Programme - France Cancer
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1 Symposium Quels critères d’évaluation choisir pour le développement des agents antitumoraux dans les cancers de l'ovaire ? Modérateurs : Pr Michel Marty (France) et Dr Miguel Izquierdo (espagne) Programme Introduction : Pr John Smyth (UK), chairman. L’évaluation des molécules antitumorales ou le bénéfice clinique au delà du taux de réponse: Pr William McGuire (USA) Le développement des nouveaux agents anticancéreux, perspectives pour les praticiens : Dr Martin Gore (UK) Les objectifs de la chimiothérapie, le patient au centre de la prise en charge : Dr Nicoletta Colombo (Italie) Table ronde, discussion avec les intervenants : Compte rendu réalisé par Christophe Borg [email protected] AJORA, Association des Jeunes Oncologues de Rhône-Alpes - Lyon INTRODUCTION : Les cancers épithéliaux de l’ovaire constituent un cadre nosologique préoccupant. Il s’agit d’une maladie fréquente et grave. En France, leur incidence représente 4.000 nouveaux cas par an. Il s’agit d’une tumeur au pronostic péjoratif, représentant la quatrième cause de décès par cancer chez les femmes (4000 par an). La survie globale à cinq ans est estimée à 40 %. L’histoire naturelle des cancers de l’ovaire confère à la chimiothérapie une place importante. En effet, dans 65 % des cas, le diagnostic est porté à un stade évolué de la maladie (III ou IV). 40 % des patientes traitées initialement pour des maladies localisées ( stades I et II), rechutent. De nombreuses molécules cytotoxiques se sont avérées efficaces. L’émergence d’un tel arsenal thérapeutique a permis de développer des associations de molécules cytotoxiques sans résistance croisée, engendrant une multitude d’essais thérapeutiques dont l’interprétation est complexe. Il est difficile d’analyser la survie globale sans tenir compte des cross-over entre les thérapeutiques et des traitements de rattrapage, rarement rapportés dans la littérature. Le traitement des récidives laisse place à des alternatives thérapeutiques dont le potentiel est rarement curatif. Les agents cytostatiques en cours de développement ne peuvent pas être évalués par les critères de réponse tumorale élaborés pour la chimiothérapie conventionnelle. 2 L’augmentation constante du nombre de molécules antitumorales requiert l’adaptation des critères de sélection. Leur développement doit intégrer les attentes des acteurs de la prise en charge du cancer : - Les patients dont la demande en terme de traitement est grandissante. Cette croissance est expliquée par l’épidémiologie des cancers et une amélioration des systèmes d’information. - Les médecins dont l’exercice consiste à concilier les divergences des résultats de la recherche clinique et des réalités de la pratique médicale afin de soigner les patients en se référant à «l’ evidence based medecine ». - L’industrie pharmaceutique qui a un objectif commercial, mais doit aussi assurer la pérennité de la recherche. - Les autorités publiques qui assurent la sécurité des produits mis sur le marché et élaborent une politique d’équilibre entre les contraintes économiques et les besoins des services de santé. Ceci introduit la notion de coût-éfficacité. Cette adaptation des paramètres d’évaluation des molécules en développement, permettra d’optimiser leur impact sur la pratique clinique. Il s’agit d’améliorer la corrélation entre les besoins cliniques et les bénéfices apportés par ces médicaments, et de diminuer le temps de développement sans altérer la sécurité des patients. De plus, l’histoire naturelle des cancers peut conduire à la divergence des objectifs de nos thérapeutiques. Le praticien doit définir le moment où traiter la maladie n’est plus soigner le patient. Cette notion de l’art médical doit être intégrée dans le développement des nouvelles molécules et la qualité de vie doit être constamment au coeur du débat. Place de la chimiothérapie systémique dans le traitement des rechutes des cancers de l’ovaire et développement de nouvelles molécules : Perspectives pour le praticien Dans la pratique clinique quotidienne, les médecins attendent d’un médicament qu’il fasse la preuve de son efficacité et que son profil de toxicité soit acceptable par le patient. En