chimiotherapie anticancereuse

By Sovietik
Cancéro : la cellule cancéreuse 1/20
Cours de N. ETIENNE-SELOUM
CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE
I. Introduction
1. Définition
La cellule cancéreuse :
- Structure chromosomique anormale
- Croissance incontrôlée
- Perte de la différenciation
- Dérégulations et modifications cellulaires
- Anomalies de structure et de fonctionnement de certaines enzymes
- Les agrégats forment des cancers (ou tumeur ou néoplasme), des oedèmes sont
généralement associés à la cellule malade.
La cellule cancéreuse diffère de la cellule normale par son comportement qui est caractérisé par :
- une prolifération incontrôlée : les niveaux sont différents selon la cellule, par ex la cellule
neuronale prolifère peu, la cellule de l’intestin prolifère rapidement, les tumeurs associées à
ces tissus auront une croissance similaire. Ce n’est pas une question de vitesse c’est une
question d’absence de phénomène de régulation. Par ex au niveau hépatique une résection
entraîne une prolifération contrôlée, dans le cas des cancers cette régulation est altérée. Il
existe deux types d’altérations, une au niveau de la prolifération, c’est au niveau du cycle
cellulaire ou des stimuli activateurs sont activés ou des stimuli inhibiteurs sont inactivés,
l’autre au niveau de l’apoptose, on a une anomalie au niveau de gènes activateurs ou
suppresseurs de tumeur (Bcl2 qui inhibe l’apoptose et Bax active l’apoptose).
- un caractère invasif : une cellule saine a une organisation spatiale (tissus épithéliaux), dans
le cas des cancers c’est l’inverse et la cellule acquière un caractère invasif
- une capacité à métastaser : les cellules cancéreuses migrent et forment des nouvelles
tumeurs grâce à la vascularisation (phénomènes d’angiogenèse, où les néovaisseaux ont un
épithélium fenestré permettant un passage plus aisé des cellules cancéreuses par
diapédèse)
Une tumeur bénigne a une prolifération locale lente, les cellules cancéreuses sont encapsulées dans
les tissus fibreux.
Une tumeur maligne, n’a pas d’encapsulation, et a une capacité invasive et à faire des métastases.
C’est un caractère dangereux car il détruit les tissus sains et altère leurs fonctions par libération de
substances dangereuses comme le phéochromocytome et la Nad, délétères pour le malade.
Comment traiter un cancer ? Il existe trois approches :
- la chirurgie
- la radiothérapie
- la chimiothérapie
Les ordres peuvent être variable.
Le marché du cancer est énorme, et le temps de développement d’anticancéreux est court du fait
qu’on ne donne pas d’anticancéreux a des personnes saines. (Études clinique courte).
DIAPO marché des anticancéreux

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Le développement des anticancéreux est rapide et on traite plus de 50% des cancers par
chimiothérapie. Le choriocarcinome chez la femme, la leucémie aigue, l’érythroblastome de
l’enfant, la maladie de hodgkin et le lymphome non hodgkinien sont bien traités par la
chimiothérapie.
2. Mécanismes de cancérisation
Ils ne sont pas tous connus. La raison pour laquelle la cellule prolifère de manière incontrôlée :
- production de facteurs de croissance et en plus grand nombre, et augmentation de la
sensibilité a ces facteurs (DIAPO)
- présence de substances exogènes cancérigènes comme le tabac et l’alcool
- activation d’oncogènes comme Mas et Mic qui augmentent la production de facteurs de
croissance et de leurs récepteurs, et augmentent leur sensibilité, ou production de
récepteurs anormaux ou une mutation augmente leur sensibilité
- anomalie de la voie de signalisation au niveau des messagers secondaires comme une
stimulation incontrôlée de la PLC par Ras menant a une prolifération incontrôlée.
- Prédispositions génétiques, ou instabilité génétique (défaut de réparation de l’ADN et
augmentation du nombre de mutations)
- Dérégulation de l’apoptose
- Inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs comme le p53
Quand on est en présence d’une tumeur on ne sait pas forcément le mécanisme mis en jeu ou si
cela est la résultante de divers mécanismes.
3. Principe de la chimiothérapie anticancéreuse
Les médicaments sont cytotoxiques ou cytostatiques, pour pouvoir administrer l’agent il faut
connaître la cible.
Une seule cellule cancéreuse peut être à l’ origine d’une tumeur mortelle, il faut donc tuer toutes
les cellules cancéreuses pour guérir d’une tumeur. Le nombre de cellules cancéreuses est un
paramètre très important. Le temps de doublement des cellules cancéreuses n’est pas similaire
pour tout le monde et est différent selon la cellule. Le nombre de cellules cancéreuses est
inversement proportionnel a la survie du malade.
L’efficacité anticancéreuse suit une cinétique du 1er ordre, et l’efficacité se mesure en % de cellules
tuées.
Ex : un patient avec une leucémie avancée, une masse tumorale de 10^12 cellules ce qui est environ
une tumeur de 1kg, le médicament tue 99,99% des cellules cancéreuses ce qui est un bon
médicament. Il reste 100 millions cellules viable !!! = 100mg (ces cellules ne sont pas détectables
mais sont cependant en nombre non négligeable !) donc on ne peut pas parler de guérison on ne
parle que de rémission, car les rechutes sont possible. On essaye d’éradiquer totalement les cellules
cancéreuses avec des médicaments cytotoxiques mais souvent ils sont peu spécifiques et atteignent
les cellules saines => notion de la balance bénéfice / risque.

