED) Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer agressif causé par l'amiante et réfractaire aux traitements conventionnels (chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie). Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce but, notre équipe étudie deux virus oncolytiques (OV) différents qui n'infectent et ne tuent que les cellules tumorales. Le premier OV est la souche vaccinale atténué Schwarz du virus de la rougeole (MV), que nous avons breveté pour cette utilisation avec l'équipe du Dr Frédéric Tangy de l'Institut Pasteur. Nous avons montré que les cellules de MPM sont sensibles à la lyse par le MV du fait de défauts dans leur capacité de réponse antivirale interféron de type I, alors que les cellules mésothéliales saines qui n'ont pas de défauts ne sont pas sensibles à ce virus. Le deuxième OV, est un virus vaccinal atténué de la vaccine dont les gènes de la thymidine kinase et de la ribonucléotide réductase ont été délété (VVtkrr-). Ce virus est développé et fourni par l'entreprise Transgene SA. Ce virus ne réplique que dans les cellules tumorales qui ont une forte activité TK et RR, alors que les cellules saines ne permettent pas la réplication du virus car ayant une trop faible activité TK et RR. Le projet consistera donc 1/ à étudier comparativement la sensibilité à l'infection par le MV et le VVtk-rr- de l'ensemble des lignées de MPM (26 lignées) que nous avons établies au laboratoire et de préciser ce qui conditionne cette sensibilité, 2/ à déterminer si l'infection des cellules tumorales de MPM par les OV entrainent une mort immunogène susceptible de stimuler et de renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale. Ce projet nous permettrait de répondre à des questions importantes demandées par les cliniciens et les investisseurs potentiels afin de développer un essai clinique de virothérapie anti-tumorale dirigée contre le MPM. Projet de thèse en anglais (document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : Malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive cancer caused by asbestos and refractory to conventional treatments (surgery, chemotherapy and radiotherapy). It is therefore necessary to propose new therapeutic strategies. To this end, our team studied two different oncolytic virus (OV) that infect and kill only tumor cells. The first OV is the Schwarz attenuated vaccine strain of measles virus (MV), which we have patented for this use with the team of Dr. Frédéric Tangy Institut Pasteur. We have shown that MPM tumor cells are susceptible to lysis by MV due to defects in their antiviral type I interferon response capability, while healthy mesothelial cells which do not have defects are not sensitive to this virus. The second OV is an attenuated vaccinia virus with deletion of two genes: the thymidine kinase and the ribonucleotide reductase (VVtk-rr-). This virus is developed and supplied by the company Transgene SA. This virus replicates only in cancer cells that have high TK and RR activity, while healthy cells do not allow the replication of the virus since they have a too low TK and RR activity. The project will consists in 1 / the comparative study of the sensitivity of MPM tumor cell lines (26 cell lines) to infection by the MV or the VVtk-rr- and the caracterisation of factors that condition this sensitivity, 2 / the study of the immunogenic cell death of MPM tumor cells infected by the OV and how it can stimulate and enhance the anti-tumor immune response. This project will allow us to answer important questions asked by clinicians and potential investors to develop a clinical trial of anti-tumor virotherapy against the MPM. 1. Sujet Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Développement d'outils de prédiction de l'allergénicité par caractérisation des acteurs de l'allergie Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Development of tools for risk assessment of food product using well characterized key actors of allergies 2. Encadrement Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Denery Sandra % d'encadrement (minimum 40%) : 50% Mail du directeur de thèse : [email protected] Téléphone du directeur de thèse : 0240675137 Fax du directeur de thèse : 0240675025 % d'encadrement : 50% OU Nom et prénom du co-encadrant : Bouchaud Grégory % d'encadrement : 50% Mail du co-encadrant : [email protected] Téléphone du co-encadrant : 0240675035 Fax du co-encadrant : 0240675025 3.Laboratoire d'accueil Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UR1268 Biopolymères-interactions-assemblages (BIA) équipe "allergie" Nom et prénom du responsable du laboratoire : Anton Marc Nom et prénom du responsable de l'équipe : Denery Sandra 4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu) 5.Financement acquis Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui 6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED) Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Les mécanismes de la sensibilisation allergique et ceux à l'origine de l'apparition des symptômes sont actuellement mal connus tant du point de vue physiologique et que des allergènes. Au niveau moléculaire, il existe une relation entre la résistance à la dénaturation thermique ou digestive d'une protéine et son potentiel allergénique. La résistance à la digestion a longtemps été un critère pour la prédiction de l'allergénicité ; il est maintenant admis que ce paramètre n'est pas suffisamment informatif (Untersmayer et JensenJarolim, 2008). En effet, les protocoles appliqués ne prennent pas suffisamment en compte les circonstances physiologiques dans lesquelles la digestion voire l'absorption intestinale des protéines et des peptides peuvent être altérées. D'autres propriétés des protéines telles que leur solubilité, leur aptitude à s'agréger, leur glycation ou leur capacité à se lier aux lipidiques sont reconnues comme des paramètres en lien avec leur caractère allergène (Masilamani et al., 2012). Pour