somme, les indications sont souvent portées en fonction de l’index thérapeutique. Quand doit-on débuter le traitement ? La chimiosensibilité des cancers de l’ovaire et les progrès des traitements de première ligne n’ont pas permis la « guérison » de la majorité des patientes. Ainsi, le praticien est confronté à un grand nombre de récidives. Il n’existe pas à l’heure actuelle de preuve directe de l’intérêt d’un diagnostic et d’un traitement précoce de ces maladies en rechute. Le développement de molécules efficaces en seconde ligne, comme le topotécan, incite à identifier des facteurs pronostiques et des critères prédictifs de chimiosensibilité. Le traitement délivré répondra donc à des objectifs cliniques pertinents. Le plus souvent, les récidives sont diagnostiquées secondairement aux symptômes rapportés par les patientes, à l’examen clinique ou lors de l’élévation du CA-125 sur deux prélèvements à quatre semaines d’intervalle. Les examens radiologiques (échographie, scanner, imagerie par résonance magnétique) sont peu performants. Les patientes récidivant après une chimiothérapie avec un dérivé du platine peuvent bénéficier d’une seconde réponse induite par un régime comportant un sel de platine. Markman et al [1] ont montré que la qualité de cette sensibilité dépendait de l’intervalle libre de platine. 3 Les taux de réponses complètes histologiques étaient de 5% si ce délai était de 5 à 12 mois, de 11% si le délai était de 13 à 24 mois et de 22% pour un délai supérieur à deux ans. Intervalle libre en platine Réponse (%) Réponse complète (%) 5 à 12 mois 27 5 13 à 24 mois 33 11 > à 24 mois 59 22 (mois) [Markman et al, JCO 1991] Une large étude menée par Eisenhauer et al [2] permet de mieux discerner les facteurs prédictifs de réponse à une chimiothérapie de seconde ligne. L’analyse de 1185 patientes traitées dans des essais de phase II évaluant des monochimiothérapie en seconde ligne permet d’individualiser plusieurs facteurs prédictifs de la réponse tumorale. En analyse univariée, la taille tumorale de moins de 5 cm, l’histologie séreuse, un intervalle libre de plus de 6 mois depuis la dernière chimiothérapie et un taux initial d’hémoglobine normal sont déterminants. En analyse multivariée, la taille tumorale, l’histologie séreuse, le nombre de site métastatique (>2 ) sont des facteurs indépendants ayant une valeur prédictive pour la chimiosensibilité. L’intervalle libre est corrélé à la masse tumorale. Cancer de l’ovaire Facteurs prédictifs de la chimiosensibilité Analyse univariée Analyse multivariée Histologie séreuse Moins de 2 sites métastatiques Taux initial d’hémoglobine normal Taille tumorale de moins de 5 cm Intervalle libre de plus de 6 mois Histologie séreuse Moins de 2 sites métastatiques Taille tumorale de moins de 5cm [Eisenhauer et al, JCO 1997] La corrélation de la réponse à la chimiothérapie avec la présence d’une faible masse tumorale et la possibilité d’une chimiosensibilité sont deux arguments indirects pour le traitement précoce des patientes en rechute. Ceci justifie une surveillance clinique et biologique (CA-125) pour la détection des rechutes précoces, mais conduirait à devoir traiter des patientes sur l’argument d’une élévation des taux sériques de CA125 sans iconographie scannographique apportant la preuve de l’évolutivité. Il va s’en dire que cette attitude n’est pas consensuelle dans la pratique clinique. Si l’utilisation du CA-125 dans la surveillance individuelle des patientes peut guider les décisions thérapeutiques, son intégration parmi les critères d’évaluation de l’efficacité des thérapeutiques anticancéreuses est en cours d’investigation. Les travaux de Bridgewater et al [3] apportent quelques éléments de réponse : Ces auteurs ont comparé la réponse sérologique selon les critères de Rustin aux critères de réponse de l’OMS (organisation mondiale de la santé) dans une population de patientes traitées par sels de platine ou paclitaxel. 