Immunosuppression et transplantation.

Immunosuppression et
transplantation
22 OCTOBRE 2007
I)
INTRODUCTION.
 3 types de rejets :
o rejet hyper aigu allogénique :
 action immédiate d'anticorps présents chez le receveur.
 Réactions violentes→ rejet du greffon.
 Prévention : respect du groupe ABO et HLA.
o Rejet aigu :
 riposte immunitaire en 3 étapes :
 phase de reconnaissance.
 Phase de différenciation et de prolifération.
 Phase d'infiltration et de destruction du greffon.
 Le rejet aigu Apparaît dans les 3 premières semaines→ plusieurs années
après la greffe.
 Cause : immunosuppression insuffisante au long cours.
o Rejet chronique :
 1ère cause d'échec de la transplantation au long courte.
 Origine inconnue.
 Après les 6 premiers mois.
 Peu sensibles aux traitements.
 Mécanisme principal : épaississement des parois vasculaires aboutissant à
l'occlusion progressive des artères du greffon.
II) LES IMMUNOSUPPRESSEURS CHIMIQUES.
A)
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Les corticoïdes.
Inhibiteur de la réaction inflammatoire.
Bloc la production de cytokines par les lymphocytes.
Limite donc la prolifération des lymphocytes.
Cortancyl® prednisone.
o Attaque : 0,5 à 1,5 mg/kilo/jours.
o Entretien : 5 à 15 mg/jours.
Solupred® prednisolone.
o Attaque : 0,5 à 1,5 mg/kilo/jours.
o Entretien : 5 à 15 mg/jours.
Médrol® Méthyl prednisolone.
o Attaque : 0,4 à 1,6 mg/kilo/jours.
o Entretien : 4 à 12 mg/jours.
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Effets indésirables :
o en fonction de la posologie quotidienne, de la durée du traitement, de la dose totale,
de la nature du corticoïde, de la voie et du mode d'administration.
o Obésité facio tronculaire, syndrome de CUSHING.
o Diabète, aménorrhée, altération des fonctions sexuelles.
o Hyperlipidémie.
o Hyper catabolisme protidique.
o HTA, hypokaliémie.
o Ostéoporose.
o Effets cutanés.
o Inhibition de l'axe hypothalamo hypophysaire.
o Effets liés à l'arrêt brutal du traitement :
 insuffisance surrénale aiguë.
 Reprise évolutive de l'affection initiale.
o Effets digestifs fréquents :
 ulcères gastroduodénaux et digestifs.
 Perforation.
 Pancréatite aiguë, pancréatite chronique.
o Immunosuppression (trouver la bonne dose).
o Effets imprévisibles les plus rares :
 trouble neuropsychiatrique.
 Réactions allergiques.
 Effet oculaire :
 cataracte.
 Glaucome.
 Kératite.
 Thrombose veineuse.
Régime :
o Hyper lipidique, hyperprotéiné, hypoglucidique.
B) Les antimétabolites.
 Substances dont la structure chimique ressemble à celle des éléments nécessaires au
métabolisme cellulaire et qui se substituent par compétition aux éléments indispensables à
la croissance cellulaire.
 Empêche la prolifération des lymphocytes T. cytotoxiques et des lymphocytes B. Park
inhibition de la synthèse des nucléotides.
 Imurel® azathioprime.
o Comprimés à 50 mg.
o Attaque : 5 mg/kilo/jours.
o Entretien : 1 à 4 mg/jours en 1 à 3 prises
 Effets indésirables :
o leucopénie, anémie macrocytaire, alopécie réversible, nausées, vomissements,
diarrhées.
o Prise au cours des repas.
o Toujours en association.
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C)
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Cellcept® Mycophénolate mofétil.
o Présentation :
 gélules à 250 mg.
 Comprimés à 500 mg.
 Suspension buvable à 1 g/5 ml.
 Injectable à 1,5 g/5 ml.
o Transplantation rénale : 1 g 2x/jours.
o Transplantation cardiaque : 1,5 g 2x/jours.
Myfortic® Mycophénolate sodique.
o Présentation :
 Comprimé gastrorésistant à 180 et 360 mg.
 Posologie : environ 1,5 g/jours.