qu'une molécule étrangère soit reconnue par le système immunitaire, il est nécessaire que l'intrusion de cette molécule soit associée à un signal de danger. À la suite de ce signal, les cellules dendritiques migrent des tissus périphériques vers les ganglions lymphatiques où l'antigène sera présenté aux cellules T, étape préliminaire à toute de la réponse immunitaire spécifique. Dans le cas de l'allergie alimentaire, le passage de l'allergène au travers de la barrière intestinale sous une forme immunogène est une étape cruciale qui a été peu caractérisée. Le doctorant aura alors pour mission de caractériser deux étapes cruciales du phénomène de sensibilisation : le passage de l'épithélium intestinal et la prise en charge de l'allergène par les cellules dendritiques pour leur capacité à exprimer des marqueurs pour évaluer le potentiel allergène. Aujourd'hui, aucun modèle in vitro n'est disponible pour prédire le potentiel immunogène des protéines alimentaires. Projet de thèse en anglais (document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : The mechanisms of allergic sensitization and those responsible for the onset of symptoms are poorly known at the physiological level as well as for allergens characteristics. At the molecular level, there is a relationship between resistance to thermal denaturation or digestion of a protein and its allergenic potential. The resistance to digestion has long been a criterion for predicting the allergenicity; it is now accepted that this parameter is not informative enough (Jensen-Jarolim Untersmayer and 2008). Indeed, protocols applied do not take sufficient account of the physiological circumstances in which the digestion or intestinal absorption of proteins and peptides can be altered. Other protein properties such as solubility, ability to aggregate, their glycation or their ability to bind to lipid are recognized as parameters related to allergenicity (Masilamani et al., 2012). To be recognized by the immune system, a foreign molecules has to cross over the intestinal barrier together with a danger signal. Following this signal, the dendritic cells migrate from the peripheral tissues to the lymph nodes where the antigen is presented to T cells. In the case of food allergy, the passage of the allergen through the intestinal barrier in an immunogenic form is a crucial step that has been poorly characterized. The PhD student will have to characterize two crucial stages of sensitization phenomenon: the passage of the intestinal epithelium and the management of the allergen by dendritic cells for their ability to express markers to evaluate the allergenic potential. Today, no in vitro model available to predict the immunogenic potential of food proteins. 1. Sujet Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Les long ARN non codants comme source de peptides immunogènes dans le mélanome et le cancer colique Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Long non coding RNA as a source of immunogenic peptides in melanoma and colon carcinoma 2. Encadrement Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : LANG François % d'encadrement (minimum 40%) : 70 Mail du directeur de thèse : [email protected] Téléphone du directeur de thèse : 0228080206 % d'encadrement : 30 OU Nom et prénom du co-encadrant : Rabu Catherine % d'encadrement : 30 Mail du co-encadrant : [email protected] Téléphone du co-encadrant : 0228080206 3.Laboratoire d'accueil Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers ( équipe 3) Nom et prénom du responsable du laboratoire : Jacques Le pendu Nom et prénom du responsable de l'équipe : Labarrière nathalie 4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu) 5.Financement acquis Si oui, continuez la saisie, si non, passez directement à l'étape 7 : Non Souhaitez-vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui 6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED) Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Notre équipe travaille sur l'immunothérapie du mélanome depuis de nombreuses années et dans ce cadre nous cherchons à caractériser les réponses lymphocytaires T dirigés contre les cellules tumorales afin de stimuler cette réponse immunitaire de façon active (vaccination) ou passive (transfert de lymphocytes T). Grâce aux protocoles cliniques que nous avons mis en oeuvre dans le passé, nous avons pu identifier de nouveaux antigènes de mélanome, les antigènes MELOE, qui semblent particulièrement impliqués dans l'immunosurveillance puisque le transfert de lymphocytes T dirigés contre MELOE-1 par exemple en traitement adjuvant a prévenu la rechute de patients porteurs de mélanome métastatique. Actuellement, notre équipe participe d'ailleurs à un essai clinique en collaboration avec le service d'Oncodermatologie du CHU consistant à injecter à des patients porteurs de mélanome des lymphocytes T spécifiques de MELOE-1. Nous avons montré que ces antigènes MELOE étaient traduits à partir d'un long ARN « non codant » , l'ARN meloe, de façon IRES dépendante et c'est ce mode de traduction particulier, restreint aux seules cellules tumorales, qui expliquerait la forte immunogénicité de ces antigènes. Récemment, il a été démontré que ces ARN présumés non codants pouvaient être traduits et produire ainsi de petits peptides. Ainsi, il existe très probablement d'autres RNA homologues de meloe dans les cellules de mélanome et dans d'autres tumeurs comme le cancer colique qui pourraient produire des peptides immunogènes. L'objectif de ce travail de thèse sera donc de caractériser de nouveaux long ARN non codants à partir de lignées de mélanome et de lignées de cancer colique sélectionnés sur un certains nombres de critères structuraux et de tester leur capacité à produire des peptides immunogènes susceptibles d'être ciblés par des lymphocytes T spécifiques. Nous faisons l'hypothèse que ces antigènes constitueront les meilleures cibles pour l'immunothérapie spécifique de ces cancers.
