Yoon Jiji et Rougès Albane 01 avril 2011 Hématologie, Oncogénèse

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Yoon Jiji et Rougès Albane
01 avril 2011
Hématologie, Oncogénèse, Dr Fest
Le poly du cours est sur l'ordi de la corpo. Nous n'avons pas pu insérer tous les schémas utiles (car
le poly était en pdf), on vous conseille vivement de les consulter!
Oncogénèse : survenue et développement
des tumeurs
onkos en grec : grosseur, tumeur
génèse : formation, transformation
oncogénèse : transformation “maligne” d'une cellule
I. Oncogénèse virale
A. Généralités
A la fin du 19e siècle, les travaux menés sur l'infection virale ont montré qu'il existait une
proximité entre une infection virale et la survenue d'une tumeur. L'efficacité de l'infection variait en
fonction de l'environnement, de l'hôte, du temps de latence...
Une tumeur viro-induite correspond à un déréglement, un processus biologique cellulaire déréglé.
Dans les années 50, on observe que les virus à ARN sont directement oncogéniques : par
leur infection a lieu un développement tumoral.
Or, les infections virales chez l'homme ne sont pas les mêmes que chez les animaux! Et elle sont
exceptionnelles chez l'homme.
HIV = induction tumoral chez l'homme
Le développement tumoral n'est pas un évenement monoparamétrique, il met en jeu
plusieurs paramètres => hyperactivité et dérégulation => instabilité => métastase & cie. C'est la
rupture de l'homéostasie, avec autonomie de prolifération.
Il s'agit d'un processus multi-étapes : on est dans un tissu, et les cellules connaissent
différents types d'évènements (stress, environnement...). Ceci provoque une modification biologique
de la cellule. Chaque 'carré coloré' correspond aux différentes étapes où les évènements
s'accumulent et provoquent les étapes suivantes. Les premières évènements sont souvent externes,
indépendants et réversibles alors que les derniers sont internes à la cellule, interdépendants et
irréversibles. Au fil des étapes, l'état de la cellule devient de plus en plus critique : la cellule finit par
devenir apoptotique ou tumorale. Le retour en arrière est de plus en plus difficile.

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B. Notion de gènes viraux transformants
Dans les virus, il y a de nombreux gènes (introns, exons..). Certains virus possèdent des
gènes particuliers qui ont la capacité de se transformer = v-onc
1911 : sarcome de Poulet Peyton Rous (pas de vaccination à l'époque, donc une virose = des
centaines de poulets morts)
1950 : visualisation de cette particule virale par la microscopie électronique
1965 : un autre type de virus rétroviral : Fried Poliomavirus
1970 : gène v-src = gène responsable de la tumeur (rous sarcoma virus)
1976 : mise en évidence d'un gène humain qui provoque la tumeur : c-src. Similitude avec v-src à
95%, ce gène participe à un fonctionnement normal d'une cellule (signalisation cellulaire) =
conservation lors de l'évolution
70's : oncogénèse : certains gènes normalement présents dans le génome ont la capacité de, en
fonction des circonstances, favoriser le développement tumoral.
La plupart du tps, les gènes transformants interviennet dans la signalisation cellulaire :
membranaire et génomique.
Il y a le gène de sarcome Rous mais aussi d'autres gènes comme MC29...
Certains gènes n'ont pas la capacité de se transformer spontanément mais peuvent s'insérer
dans le génome => déréglement des séquences en aval du site d'insertion.
ex/ leucose aviaire : insertion de c-myc aux différents sites. Si insertion au sein de l'exon 1,
accélération d'expression des exons 2 et 3 par stimulation des promoteurs.
Possibilité d'insertion en anti-sens : perturbation du cadre de lecture => non expression.
Conclusion 1
Les gènes cellulaires à activité oncogénique sont :
- des séquences oncogéniques de forte homologie avec d'autres espèces car fortement conservées.
- si non-expression en quantité optimale, dérégulation
- très souvent indispensables à la survie cellulaire : donc présents dans toutes les cellules
- fortement régulés
- situés très haut dans de nombreuses cascades réactionnelles
- leur dérégulation participe ou soutient ou initie la progression de la maladie tumorale
=> Ce sont des proto-oncogènes (déf : si mutation, délétion, truncation ou hyperexpression,
production oncogénique).