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4. Principes généraux d’action : cinétique des cellules cancéreuses et
biodisponibilité
Les médicaments sont les plus actifs quand les cellules sont en phase de réplication cellulaire. On
peut classer les anticancéreux sur la base de leur effet sur le cycle cellulaire (mais il existe beaucoup
d’autres classifications) :
- traitement de classe 1 : les effets ne dépendent pas du cycle cellulaire, les produits sont
cytotoxiques pour les cellules qui prolifèrent et celles qui ne prolifèrent pas (carmustine,
chlorméthine)
- classe 2 : agit sur les cellules qui prolifèrent, non spécifique d’une phase du cycle cellulaire,
Pb des cellules qui sont en phase Go car on ne tue que les cellules engagées dans l’une des
phases du cycle c’est à dire celles en phase de prolifération (agent alkylant, le 5-FU)
- classe 3 : produits sélectifs d’une phase du cycle soit S, G1, G2.
Pour les protocoles de traitements anticancéreux on associe des classes 2 au 3 car on va tuer des
cellules dans les différentes phases cellulaires et faire sortir les cellules de la phase Go, qui ne sont
pas sensibles au traitement. Dans la pratique il existe beaucoup de protocoles, ce sont ceux qui
marchent sur le patient que l’on choisit.
Beaucoup d’anticancéreux agissent spécifiquement sur les mécanismes de synthèse de l’ADN, de
transcription et de fonctionnement du fuseau mitotique.
Les leucémies et les lymphomes sont des cancers qui se guérissent très bien du fait de la forte
prolifération des cellules. Pour le lymphome de Burkit on ne traite que par chimiothérapie.
La chimiothérapie est donc très efficace sur les maladies hématologiques car :
- les cellules prolifèrent vite, le temps de doublement est court donc elles sont souvent
engagées dans le cycle cellulaire
- les médicaments les atteignent bien, leur biodisponibilité est augmentée par rapport a des
cancers du sein encapsulés ou des tumeurs solides où seule la partie externe est bien
vascularisée et donc traitée, l’intérieur reste très difficile d’accès
Les médicaments pénètrent dans les cellules par deux mécanismes :
- diffusion passive selon le gradient de concentration jusqu'à équilibre des deux cotés de la
membrane
- liaison à des protéines transporteuses qui font l’objet de résistance car si elles ne
fonctionnent pas bien les molécules ne pénètrent pas à l’intérieur
Schéma sur les mécanismes d’action :
- au niveau de la synthèse de l’ADN en remplaçant certains nucléotides
- agents intercalants qui agissent sur la transcription et sur la traduction de protéines
- ribonucléotides
- désoxribonucléotides
- alkylation de l’ADN
Tous ces mécanismes d’action anticancéreux conduisent à la production d’un ADN anormal et
empêchent la cellule de se répliquer et la cellule entre alors en apoptose.
Les cellules de la phase Go sont très peu sensibles, ce sont les cellules qui sont en renouvellement
rapide qui sont affectées et toutes de la même façon ce qui induit des effets secondaires :
- trouble au niveau des follicules pileux avec une chute des cheveux.