Effets indésirables des Mycophénolates.
o Diarrhée +++.
o Vomissements.
o Leucopénie.
o Prise à jeun, avant les repas.
o Toujours utilisé en association.
o Conservation de la solution 2 mois après reconstitution.
o L'association de Cellcept® et Imurel® est formellement contre-indiqué, puisqu'ils ont
le même mode d'action.
o Leur toxicité serait donc additive.
Les anti calcineurines.
La ciclosporine et le Tacrolinus.
Inhibe la protection d'interleukine 2.
Ils agissent en inhibant partiellement et spécifiquement la calcineurine, protéines
intervenant dans la stimulation du gène de l'interleukine 2.
Sandimmum®.
o Capsule à 25, 50,100 mg.
o Solution buvable à 100 mg/ml.
Néoral®.
o Capsule à 10,50, 100 mg.
o Solution buvable à 100 mg/ml.
o Attaque : 6 à 15 mg/kilo/jours (2 prises).
o Entretien : 2 à 4 mg/kilo/jours (2 prises).
Sandimmum® et Néoral® ne sont pas substituables.
Il ne présente pas la même biodisponibilité.
Un changement peut entraîner :
o l'inefficacité du traitement (Néoral® substitué par Sandimmum®).
o Une toxicité du traitement (Sandimmum® substitué par Néoral®).
Effets indésirables :
o toxicité rénale.
o HTA.
o Hyperlipidémie.
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o Anorexie.
o Nausées + vomissements + diarrhée.
o Paresthésies.
o Élévation de la bilirubine et des enzymes hépatiques.
o Crise de goutte.
o Hypertrichose (↗ pilosité) +++.
o Hypertrophie gingivale +++.
Les capsules peuvent être avalées intactes ou mâchées.
Solution buvable dans un récipient vers avec une boisson froide.
Pas dans l'eau pour le Sandimmum®.
Ne pas rincer la pipette.
Conservation de la solution 2 mois.
Δ aux interactions avec les inhibiteurs et inducteurs enzymatiques.
Prograf® Tacrolinus.
o Gélules à 0, 5,1 et 5 mg.
o Injectable à 5 mg/ml.
o Posologie : 0,3 mg/kilo/jours en 2 prises.
o Effets indésirables : idem que la ciclosporine.
o Prise 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
o Interactions = ciclosporine.
D) Les rapamycines.
 Rapamune® sirolimus.
o Inhibe la division des lymphocytes.
o Solution buvable à 1 mg/ml.
o Sachet de à 1 ml ou 2 ml à 1 mg/ml.
o Comprimés à 1 mg.
o Dose de charge à 6 mg après la greffe, puis 2 mg en prise quotidienne.
 Certican® Èverolimus.
o Inhibe la division des lymphocytes.
o Comprimés à 0,25 ; 0,5 et 0,75 mg.
o Comprimé dispersibles à 0,1 et 0,25 mg.
o 1,5 mg/jours en 2 prises.
 Effets indésirables :
o Hypercholestérolémie.
o Hypertriglycéridémie.
o Hypokaliémie.
o Anémie.
o Diarrhée + Nausées + vomissements.
o Douleurs abdominales.
o Thrombopénie.
 Prises :
o Toujours 4 heures après la ciclosporine.
o Toujours avec, ou toujours sans nourriture.
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o Conservation au réfrigérateur.
o Maximum 24 heures à température ambiante.
o Conservation 30 jours au frigo après ouverture de la solution.
III) LES IMMUNOSUPRESSEURS BIOLOGIQUES.
 Anticorps polyclonaux ou monoclonaux.
 Prévention du rejet dans les 2 à 3 semaines.
 Traitement du rejet aigu cortico résistant.
 Ne jamais utiliser au long cours.
 Action limitée par une immunisation à leur encontre.
 Simulect® basiliximab.
o Utilisée si <80 % d'allo réactivité HLA.
o Diriger vers les lymphocytes T. exprimant le récepteur à l'interleukine 2 ans.
o Injection : perfusion intraveineuse de 20 mg dans les 2 heures avant transplantation
puis 4 jours plus tard.
o Pas d'effets indésirables car comparables à ceux liés à l'injection d'un placebo.
