SOMMAIRE

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Amyotrophies spinales proximales
Page : 1/10
Référence : ANPGM_ 004 Numéro de version : 1.0
Date de Création : Avril 2009
Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009
Date de la remise à jour :
Motif :
Validation :
Nom
Hôpital
Date
Rédacteur(s)
Dr. Séverine Drunat
Dr. Bénédicte Gérard
Dr. Pascale Saugier-Veber
UF de Génétique Moléculaire et
Biochimie, Département de
Génétique, Hôpital Robert Debré,
Assistance Publique – Hôpitaux de
Paris
Laboratoire de Génétique
Moléculaire-
CHU Charles Nicolle
Rouen
avril 2009
Vérificateur(s)
Sous-groupe Neurodegeneratif
01/04/2009
Approbateur(s)
Bureau ANPGM :
Michel GOOSSENS
Marc DEPLECH
Michel VIDAUD
Hôpital Henri Mondor-APHP
Hôpital Cochin-APHP
Hôpital Beaujon-APHP
15/06/2009

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Amyotrophies spinales proximales
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SOMMAIRE
I. Rappels sur la pathologie ................................................................................................. 3
II. Contextes cliniques pour l'analyse génétique ........................................................................ 4
A. Cas index ............................................................................................................................................ 4
B. Exploration des apparentés d'un sujet atteint ..................................................................................... 4
C. Diagnostic prénatal ............................................................................................................................. 4
III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique ....................................................................... 6
A. Etude des cas index ........................................................................................................................... 6
B. Etude des apparentés ........................................................................................................................ 8
C. Diagnostic prénatal ........................................................................................................................... 10
Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire des amyotrophies spinales
proximales ................................................................................................................................... 10

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I. Rappels sur la pathologie
Les amyotrophies spinales proximales (ou amyotrophies spinales infantiles (ASI) ou spinal muscular atrophy (SMA))
constituent un groupe d'affections caractérisées par une dégénérescence des neurones de la corne antérieure de la moelle
épinière conduisant à une paralysie progressive touchant la partie proximale des membres et à une atrophie musculaire. Les
patients sont habituellement classés en trois groupes en fonction de l'âge de début de l'affection, de sa progressivité et de la
force musculaire maximum atteinte par les patients (Munsat, Neuromuscul Disord 1991). Avec une incidence de 1/6000 soit
environ 124 nouveaux cas par an en France, la SMA constitue la deuxième maladie autosomique récessive de l'enfant la plus
fréquente après la mucoviscidose. La fréquence des hétérozygotes dans la population générale est estimée à 1/40.
Sous-type Clinique
MIM
Age de Début
Activité musculaire
SMA type I (Werdnig-Hoffmann)
253300
< 6 mois
Pas d'acquisition de la station assise.
SMA type II
253550
< 18 mois
Acquisition de la station assise; pas
d'acquisition de la marche
SMA type III (Kügelberg-Welander)
253400
> 18 mois
Acquisition de la marche.
SMA de type IV
271150
20-30 ans
Les trois formes de SMA ont d’abord été localisées dans le même intervalle chromosomique en 5q11-q13 (Melki et al,
Nature 1990; Brzustowicz et al, Nature 1990). En 1995, il a été démontré que 95 % des patients atteints de SMA présentent
une délétion à l'état homozygote du gène SMN1 (Lefebvre et al, Cell 1995). La caractérisation de mutations intragéniques chez
les 5% de patients restants a confirmé l'implication du gène SMN1 dans les SMA (Lefebvre et al, Cell 1995; Parsons et al, Am J
Hum Genet 1998; Wirth et al. Am J Hum Genet 1999). Le gène SMN1 (Survival of Motor Neuron) est localisé dans une région de
500 Kb qui s’est dupliquée et inversée au cours de l'évolution. Le gène SMN1, situé dans la région télomérique, possède donc un
gène copie dans la région centromérique, le gène SMN2.
Les gènes SMN1 et SMN2 sont extrêmement homologues et ne diffèrent que par 5 nucléotides. L’une de ces différences
nucléotidiques (c.840 C>T) est une mutation synonyme (p.Phe280Phe) qui modifie un site régulateur d’épissage : le gène SMN1
produit un transcrit pleine longueur incluant l'exon 7 (FL) tandis que le gène SMN2 génère principalement un transcrit sans exon
7 (7) mais également une faible proportion de transcrits FL. La protéine produite à partir du transcrit 7 est instable Ainsi, la
protéine SMN sera essentiellement produite par le gène SMN1 mais également en faible proportion par le gène SMN2.
Il existe une corrélation statistique inverse entre le nombre de copies du gène SMN2 et la sévérité du phénotype : ainsi,
80 % des patients atteints de SMA de type I ont 1 ou 2 copies du gène SMN2, 82 % des patients atteints de SMA de type II
présentent 3 copies du gène SMN2, et 96 % des patients atteints de SMA de type III ont 3 ou 4 copies du gène SMN2
(Feldkötter et al, Am J Hum Genet 2002). Le gène SMN2 constitue donc un gène modificateur de la SMA par sa capacité à
produire une faible quantité de protéine SMN fonctionnelle.
Deux des 5 différences nucléotidiques entre les gènes SMN1 et SMN2, localisées dans les exons 7 et 8, sont mises à
profit pour distinguer SMN1 de SMN2 pour le diagnostic moléculaire de la SMA. L’absence de détection de l’exon 7 du gène
SMN1 (liée soit à une délétion homozygote du gène SMN1 soit à une conversion génique partielle de SMN1 par SMN2) conduit au
diagnostic de SMA dans 95 % des cas. Dans 5 % des cas, une mutation ponctuelle intragénique sera associée à une délétion ou une
conversion génique du second allèle. D’exceptionnels cas de mutations à l’état homozygote ont été décrits dans des familles
consanguines.