4 La réponse sérologique est définie par une diminution de 50% de la moyenne des deux premiers dosages de CA-125, confirmée par un second dosage à quatre semaine d’intervalle. Sels de platine Paclitaxel n Réponse (%) n Réponse (%) 132/224 58,93 38/124 30,6 263/429 61,31 38/120 31,7 OMS Réponse Sérologique Bridgewater et al [3] Les taux de réponse sérologiques et OMS sont comparables. Les taux de faux positifs pour la réponse sérologiques sont de 2,2% chez les patientes traitées par platine et de 2,9% pour le paclitaxel. Une divergence est observée pour 36% des patientes stables selon les critères de l’OMS qui sont paradoxalement répondeuses selon les critères de Rustin (taux de réponse basé sur l’évolution du CA-125). Ici, le critère d’évaluation sérologique est pertinent puisque ces patientes ont une meilleure survie sans récidive (10,6 versus 4,8 mois, p<0,001). Cependant, il existe 21% de faux négatifs. Dans cette situation, le CA-125 reste élevé alors que l’on constate une regression des cibles. Ce facteur risque d’aboutir à l’arrêt d’un traitement efficace. Rustin et al [4] ont validé ces critères lors d’un traitement par topotécan. L’influence de la détection et du traitement précoce sur la survie globale n’est pas encore établie. Ainsi, la plupart des équipes préfèrent gérer une évolution sérologique avec des agents non cytotoxiques ( hormonothérapie : tamoxifène). Le moment où le traitement de la rechute doit être débuté reste également imprécis : Too early Correct PS 0-1 Too late PS3-4 Serum CA125 Bulk Bulk Les indications du type de chimiothérapie de seconde ligne dépendent donc principalement : - des critères prédictifs de réponse : une faible masse tumorale et une histologie séreuse incitent à obtenir une rémission de longue durée au prix d’un traitement « agressif »; 5 - du type de chimiothérapie administré initialement; - de l’intervalle libre de platine; - de l’état général des patientes (performans status). Les patientes en rechute plus de six mois après le traitement initial peuvent bénéficier d’une chimiothérapie à base de sels de platine. Il n’existe pas d’élément montrant la supériorité d’une polychimiothérapie en comparaison à une monochimiothérapie . L’administration précoce d’un second traitement à base de sels de platine expose les patientes à des toxicités cumulatives neurologiques (cisplatine) ou hématologique (carboplatine). La prolongation de l’intervalle libre de platine en utilisant une autre molécule améliore la chimiosensibilité aux sels de platine lors de leur réintroduction. Kavanagh et al [5] ont traité 33 patientes résistantes au platine par un taxane puis par carboplatine. La réintroduction du carboplatine engendre un taux de réponse de 21%. La sensibilité au carboplatine est corrélée avec la réponse aux taxanes et un intervalle libre de platine de plus de 12 mois. Plusieurs hypothèses peuvent être émises : - L’administration séquentielle d’un taxane permet l’éradication des clones résistants aux sels de platine. - Les taxanes peuvent interférer avec les mécanismes de résistance aux sels de platine et potentialiser leur action. - Le facteur temps atténue les résistances. Les patients réfractaires au platine peuvent bénéficier des nouvelles molécules développées dans le cancer de l’ovaire. Le topotécan s’est avéré aussi efficace que le paclitaxel ( Ten Bokkel et al [6]). Ces molécules possèdent l’AMM dans cette indication. Paclitaxel Taux de réponses Topotécan 14% 20,5% 3,4 mois 4,4 mois 5 mois 6 mois objectives Temps médian jusqu’à progression Durée médiane de la réponse Survie globale 12,2 mois 14,5 mois [ Bokkel et al, JCO 1997 ]. Les résultats ne sont pas significativement différents. On note également l’émergence de l’oxaliplatine, d’une forme liposomale de la doxorubicine, de la gemcitabine, du docetaxel. A ce jour, les formes liposomales de la doxorubicine et l’oxaliplatine semblent apporter une efficacité semblable au paclitaxel ou au topotécan avec des profils de toxicité différents. 