SR 2010_Synopsis_v1.2[1].

Etude IntReALL SR 2010
Synoposis (version française)
Numéro EndraCT
Titre de l’étude
Promoteur
international
Durée de l’étude
Contexte de l’étude
Objectif principal
Objectifs primaires
Objectifs
secondaires
Ref : N/2011/64
Version : 1.2
Date : 29/10/2012
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2012-000793-30
IntReALL SR 2010 – Etude internationale pour le traitement des rechutes de
leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant à risque standard.
Charité – Universitätsmedizin Berlin / Germany
Date de démarrage prévu : Novembre 2012
4 ans de recrutement jusqu’au 31 juillet 2016
3 ans de suivi après l’inclusion du dernier patient jusqu’au 31 juillet 2019
Bien que la survie des enfants porteurs d’une Leucémie Aiguë Lymphoblastique
(LAL) se soit améliorée, la rechute de LAL reste une cause majeure de mortalité
parmi les cancers de l’enfant. Seule une étude coopérative de grande envergure
peut à l’heure actuelle recruter suffisamment de patients pour répondre aux
questions cliniques et biologiques que pose cette pathologie. Sous l’égide de
l’IBFM-Study Group Européen, tous les groupes coopératifs européens se sont unis
pour élaborer la plus grande étude mondiale sur les rechutes de LAL appelée
IntReALL 2010.
Dans ce groupe coopératif, deux différents protocoles de traitement, ALL-REZ BFM
2002 et ALL R3 ont été utilisés par beaucoup de groupes d’études dans le
traitement de la rechute de LAL ces dernières années. Ces deux études avaient
produit des résultats comparables. Dans ces études, les patients étaient stratifiés
selon la durée de la 1ère rémission, l’immuno-phénotype, le site de la rechute et le
niveau de maladie résiduelle (Minimal Residual Disease ou MRD) après induction
afin d’identifier les patients qui devraient être transplantés. Pour les patients à
risque standard (SR), les deux protocoles ALL-REZ BFM 2002 et ALL R3 seront
comparés de façon randomisée (Randomisation 1). Pour les patients à risque
standard (SR), la survie peut être améliorée en modifiant la thérapie de
consolidation par l’utilisation de médicaments non myélotoxiques ciblés.
L’anticorps monoclonal anti-CD22 Epratuzumab sera étudié en combinaison avec
une chimiothérapie conventionnelle (Randomisation 2). Le CD22 est bien exprimé
dans les LAL à précurseurs B. L’Epratuzumab a été développé en essais cliniques
de phase I et II dans les rechutes de LAL de l’enfant et a montré un profil de
toxicité favorable et une activité anti-leucémique modérée.
Le but principal de cette étude est d’établir des protocoles optimisés de prise en
charge servant de plateforme pour la réalisation d’études randomisées de phase II
et III incluant les nouvelles molécules disponibles et les thérapies ciblées. Cette
démarche conduira à l’harmonisation des approches thérapeutiques de la rechute
de LAL et à l’élévation des standards diagnostiques et thérapeutiques.
Amélioration des probabilités de l’EFS (survie sans évènement) dans les rechutes
de LAL de l’enfant.
Randomisation 1 : Evaluer l’EFS du bras A (ALL-REZ BFM 2002) versus bras B
(ALLR3) chez les patients à risque standard (SR).
Randomisation 2 : Evaluer l’influence de l’Epratuzumab sur l’EFS à la consolidation
pour les patients SR.
- OS (survie globale) du bras A (ALL-REZ BFM 2002) vs. bras B (ALLR3) chez les
patients SR.
- L’influence de l’Epratuzumab sur l’OS à la consolidation pour les patients SR.
-Taux de la 2nde rémission complète (CR2) du bras A vs. bras B.
-Taux de SCT (allogreffe de cellules souches hématopoïétiques) effectuées dans le
bras A vs. bras B.
Etude IntReALL SR 2010
Synoposis (version française)
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Version : 1.2
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-Toxicité de SR randomisés bras A vs. bras B.
-Toxicité à la consolidation avec vs. sans Epratuzumab.
-Amélioration de la réduction de la MRD à la consolidation avec vs. sans
Epratuzumab.
-Taux de négativité de la MRD avant la SCT bras A vs. Bras B.
-Taux de négativité de la MRD avant la SCT après la consolidation avec vs. Sans
Epratuzumab.
-Phamamacocinétique de l’Epratuzumab dans le contexte avec bras A et bras B
Stratification du
groupe de risque
Définition du groupe à risque standard :
Rechute médullaire isolée tardive de LAL de phénotype B, rechute combinée
précoce ou tardive de LAL B, rechute extra-médullaire isolée précoce ou tardive.