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II. Contextes cliniques pour l'analyse génétique
A. Cas index
1. En période néonatale, le diagnostic peut être évoqué devant une hypotonie majeure. En cas de
paralysie du muscle diaphragmatique, il faut évoquer le SMARD (Spinal Muscular Atrophy with Respiratory
Distress) et rechercher les mutations du gène IGHMBP2.
2. Chez le nourrisson et le jeune enfant, la présentation clinique est typique avec une atteinte initiale
proximale : hypotonie axiale majeure avec un déficit moteur des quatre membres, aréflexie, fasciculations de
la langue alors que l'éveil est normal. Elle évolue souvent par poussées.
3. Chez l’adulte, les diagnostics différentiels sont plus nombreux. Les formes pauci symptomatiques
sont souvent difficiles à diagnostiquer. L’âge de début des symptômes peut être très tardif (parfois après
l'âge de 30 ans). Dans certains cas difficiles, le dosage des CPK, l’étude des vitesses de conduction
nerveuse, un électromyogramme voire une biopsie musculaire peuvent aider à caractériser l’atteinte. Ces
examens ne constituent pas un prérequis nécessaire à l’étude génétique.
Quel que soit l'âge, les critères d'exclusion sont les suivants :
* atteinte du SNC
* atteinte neuro-sensorielle
* atteinte faciale
* atteinte d'autres organes
* atteinte de l'oculomotricité extrinsèque
B. Exploration des apparentés d'un sujet atteint
Lorsqu’une mutation ou une délétion du gène SMN1 est détectée chez un cas index, une exploration
moléculaire doit être proposée :
 chez ses parents, pour détecter les cas de néodélétion et d’eventuel duplication en cis pouvant
compliquer l’exploration familiale
 chez ses apparentés et leur conjoint dans le cadre d'un projet parental.
 chez les apparentés (sans leur conjoint) dans le cadre d’une enquête familiale sans projet parental
Le test génétique ne devrait être proposé que pour les couples dont le risque a priori d'avoir un enfant atteint
de SMA est supérieur ou égal à 1/1.500 (soit risque a priori de 1/8 de l’apparenté d’être hétérozygote pour
un conjoint de la population générale). En effet, le bénéfice du test génétique, étant donné la sensibilité
imparfaite du test, ne pourra réduire ce risque qu’au mieux de cette valeur, si l’apparenté se révèle
hétérozygote.
Remarque : Si le cas index est décédé et qu'aucune étude moléculaire n'avait pu être effectuée, la
caractérisation d'une délétion hétérozygote chez chacun des parents permet de confirmer le diagnostic
clinique et moléculaire chez le cas index.
C. Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal (DPN) peut être réalisé dans deux contextes différents :
 Diagnostic anténatal sur antécédent familial : dans ce cas, la ou les mutations doit (doivent)
avoir été mise(s) en évidence au préalable dans la famille.

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 Diagnostic anténatal sur signes d’appel échographiques : hypomobilité fœtale parfois associée
à un hydramnios ou à des pieds bots.
o Au mieux, le DPN est réalisé sur le prélèvement fœtal et sur les prélèvements des
deux parents. Il est recommandé d’analyser le fœtus en même temps que ses deux
parents. A défaut, le résultat peut être rendu uniquement sur le prélèvement fœtal,
après exclusion de la contamination maternelle du prélèvement fœtal
o A défaut, l’exclusion de l’amyotrophie spinale proximale peut se faire par l’étude des
deux parents.
Tableau 1 : Génotypes au locus SMN1 des sujets atteints de SMA
Génotype SMN1 observé
Fréquence estimée
Délétion homozygote
95 %
Délétion hétérozygote + mutation ponctuelle
5 %
Mutation ponctuelle + mutation ponctuelle
<<1 %
Tableau 2 : Fréquence allélique dans la population des enfants atteints de SMA
Fréquence allélique estimée
Allèle avec 0 gène SMN1
0.97
Allèle avec 1 gène SMN1 muté
0.03
Tableau 3 : Fréquence allélique dans la population générale
Fréquence estimée selon
Ogino et al, Eur J Hum Genet,
2004
Fréquence estimée en France
Allèle avec 1 gène SMN1
0.95
Allèle avec 2 gènes SMN1
0.038
0.04 à 0.08 en fonction de
l’origine ethnique
Allèle avec 0 gène SMN1
0.013
Allèle avec 1 gène SMN1 portant une mutation
ponctuelle
0.00024
Tableau 4 : Sensibilité considérée du test génétique en fonction du génotype observé chez l’apparenté
Mutation du cas index
Sensibilité considérée
du test
Faux négatifs
Délétion du gène SMN1
Génotype avec 3 gènes SMN1
99 %
Mutation ponctuelle : 0.02 %
Néodélétion : 0.02 %
Génotype avec 2 gènes SMN1
90 %
Duplication en cis : maximum 8 %
Mutation ponctuelle : 0.02 %
Risque de néodélétion : 0.02 %
Mutation ponctuelle identifiée
Absence de la mutation
99 %
Autre mutation ponctuelle : 0.02 %
Risque de néodélétion : 0.02 %