I. La pénétration du médicament dans l`organisme

Cours de Pharmacologie
DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME
- Comment les molécules exogènes que ce sont les médicaments rentrent, circulent, et
disparaissent de l’organisme ?
- Quelles voies d’administration ? Quelle posologie utilisée ?
1. Pénétration dans l’organisme passage dans la circulation générale :
- Soit directement par administration intraveineuse (sang = vecteur pour transporter le
médicament).
- Soit par voie indirecte (exemple : voie orale). Le médicament va donc falloir devoir
passer dans l’organisme appelé phase de résorption (résorption digestive, résorption
cutanée, etc.).
2. Diffusion dans l’organisme :
- Sanguine.
- Tissulaires.
- Interaction avec récepteurs (permet au médicament d’exercer son effet) seulement
protéiques.
3. L’élimination :
- Par transformation métabolique, inactivation ou non.
- Par excrétion par un ou plusieurs émonctoires, le principal de ceux-ci étant le rein (soit
la molécule inchangée, soit le métabolite).
- Par voie orale :
Dans le tube digestif, tant que le médicament n’a pas subit une résorption digestive, il
n’est pas considéré comme étant entré dans l’organisme.
A force de passage des différentes couches cellulaires du tube digestif, le médicament finit
par se trouver dans un capillaire. Une fois rentré dans la circulation sanguine, il la suit et

arrive dans le foie (comme pour les nutriments). Les molécules vont donc déjà subir un
certain nombre de modifications chimiques.
- Par voie intraveineuse :
Le médicament peut également rentré directement dans le plasma, il pourra alors arriver
également dans le foie par la circulation sanguine.
- Par voie intramusculaire :
Le médicament arrive dans le milieu extracellulaire interstitiel dans laquelle il va
rencontrer des capillaires pour rejoindre la circulation sanguine. Il peut également arriver
dans le milieu intracellulaire.
- Il y a à envisager selon les entrées du médicament des échanges possibles entre plasma,
espace extracellulaire et espace intracellulaire.
- La paroi du capillaire n’est pas étanche (présence de pores) ce qui permet de faire des
échange entre l’eau plasmatique et l’eau interstitielle (du milieu extracellulaire).
- Entre les milieux intracellulaire et extracellulaire le transfert des molécules se fait par leur
traversée de la membrane cellulaire.
- Contrairement au reste de l’organisme il n’y a pas de capillaire efficace (absences de
pores) au niveau du système nerveux. Le médicament qui souhaite aller dans les tissus
cérébraux doit donc traverser la paroi capillaire et la membrane basale.
- Les capillaires rénaux ont des pores entre les cellules, seule la taille régule le passage : ils
ne laissent pas passer les trop grosses molécules, « ils les filtrent ». Les médicaments qui
sont en général de petites molécules vont donc se retrouver dans les urines.
I. La pénétration du médicament dans l’organisme
1. Résorption
- La résorption peut se définir comme le passage du médicament dans la circulation
générale à partir de son lieu d’administration. Hors intraveineuse car la résorption est
quasiment instantanée.
- Pour cela il y a des passages possibles dans les organes par le franchissement des barrières
telles que les membranes cellulaires.
2. Les autres mécanismes de traversée des membranes
a. La diffusion passive
- La diffusion passive ne consomme pas d’énergie et est facilitée par la liposolubilité.
- Les molécules médicamenteuses pour pouvoir traverser les membranes doivent avoir un
certaines hydrosolubilité (transport dans plasma) mais aussi une certaine liposolubilité
(passage de la membrane cellulaire).
Un certain nombre de médicaments possèdent ces deux fonctions.
Les formes ionisée et non-ionisée
- La liposolubilité pour un médicament donné est fonction de sa structure chimique :
o Les groupements lipophiles sont : alkyles, thiols, halogènes.
o Inversement les radicaux hydrophiles sont : COOH, OH, etc.
- La liposolubilité est variable selon le pH du milieu.
La liposolubilité peut être variable : les substances ionisables ne sont liposolubles que
sous leur forme non dissociée (non ionisée). Les deux formes ionisées et non ionisées sont
en équilibre.
- Par exemple pour l’acide salicylique, les formes non-ionisée (liposoluble) et ionisée
(hydrosoluble) coexistent.
Au fur et à mesure que la forme non ionisée (liposoluble) disparait de l’organe, l’anion et
le cation s’assemblent pour conserver l’équilibre [forme ionisée / forme non-ionisée].
- L’estomac se caractérise par la présence importante d’ions H+. Cette forte acidité perturbe
l’équilibre entre forme ionisée et forme non-ionisée. En milieu acide, un acide est