Design de l’étude
L’étude IntReALL 2010 est un essai multicentrique d’optimisation du traitement.
-SR : induction/consolidation bras A (ALL-REZ BFM 2002, arm Protocol II-IDA) vs
bras B (UK-ALL-R3, arm MITOX) : étude prospective ouverte randomisée de phase
III.
-SR consolidation +/- Epratuzumab : étude prospective ouverte randomisée de
phase III.
Critères primaires
-SR : Induction/consolidation ALL-REZ BFM 2002 vs. UK-ALL-R3
(Randomisation 1) : supériorité de pEFS de 10% du bras B au-dessus d’une pEFS
à 65% à 4 ans du bras A (Kaplan-Meier, Log-Rank).
-SR consolidation +/- Epratuzumab (Randomisation 2) : supériorité de 10% de
pDFS du bras expérimental au-dessus de pDFS de 65% à 4ans dans le bras
standard.
Taille de
l’échantillon
Critères d’inclusion
-Nombre de patients SR attendus par an : 200 (globalement)
-Nombre de SR induction/consolidation : 306/bras, recrutement sur 4 ans.
-Nombre de SR consolidation : 286/bras, recrutement sur 4 ans.
 Enfants âgés de moins de 18 ans à l’inclusion.
 Diagnostic d’une 1ère rechute de LAL B ou T morphologiquement confirmée.
 Respectant les critères SR : Rechute médullaire isolée tardive de LAL de
phénotype B, rechute combinée précoce ou tardive de LAL B, rechute extramédullaire isolée précoce ou tardive.
 Patient inclus dans un centre participant.
 Formulaire de consentement signé.
 Démarrage de traitement qui tombe à la même période que l’étude.
 Aucune participation dans d’autres études 30 jours avant l’inclusion qui
interfèrerait avec le protocole, sauf les études sur la LAL primaire.
Critères d’inclusion spécifiques à la Randomisation avec Epratuzumab :
 LAL de phénotype B
 Statut de la moelle osseuse M1 et M2 après induction.
Critères d’exclusion
 LAL positive t(9,22) ou transcrit BCR/ABL.
 Grossesse avérée ou test de grossesse positif (échantillon d’urine positif :
β-HCG>10 U/l)
 Adolescents sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode de
contraception effective (Index de Pearl <1) jusque 2 années après la fin de
la thérapie anti-leucémique.
 Allaitement au sein
Etude IntReALL SR 2010
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Médicament testé,
dose et mode
d’administration
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Rechute suite à une SCT.
Tout ou partie du protocole est refusée soit par le patient lui-même/ellemême ou son parent/tuteur.
Aucun consentement n’est donné pour des raisons d’études afin de
préserver la sauvegarde et l’anonymat des données médicales.
Maladie concomitante grave qui ne permet pas un traitement à la discrétion
de l’investigateur selon le protocole (i.e Syndromes de malformation,
malformations cardiaques, désordres métaboliques).
Score Karnovsky/Lansky < 50%.
Sujets peu disposés ou incapables de respecter les procédures de l’étude.
Sujets légalement détenus dans un institut officiel.
-SR bras A (ALL-REZ BFM 2002 arm Prot II-IDA):
Induction: SIA (F1, F2) ; Post induction:SCA1 et SCA2 +/- Epratuzumab
(8x360mg/m²/1hrs IV 1x par semaine, Semaine 5-12), 5 blocs SCA3-7
(R1/2/1/2/1), maintenance de 24 mois (6MP, MTX) avec 6x TIT /4 semaines.
Irradiation crânienne (18Gy) pour les rechutes au niveau du CNS (Système
nerveux central).
-SR bras B (UK-R3, arm mitoxantrone) :
Induction: SIB (phase I); Post induction: SCB1 et SCB2 (R3-consolidation et
intensification) +/- Epratuzumab (8x360mg/m²/1hrs IV 1x par semaine, Semaine
6-13), 2 blocs SCB3-4 (Maintenance R3-interim 1 et 2), Maintenance de 24 mois
(6MP,MTX,VCR,DEX,IT pulses de réinduction). Irradiation crânienne (18Gy) pour
maladie du CNS.
-Indications de greffe de CSH allogénique : n’importe quel donneur, bras A avec
MRD ≥ 10-³ après SIA, bras B avec MRD ≥ 10-⁴ après SIB.
Donneur compatible, rechute combinée précoce, rechute extra-médullaire isolée
précoce ou patients sans résultats MRD. SCT prévue à Semaine 16.