6 De nouvelles études, réalisées par d’autres équipes, confirmeront ces résultats préliminaires. On peut également espérer l’émergence de traitements de maintenance comme les inhibiteurs de l’angiogenèse et des métalloprotéinases. Les perspectives offertes par l’immunothérapie sont enthousiasmantes. Quelle doit être la durée du traitement ? La durée du traitement dépend de la réponse obtenue lors des premières et secondes lignes du traitement et de l’état général de la patiente. Le souhait de la patiente est déterminant. L’évaluation des molécules antitumorales dans le cancer de l’ovaire : L’évaluation des molécules antitumorales peut se fonder sur plusieurs critères : - le temps jusqu’à progression - la survie sans récidive - la survie sans évênement - la survie globale - le taux de réponse - l’amélioration de la qualité de vie - l’amélioration de l’index thérapeutique Peut on considérer les stabilisations des maladies tumorales comme un critère d’évaluation ? Les travaux de Lane et al, communiqués à l’ASCO 98 et 99, rapportent l’analyse de 392 patientes traitées pour un cancer ovarien et permettent de considérer les stabilisations des maladies tumorales comme un facteur bénéfique pour la survie . En référence aux patientes progressant lors d’un traitement, le critère d’évaluation le plus corrélé avec la survie est l’obtention d’une réponse complète . Les patientes bénéficiant de réponses partielles ou de stabilisation de leur maladie ont une meilleure survie que les patientes progressant malgré le traitement. Le fait le plus important pour l’évaluation des essais thérapeutiques est qu’il n’y a pas de différence significative en terme de survie entre les patientes en réponse partielle et les patientes stabilisées par le traitement. Ces données sont publiées par Cesano et al [7] : Relation entre l’activité antitumorale du topotécan et la survie Risque P relatif Réduction du risque de décès RC versus NR 0,275 RP versus NR 0,536 <0,031 46,4% SD versus MP 0,470 <0,001 53% 72,5% RC : réponses complètes RP : réponses partielles SD : stabilisation de la maladie tumorale MP : maladie progressive Si il est important de sélectionner les thérapeutiques permettant d’obtenir des rémissions complètes pour élaborer des stratégies recherchant la guérison des patients, le développement de nouvelles molécules doit également prendre en considération des critères comme la stabilisation de la maladie tumorale pour ne pas exclure des médicaments qui pourraient améliorer la prise en charge palliative de la maladie cancéreuse. 7 Evolution des critères de mesure du taux de réponse : Les critères de l’organisation mondiale de la santé ont permis de standardiser l’évaluation et la comparaison des réponses aux thérapeutiques anticancéreuses. Il s’agit de recommandations pour établir la définition et la mesure des cibles tumorales et la notion de progression. La définition de la réponse tumorale répondait ainsi à la somme des produits des diamètres des cibles tumorales. De nombreux patients n’avaient pas de lésion tumorale évaluable « bidimensionnellement » et étaient, de ce fait, exclus des essais thérapeutiques. Récemment, un travail international publié dans le JNCI [8] émet de nouvelles recommandations pour l’évaluation de la réponse aux traitements des tumeurs solides [RECIST : response evaluation criteria in solid tumor]. La différence majeure réside dans le fait que seul le plus grand diamètre mesurable de chaque cible est pris en compte. Une étude rétrospective portant sur 4614 patients a montré que les taux de réponses varient au plus de 3% mais que les taux de progression peuvent différer de 18% selon le système utilisé. Les critères de l’OMS sont plus sensibles pour la détection d’une progression tumorale. Définition de la réponse en fonction des critères OMS et RECIST OMS RECIST Modifications de la somme des produits des diamètres Modifications dans la somme des diamètres les plus grands Disparition des cibles confirmée à quatre semaines Disparition des cibles confirmée à quatre semaines 50% de diminution des cibles confirmée à quatre semaines 30% de diminution des cibles confirmée à quatre semaines Absence de réponse (RC ou RP) Absence de réponse (RC ou RP) SD Absence de progression Absence de progression MP Augmentation d’au moins 25% de la somme des produits des diamètres des cibles par rapport au moment de la réduction maximale ou apparition d’une nouvelle lésion Augmentation d’au moins 20% de la somme des plus grands diamètres des cibles par rapport au moment de la réduction maximale ou apparition d’une nouvelle lésion RC RP Ces nouveaux critères sont à ce jour pratiqués dans les études de phase I et un recul plus important montrera si ils augmentent les capacités d’inclusion dans les essais thérapeutiques . La réponse au traitement est elle le seul