majoritairement sous forme non-ionisée ce qui facilite le passage des membranes
cellulaires.
Le poids moléculaire
- Même si en général le poids moléculaire du médicament est faible, il peut y avoir une
différence de facteur 10. Bien entendu plus son poids moléculaire est faible, plus le
médicament est soluble.
- L’activité se fait sur le temps de résorption et non pas réellement sur la quantité résorbée.
Plus la molécule a un poids moléculaire faible, plus son cheminement, donc sa résorption,
est rapide.
- Quelques molécules médicamenteuses peuvent se fixer sur des protéines plasmatiques.
- Seule la fraction libre (non liée) peut diffuser de façon passive à travers les membranes.
La loi de Fick
- La vitesse de traversée dq/dt est définie par la classique loi de Fick :
dq/dt = [D * Kp * S * (C1-C2) / E
o D : coefficient de diffusion, inversement proportionnelle au poids moléculaire.
o Kp : coefficient de partage.
o (C1 – C2) : gradient de concentration.
o S : surface d’échange (la plus grande résorption dans le tube digestif se fait dans
l’intestin car c’est le lieu de la plus grande surface d’échange).
o E : épaisseur des membranes à traverser.
b. Le transport actif
- Au niveau des membranes cellulaires existe des protéines particulières capables de
transportés des molécules endogène.
- C’est un système de transport qui peut se faire contre le gradient de concentration.
- Pour des raisons de structure chimique certaines molécules exogènes peuvent être
reconnues par les protéines de transport et bénéficier de se transport actif.
- Il y a des possibilités de saturation et de compétition :
o Compétition : en particulier avec les molécules endogènes qui sont
habituellement transportée par ce transporteur.
o Saturabilité : Au bout d’un certain temps, la capacité maximale de transport
est atteinte.
- Exemple : les acides aminés, les vitamines, les ions, ou les médicaments de structure
proche comme :
o Le 5-fluorouracile (un antimitotique).
o La L-dopa (antiparkinsonien précurseur de la dopamine).
- La diffusion facilitée se fait dans le sens du gradient de concentration mais avec un
transporteur et une consommation d’énergie (pour aller plus vite).
- La pinocytose vacuolisation au niveau des membranes cellules pour isoler des
macromolécules du milieu extracellulaire.
- L’exocytose correspond au rejet vers l’extérieur de la cellule de substances endogènes
accumulées dans des vésicules. Exemple : acétylcholine, catécholamines.
c. les pores capillaires
- C’est un moyen pour l’organisme d’effectuer des échanges (de solutés et des molécules
ionisées) entre le milieu plasmatique et le milieu interstitiel.
- C’est valable pour tous les capillaires sauf pour ceux du SNC (recouverts d’une
membrane basale).
- Ce système de pore existe aussi au niveau des capillaires lymphatiques. C’est un moyen
de retour du médicament vers le système sanguin.