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Il y a 200-300 oncogènes dans le génome.
Exemple : v-sis = v-onc de SSV (Simian Sarcoma Virus) : c'est un proto-oncogène humain qui
code pour un facteur de croissance sérique autocrine, le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor). Si
dérégulation du PDGF, processus oncogénique.
Exemple 2 : v-myc = v-onc de virus myélocytomatose 29 chez le poulet. Son homologue humain
est le c-myc qui est un facteur de transcription impliqué dans la prolifération dans toutes les cellules
(très régulé)
Chez l'homme, les oncogènes interviennent à 6 niveaux :
- facteur de transcription : famillle multigénique, subit souvent une dimérisation et translocation
- facteur jouant sur la chromatine : modification indispensable à l'expression et à la réplication
- facteur de croissance : expression de façon constitutive, (PDGF) impliquée dans la
transformation maligne de la cellule
- récepteur de facteurs de croissance : si absence de ligand, activation constitutive, c'est-à-dire
signalisation.
Ex/ récepteur membranaire à activité tyrosine kinase. Si mutation du récepteur, dérégulation de
l'activité tyrosine kinase = excès de phosphorylation. C'est le cas de EGFR, HER2/Neu, c-kit
impliqués dans les K du poumon, sein et gastrique. Cette enzyme constitue une cible thérapeutique.
- transduction du signal : entre la membrane plasmique et ADN : surtout des kinases
- régulateur de l'apoptose/mort cellulaire : intervention aux différents points du cycle cellulaire :
bcl2(mitoch), récepteurs de la mort ( = au niveau de la membrane cellulaire, si stimulation de ces
récepteurs, mort cellulaire. (FAS, TRAIL, TNF) )
C. Exemple de c-myc de la famille MYC
Les gènes de la famille myc sont largement présents dans le règne animal, y compris dans de
différents tissus humains. Il existe plusieurs variétés : c-myc, N-myc, B-myc, S,-myc, L-myc...
Le c-myc est l'équivalent chez les mammifères du gène v-myc du virus de la leucémie
aviaire MC29 (myélocytomatose).
C'est un proto oncogène.
Le c-myc est un gène indispensable : si incorporation d'un c-myc dérégulé dans un embryon,
arrêt de l'embryogénèse.
Il favorise la prolifération ET l'apoptose : avec ce gène, la cellule prolifère très vite mais elle
devient très sensible à la mort.
C'est un facteur de transcription : liaison directe à l'ADN, il peut se lier à 15% des gènes.
Cette protéine doit se dimériser pour être active. Dimérisation avec elle-même ou avec une autre
prot = Max (formant ainsi un hétérodimère)

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La protéine c-myc peut se fixer aux sites de promoteurs P0, P1, P2 ou P3.
Chaque protéine c-myc est consituée de plusieurs sites : transactivation du gène, adressage à l'ADN,
liaison à l'ADN.

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L'hétérodimère myc-max se met sur un site particulier, en amont d'un gène (polymérase sur le
schéma). Il fait appel à un certain nombre de protéines. Fixation sur le site = ouverture du cadre de
lecture = transcription.
Max peut se lier à Mad aussi au niveau du même site (E-box) = blocage transcription donc pas de
synthèse d'ARN
MYC intervient à de différentes fonctions dont la glycolyse et le métabolisme. Pour pouvoir
proliférer, il faut de l'énergie, il active donc des gènes qui servent à synthétiser de l'ATP.
Rappel : MYC intervient aussi à la prolifération et à l'apoptose par sensibilisation de la cellule, de
la membrane mitochondriale en particulier.
Si ce gène était absent, la cellule ne fonctionnerait pas!!
La modification du gène c-myc peut être impliquée dans le développement d'une tumeur. Le