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- Au niveau de la moelle épinière, effets secondaires hématologiques avec thrombocytopénie,
et sensibilité accrue aux infections car on a une immunodépression (baisse des
macrophages)
- Au niveau de l’épithélium intestinal on a une toxicité sur la muqueuse avec ulcération et
diarrhée, la cytotoxicité est la première source des effets secondaires
- Trouble au niveau de la cicatrisation car on a un besoin de renouvellement rapide
- Trouble de la croissance chez les enfants
- Trouble de la stérilité chez l’homme
- Tératogénicité
II. Les grandes classes d’anticancéreux
Deux types de classifications :
- selon le mécanisme d’action
- selon la famille chimique
Il faut savoir chaque mécanisme mais pas toutes les molécules.
1. Mécanismes d’action
L’approche générale : éradication des cellules cancéreuses avec un effet que sur les cellules
cancéreuses et pas sur les cellules saines.
On a différents types de médicament cytotoxiques :
- les antimétaboliques qui bloquent les voies métaboliques à l’origine de la synthèse de l’ADN
(empêchent la synthèse des nucléotides), empêchent la synthèse de l’ARN ou les deux (par
ex empêchent la multiplication cellulaire et la production de facteurs de croissance), on a
différent type d’antimétaboliques, les inhibiteurs compétitifs de réaction enzymatique, les
inhibiteurs irréversibles de réaction enzymatique, les analogues de nucléotides
- les agents qui modifient l’ADN déjà en place : les agents alkylants, les intercalants et les
scindants (coupent l’ADN)
- les composés qui agissent sur le fuseau mitotique, l’ADN est normalement répliqué mais la
séparation de l’ADN ne se fait pas correctement
- nouvelles classes qui n’agit pas sur le cycle cellulaire comme les hormones (cancer du sein),
les inhibiteurs de facteurs de croissance, les antiangiogéniques (empêchent l’arrivée de
nutriments et d’O2) mais il ne sont pas cytotoxiques = traitement adjuvant.
Action centrée sur l’ADN, Action non centrée sur l’ADN, DIAPO
2. Résistance
2.1 Les résistance primaires
Primaires car elles sont apparentes à la première administration de médicaments pour des raisons
PC, par exemple une tumeur cérébrale où les médicaments ne passent pas la BHE.
2.2 Les résistances acquises
Elles se développent au cours du traitement dû à une adaptation des cellules cancéreuses au
traitement ou dû à une mutation avec émergence de nouvelles cellules cancéreuses qui deviennent
résistantes au traitement.
On a différents mécanismes :

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- baisse du transport dans la cellule, cas où le médicament a besoin d’une protéine
transporteuse, résistance par baisse du nombre de transporteurs et donc moins d’effet
cytotoxique
- modification métabolique par baisse de l’activation du métabolisme ou augmentation de
l’inactivation métabolique, pose problème lors d’utilisation de prodrogues
- augmentation de la synthèse de protéines, amplification génique, par exemple les facteurs
de croissance participent au processus de cancérisation, et lors du traitement les cellules
produisent encore plus de facteurs de croissance, c’est un phénomène important dans les
résistances acquises.
Autre exemple : les cellules cancéreuses peuvent devenir résistantes à l’asparaginase en
répondant par une augmentation de l’asparagine synthétase qui va augmenter la
biodisponibilité du substrat (asparagine) de l’asparaginase, la résistance au méthothrexate
s’explique par la synthèse accrue d’une protéine cible de ce médicament, ici la cible est la
dihydrofolate réductase , les cellules répondent en augmentant la synthèse de cette
dernière
- activation des systèmes de réparation qui est imposée par la chimiothérapie (qui a pour but
de détruire les cellules cancéreuses) par exemple l’alkylation par un médicament induit des
anomalies sur l’ADN activant les systèmes de réparation
- réaction pléiotropique ou multidrug resistance, se produit quand une molécule induit sa
propre résistance ou la résistance à d’autres médicaments cytotoxiques.
Le mécanisme est encore incertain, mais une protéine, la glycoproteine P, joue le rôle de
pompe et expulse les médicaments hors de la cellule cancéreuse, le vérapamil et les
inhibiteurs calciques inhibent cette pompe mais les doses sont tellement fortes qu’elles
induisent trop d’effets secondaires
3. Toxicité
Les médicaments ont une marge thérapeutique faible, mais cela ne gène pas leur utilisation car le
bénéfice est important, la toxicité est principalement dû aux effets sur les cellules saines.
On a une toxicité aigue et réversible, et une toxicité chronique par accumulation de médicament qui
est beaucoup plus gênante.
3.1 Toxicité médullaire
La chimiothérapie détruit les cellules souches hématopoïétiques, les conséquences sont une
leucopénie qui augmente les risques infectieux, thrombopénie et anémie qui augmentent le risque
hémorragique.
L’effet max est à 10-14j après le traitement et les patients récupèrent en 21-28j après
l’administration. C’est une phase critique ou le patient doit être suivi, pour certains médicaments
comme les nitrosourés la toxicité est retardée de 4 à 6 semaines après le début du traitement.
Pour lutter contre les risques infectieux on administre un traitement par des cytokines qui stimulent
la prolifération médullaire comme le GMCSF ou le GCSF, on administre de l’érythropoïétine pour la
production de GR, ou on peut effectuer une greffe de la moelle (ne marche pas quand on a une
tumeur au niveau de la moelle).
Deux médicaments ont une absence de toxicité médullaire : la bléomycine et l’asparaginase.
3.2 Toxicité gastro intestinale
On a des vomissements qui posent problèmes pour le patient car c’est anxiogène :
- On a des vomissements aigus qui surviennent dans les 24h après l’administration de la
chimiothérapie, l’intensité dépend du degré émétisant du composé, il est plus fréquent chez
la femme et plus fréquent si on a déjà eu des antécédents de chimiothérapie.