III. Résorption des médicaments selon les voies d’administration
1. La voie digestive (orale)
- C’est la voie la plus employée.
- Lorsqu’on ingère un médicament, il arrive dans l’estomac qui est caractérisé par un milieu
acide. Puis le médicament arrivé dans l’intestin avec un pH neutre voir alcalin.
- La résorption se fait alors au niveau de l’intestin, plus particulièrement au niveau du
duodénum. En effet :
o L’intestin (200m²) à une plus grande surface d’échange que l’estomac (1m²).
o Le drainage sanguin est plus important au niveau intestinal (1L/min) qu’au niveau
gastrique (0,14L/min).
a. Facteurs influençant la résorption digestive des médicaments :
- pH : dégradation.
- La vitesse du transit : temps de contact et du médicament avec l’épithélium digestif.
- Le débit sanguin splanchnique est réduit si insuffisance cardiaque ou collapsus.
- Présence d’aliments dans le tube digestif (le plus souvent, la résorption est meilleure à
jeun, mais il existe des exceptions).
- Interactions médicamenteuses (voir cours sur celles-ci).
b. Notion de premier passage hépatique
- Tout le médicament résorbé au niveau intestinal n’est pas mis à disposition de
l’organisme.
- Un partie peut être métabolisée dans les cellules intestinales (effet de premier passage
intestinal) et surtout au niveau du foie où le médicament est amené directement par le
systèmes porte (effet de premier passage hépatique).
- Biodisponibilité : pourcentage du médicament disponible (résorbé et échappant aux
phénomènes de premier passage).
c. Formes pharmaceutiques utilisables
- Préparations solide : libération, dissolution, ... (poudre en sachets, cachets, gélules, pilules,
granulés, comprimés) :
o Enrobage excipients.
o Vitesse de résorption.
- Formes liquides : forme dissoute aqueuse (potions, sirops) et alcooliques (gouttes).
L’éthanol est une molécule simple qui est à la fois liposoluble et hydrosoluble.
- Préparations dites à action prolongée : comprimés, dragées couches multiples, libération
progressive. Permet de limiter le nombre de prises par jours.
- Attention : variations possibles d’absorption (selon la vitesse d’évacuation gastrique, du
transit). d. Les inconvénients de la voie orale
- La voie orale ne convient pas en cas d’urgence du fait de la résorption trop lente.
- Certaines substances sont irritantes pour le tube digestif.
- D’autres sont détruites par les sucs digestifs (exemple : insuline) ou instables au pH
gastrique (exemple : pénicilline G).
- Ainsi que pour les substances ne pouvant pas subir le phénomène de diffusion passive
(exemple : les aminosides hydrosolubles et non liposolubles).
2. Les voies parentérales
- Asepsie rigoureuse car elles nécessitent une effraction des tissus cutanés.
a. La voie sous-cutanée (SC)
- Diffusion dans la substance fondamentale et pénétration à travers l’endothélium des
vaisseaux sanguins (et lymphatiques).
- Solubilité du médicament.
- La résorption est dépendante de la vascularisation locale (pas forcément très important
surtout au repos).

- On peut mettre par cette voie sous-cutanée des composés hydrosolubles ou liposolubles.
- La résorption peut être retardée artificielle :
o Vasoconstricteur comme l’adrénaline (exemple : anesthésiques locaux).
o Suspensions colloïdales (exemple : préparations d’insulines dites retard avec
protamine et zinc).
b. La voie intramusculaire (IM)
- Elle peut se faire au niveau du quart supero-externe de la région fessière.
- Résorption relativement rapide (entre 15 et 60 minutes selon les molécules).
- La résorption peut être lente pour des solutions huileuses ou des suspensions de sels à
hydrolyser.
- Douleurs et nécrose ne sont pas à exclure.
c. La voie intraveineuse (IV)
- Directement dans le système vasculaire pas de résorption.
- Effets pratiquement immédiats.
- Dose précise et contrôlable.
- Interruption possible.
- Elle est utilisée pour des substances non résorbées par d’autres voies (sang, succédanés du
plasma, ...).
- La voie IV est utilisée si les volumes administrés sont importants (solutions sont
isotoniques).
- Les médicaments nécrosants ou douloureux en IM ou en SC sont supportés en IV lente du
fait de leur dilution immédiate dans le sang.
- Inconvénients :
o Il est nécessaire d’injecter des substances aqueuses (les suspensions et solutions
huileuses pouvant provoquer des embolies graisseuses).
o La galénique peut améliorer l’hydrosolubilité.
o Cette voie peut être dangereuse en cas d’injection très rapide : forte concentration
au niveau du cœur (risque d’arrêt cardiaque avec les solutions riches en Ca++) ou
au niveau du SNC qui peut être déprimé (exemple : barbituriques et dépression
respiratoire).
- Remarque : attention à la compatibilité de deux solutions administrées consécutivement
par un même système de perfusion.
d. Autres voies parentérales particulières
- Intra-artérielle : vasodilatateurs artériels, angiographies, chimiothérapie régionale des
cancers.
- Sous arachnoïdiennes (ou épidurales) : rachianesthésie, analgésie, rachidienne.
3. Les voies dites transmuqueuses et locales
a. Voie rectale
- Les suppositoires et les lavements.
- La résorption peut être variable.
- Elle a comme particularité c’est qu’elle échappe aux voies des V. hépatiques.
- Les veines hémorroïdales supérieures et système porte (effet de premier passage
hépatique).
- Veines hémorroïdales moyennes et inférieures ont une entrée directe dans la grande
circulation.
- Cette voie évite aussi une éventuelle dégradation gastrique et est intéressante en cas de
nausées et vomissement.
b. Voie sublinguale
- Elle correspond aux muqueuses buccale et linguale.
- La diffusion se fait de façon passive.