critère permettant de valider l’efficacité thérapeutique d’une nouvelle molécule ? Probablement non; la meilleure démonstration en est d’ailleurs l’autorisation de mise sur le marché, par la « food and drug administration », de la gemcitabine dans les cancers du pancréas secondairement au bénéfice apporté en terme de qualité de vie. De plus, les agents cytostatiques en cours de développement ne sont pas évaluables selon les critères de réponse anti-tumorale. Dans les cancers de l’ovaire, de telles molécules pourraient être évaluées en comparaison au tamoxifène, lorsque la progression tumorale n’est caractérisée que par l’élévation du CA-125. Le critère de jugement serait alors le temps médian jusqu’à progression. Les critères d’évaluation peuvent être dans ce contexte : - le taux de réponse sérologique défini par Rustin - l’intervalle sans progression biologique du marqueur étudié. 8 L’évaluation basée sur la survie L’évaluation basée sur la survie globale necessite des essais thérapeutiques de grande envergure et d’une longue durée, ce qui n’est pas approprié pour un grand nombre de tumeurs . De plus, les cross over et les traitements administrés au décours de l’essai thérapeutique influencent les résultats en terme de survie. Or, ces données sont rarement rapportées. L’évaluation de la survie sans récidive est également complexe. L’amélioration de la survie sans récidive peut ne pas signifier une augmentation de la survie globale. La survie sans récidive est alors un facteur important si les patients sont indemnes de symptômes, de toxicités liées aux traitements, c’est à dire si il existe une amélioration de la qualité de vie. Dans un essai thérapeutique, lors d’une analyse intermédiaire, une tendance précoce à l’amélioration de la survie sans récidive peut ne pas correspondre à un avantage final en survie globale. De telles analyses intermédiaires sont source de biais et de variabilité des courbes de survie. Ainsi, il serait plus rigoureux de baser le suivi de ces essais uniquement sur la survie globale. Le patient au centre de la prise en charge Les objectifs de la chimiothérapie dépendent initialement du stade de la maladie. En seconde ligne, le délai précédant la rechute est le paramètre le plus important. Les récidives précoces (<6mois ) sont le plus souvent traitées de manière palliative. Le but principal du traitement d’une rechute chimiosensible (>12mois ) est d’améliorer la survie globale voire d’entreprendre une stratégie curative. Dans les évolutions intermédiaires (6 à 12 mois ), le traitement est instauré pour améliorer la survie sans progression. Les objectifs peuvent varier selon qu’ils soient élaborés par le praticien ou le patient. Pour lutter contre les maladies cancéreuses, les patients entretiennent toujours un espoir et sont demandeurs d’un traitement. Cependant, le médecin, dans l’exercice de son art, doit reconnaître le moment où traiter la maladie n’est plus soigner le malade. De plus, il est reconnu que les patients accepteraient un traitement conséquent pour un bénéfice en terme de survie, minime voir non significatif, alors que les objectifs des praticiens sont moindres. En effet, les praticiens attendent d’un traitement qu’il soit validé par une différence significative en terme de survie. Les limites acceptables de l’index thérapeutique diffèrent en fonction du malade ou du médecin. Ce fait est d’autant plus marqué que dès la deuxième ligne, la qualité de vie prévaut sur la survie globale. Evaluation de la qualité de vie La qualité de vie est définie selon l’OMS comme un état de bien être physique, psychologique et social. Ce concept comprend plusieurs notions : - L’état de santé, c’est à dire l’état de bien être physique quelque soit l’évolution de la maladie. - La situation sociale caractérisée par les facteurs relationnels des patients avec leur famille et leur entourage, par la présence de loisirs. - La condition psychologique et spirituelle - Le statut économique constitué de la capacité d’exercer une activité professionnelle, de subvenir financièrement à ses propres besoins, de vivre à son domicile. 