 Zenapax® Daclizumab.
o Anti interleukine 2.
o Injection : perfusion de 1 mg/kilo dans les 24 heures avant la transplantation, à
renouveler 5 fois à l'intervalle de 4 jours.
 Muromonab CD3® orthoclone OKT3.
o Diriger vers les lymphocytes T. auxiliaires porteurs de récepteurs CD3.
o Injection : perfusion intraveineuse directe en moins de 2 minutes de 5 mg/jours
pendant 10 à 14 jours.
o Possibilité d'oedème pulmonaire fatal.
 Lymphoglobuline® globulines anti lymphocytaire de cheval.
o Prophylaxie du rejet : perfusion d'un flacon de 5 ml (100 mg d'IgG)/10 kilos/jours.
o Crise de rejet et réaction aiguë du greffon contre l'hôte : 1 à 2 flacons/10 kilos/jours
jusqu'à disparition des signes cliniques (environ 4 à 8 jours).
 Thymoglobuline® globulines anti lymphocytaire de lapin.
o Flacon de 25 mg d'IgG.
o Prophylaxie du rejet : 1,5 à 2,5 mg/kilo/jours pendant 1 à 3 semaines.
o Crise de rejet.
Δ on ne transfuse pas simultanément du sang ou des dérivés du sang avec les immunoglobulines anti
lymphocytaire.
On ne mélange pas avec un autre soluté injectable, notamment lipidique.
Tous les immunosuppresseurs biologiques se conservent au réfrigérateur.
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IV) STRATEGIE THERAPEUTIQUE.
A) Post transplantation immédiate.
 Immunosuppression puissante.
 Association de 2 à 4 immunosuppresseurs.
o Corticoïdes.
o Anti calcineurines.
o Anti métabolite.
o Voire Anticorps monoclonal.
 Traitement préventif contre les infections à CMV et pneumocystis carinii.
B) Post transplantation retardée.
 Immunosuppression moins importante.
 Association de 1 à 3 immunosuppresseurs utilisés à posologies plus faibles :
o corticoïdes à faible Posologie.
o Anti calcineurines.
o Anti métabolite.
 Adaptation des posologies en fonction des examens cliniques et biologiques pour limiter les
effets indésirables.
C)
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Rejet aigu.
Diagnostic par biopsie du greffon.
Traitement en urgence en milieu hospitalier.
Méthyl prednisolone en bolus.
Anticorps monoclonaux anti CD3 ou anti lymphocytaire.
V) CONSEILS AUX PATIENTS.
A)
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Par rapport à la ciclosporine.
Boisson froide (pas d'eau).
Éviter le jus de pamplemousse.
La solution buvable est huileuse, elle se solidifie en dessous de 20 °C. On peut réchauffer le
flacon entre les mains.
Après utilisation, essuyer la pipette, ne pas la rincer.
Les prises doivent être espacées de 12 heures.
Ne pas décaler les prises de plus de 4 heures.
Si retard dépasse 4 heures, la prise suivante est avancée de 2 à 3 heures, mais ne jamais
doubler les doses suivantes.
B) Au quotidien pour tous les immunosuppresseurs.
 Prévenir le médecin de son traitement, et le chirurgien dentiste.
 Insister sur l'importance de l'observance et des analyses biologiques.
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En cas de fièvre, consultation en urgence.
Éviter le contact avec des personnes malades.
Proscrire l'automédication.
Les vaccins à virus vivant (BCG, ROR, fièvre jaune, varicelle...) Sont contre-indiqués.
Bonne hygiène bucco-dentaire.
C) L'alimentation.
 Mesures diététiques en fonction des doses de corticoïdes (régime pauvre en sels,
hypoglucidique, hypolipidique, hyper protidique).
 Boire de l'eau au minimum 1,5 l/jours.
 Éviter l'apport en potassium alimentaire (chou, avocats, bananes, tomates).
D)
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Chez la femme.
La pilule est autorisée, pas de dispositif intra-utérin.
Grossesse possible 1 à 2 ans après la transplantation, en fonction de la stabilité du greffon.
Épilation électrique prise en charge à 100 % après entente préalable, suite à l'hypertrichose.
E) Limiter l'exposition soleil.
 Le patient sous ciclosporine à un risque accru de développer un cancer cutané.
 Une protection solaire renforcée est indispensable.
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