9 La qualité de vie liée à l’état de santé peut être mesurée : La santé mentale peut être évaluée par la présence d’un syndrome dépressif, de troubles de l’humeur, d’un stress ou d’une anxiété. - - La condition physique est évaluée en fonction de la présence de douleurs, d’asthénie, d’une infirmité. - La fonction sociale est relative aux capacités relationnelles professionnelles ou familiales. Pourquoi mesurer la qualité de vie ? - La mesure de la qualité de vie permet de déterminer l’influence du traitement sur l’état général. - Ceci est particulièrement important lors du traitement de maladies chroniques ou de tumeurs lentement évolutives. - L’appréciation de la qualité de vie sensibilisent les praticiens aux conséquences physiques, psychologiques, sociales et économiques de la maladie et de son traitement. - La qualité de vie est une estimation de la manière dont le patient perçoit l’influence du traitement. - Il s’agit également d’un critère d’évaluation utilisable pour la comparaison de deux molécules dans une même indication. Comment mesurer la qualité de vie ? Il existe de nombreux questionnaires pour évaluer la qualité de vie. De tels questionnaires ne doivent pas être trop long à remplir, trop complexes ou trop fréquents. Les questionnaires spécifiques des maladies étudiées sont les plus adaptés pour discriminer les modifications cliniques dues au traitement. Dans le cancer de l’ovaire, l’un des instruments de mesure spécifique de la qualité de vie est le FACTO : « functional assessment of cancer therapy for ovarian cancer ». Condition Physique Durant les sept derniers jours : J’éprouve un manque d’énergie 0 1 2 3 4 J’éprouve des nausées 0 1 2 3 4 Ma condition physique m’empêche de répondre aux besoins de ma famille 0 1 2 3 4 J’éprouve une douleur 0 1 2 3 4 Je suis gêné par les effets secondaires du traitement 0 1 2 3 4 Je me sens malade 0 1 2 3 4 Je suis obligé de rester quelques temps alité 0 1 2 3 4 En regard des sept réponses précédentes, dans quelle mesure ma condition physique altère ma qualité de vie [0=pas du tout et 10=beaucoup] 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Un autre instrument prévalant dans l’évaluation des tumeurs solides est le TWIST : « Time without symptoms or toxicity ». Cet instrument rapporte le temps d’hospitalisation, le nombre des trajets jusqu’à l’hôpital ou la clinique, la présence de symptômes secondaires au traitement. Ce temps est déduit de la survie sans progression. 10 Dans un essai de phase II évaluant l’influence d’une polychimiothérapie (cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatinum) sur la qualité de vie des patientes porteuses d’un cancer de l’ovaire, le temps médian sans symptômes ou toxicité [TWIST] était de 10 mois, soit 8 mois de moins que la survie sans progression. Les patients ressentaient des symptômes secondaires au traitement durant 28% de leur temps de survie sans récidive. La qualité de vie est également intégrée dans les paramètres intangibles de l’évaluation du rapport coût efficacité, s’ajoutant ainsi aux coûts directs et indirects de ces thérapeutiques. Cette évaluation économique représente les dépenses consenties par la société pour la prise en charge des patients. On devine, ici, le rôle des autorités politiques dans le développement des nouvelles molécules. Cependant, à l’heure actuelle, l’autorisation de mise sur le marché européenne est fondée sur l’évaluation de la survie sans récidive. Le nombre de nouvelles molécules développé pour le traitement du cancer est cinq fois plus élevé qu’il y a dix ans. Si les autorités sanitaires doivent assurer aux patients la sécurité de ces médicaments, la durée de leur développement est un facteur limitant. L’adaptation des critères d’évaluation de ces traitements aux besoins de la prise en charge des patients, potentialiserait leur impact dans la pratique clinique et réduirait le délai et le coût de leur production. Références : [1] : Markman M et al. J Clin Oncol, 1991 ;9 :389-93. [2] : Eisenhauer E et al. Ann Oncol, 1997 ;8 :963-969. [3] : Bridgewater J et al. J Clin Oncol, 1999 ;17 :501-508. [4] : Rustin G et al. J Clin Oncol, 2000 ;18 :1733-1739. [5] : Kavanagh J et al. J Clin Oncol ,1995 ;13 :1584-1588. [6] : ten Bokkel Huinink W et al. J Clin Oncol , 1997 ; 15 :2183-2193. [7] : Cesano A et al. Int. J. Oncol, 1999 ; 15 :1233-1258. [8] : Therasse P et al . JNCI, 2000 ;92 :205-216.
