Cours du 25-03

IMMUNOPATHOLOGIE DE L’INFECTION VIH.
PR. Debré (cours du 25/03/08 18H-19h).
Ronéotyper A Mekinian.
PLAN.
- Epidémiologie VIH
- Classification VIH
- Organisation génomique.
- Virus apparentés au VIH 1.
- Cycle réplicatif du VIH.
- Structure du VIH.
- Variabilité du VIH.
- Stratégies antiVIH.
- Molécule CD4.
- Corécepteurs VIH.
- Cibles cellulaires du VIH.
- Pénétration du VIH dans la cellule CD4.
- Induction de la réplication du VIH.
- Physiopathologie de l’infection par le VIH.
- Histoire naturelle de l’infection par le VIH.
- La réponse immune à l’infection par le VIH.
- Anomalies immunitaires induites par le VIH.
EPIDEMIOLOGIE VIH.
- 16000 nouveaux cas par jour dans le monde
- 4e cause de maladie mortelle dans le monde
- 2e cause de mortalité dans le monde et parmi les causes infectieuses décès par SIDA en 2e
place (les autres causes infectieuses étant la tuberculose et le paludisme), (ces trois
pathologies infectieuses sont distribués de façon prédominante dans les mêmes zones
géographiques)
- 50% des malades sont des femmes, 50 % ont entre 15-24 ans.
CLASSIFICATION VIH.
- le virus VIH est une rétrovirus (car l’information génétique est sous forme ARN avec une
transcription inverse en ADN), de la catégorie des lentivirus (car d’évolution lente et
chronique)
ORGANISATION GENOMIQUE VIH.
- 2 types de gènes :
codant pour des protéines de structure
codant pour des protéines de régulation
1) Genès de structure :
- enveloppe : glycoprotéines de l’enveloppe virale =gp120 et gp 41(env)
- enzymes virales (pol) constitués de 3 enzymes : integrase (permet l’intégration du
matériel génétique viral dans le génome de l’hote), reverse transcriptase (permet la
transcription de l’ARN viral en ADN), protéase (intervient à la phase d’assemblage des
protéines virales).
- protéines internes (p17, p24, p7)
2) Gênes de régulation de la transcription)
- les gènes vif/ nef/ vpu/ tat/ rev
ORGANISATION GENOMIQUE DU VIH
p17 MA
p24 CA
gp120
p7 NC
gp41
Glycoprotéines d ’enveloppe
Protéines internes
env
gag
RU5
pol
vif
vpu
vpr tat
rev
nef UR3
tat
rev
Enzymes virales
protéase
RT
intégrase
VIRUS APPARENTES VIH 1.
> VIH2 : moins pathogène/ même tropisme CD4/ très longtemps quiescent/ limités certaines
zones d’Afrique ouest.
> SIV : l’équivalent chez le singe / plusieurs espèces différentes dont beaucoup non
pathogènes/ deviendrais pathogène lors passage interespeces chez le singe d’où l’hypothèse
que le virus VIH proviendrait du singe et serait devenu pathogène lors de son passage à
l’homme.
> FIV : l’équivalent chez les félins.
CYCLE REPLICATIF VIH.
1. La liaison et la pénétration du virus : par l’interaction de l’enveloppe virale avec le CD4 et
le corécepteur.
-2 familles de corécepteurs : CCR5 et CXCR4 (sont exprimés par des cellules différentes et
conditionnent le tropisme des cellules atteintes)
2. retrotranscription en ADN
3. integration du matériel viral dans le génome de l’hote
4. transcription du génome
5. epissage et traduction
6. assemblage des molécules virales
(cf schéma)
CYCLE REPLICATIF DU VIH
Co-R
ARN viral
Gp120/gp41
CD4
 Liaison, pénétration
 Rétro transcription: RT
ADN viral
ADN intégré
ARN génomique
ARNm
Protéines:
Gag, Pol, Env
 Transport
 Intégration: intégrase
 Transcription: ARN pol
 épissage et transport
 traduction
 découpage, assemblage
protéase
STRUCTURE DU VIH.
Les 3 composants principaux du virus sont l’enveloppe (env), comportant les glycoprotéines
d’enveloppe gp 120 et gp 41; les protéines pol qui sont les 3 enzymes virales (integrase,
reverse transcriptase et protéase) ; les protéines internes (gag) : p17, p24.
STRUCTURE DU VIH
core
P7
(nucléocapside)
P24
(capside)
gp120
enveloppe
gp41
intégrase
P17
(matrice)
RT
ARN
protéase
90 à 120 nm
VARIABILITE GENETIQUIE.
C’est la principale caractéristique du VIH, expliquant son échappement au système
immunitaire. Dans un organisme infecté il n’y a pas deux génomes viraux identiques. Chez un
individu infecté il existe un polymorphisme important du génome viral qui augmente avec le
nombre d’années d’infection.
En effet 1/1000 à 10000 nucléotides sont copiés avec 1 mutation/cycle réplicatif, touchant
surtout les gènes de l’env (régions hypervariables V3) .
ARBRE GENEALOGIQUE VIH1.
ARBRE GENEALOGIQUE DES VIH
D
O
O
A
G
B
Groupe O
Sous types VIH-2
H
B
C
A
E
F
Groupe M
Sous types VIH-1
Parmi ces sous-types le C représente 50 % des infections.
A noter l’émergence des sous-types recombinants selon la zone géographique (ex. AC en
Afrique).
On peut être infecté par différents sous-types en même temps.
De cette distribution très inégale des différents sous-types est sous tendu le fait qu’un vaccin
contre B est inefficace contre C.
STRATEGIES ANTIVIH1.
Des thérapeutiques existent pour bloquer les différentes étapes de la vie du virus VIH (cf
schéma).
Ces différentes stratégies peuvent être associés, mais le prix en est l’augmentation des effets
secondaires (l’hypercholestérolémie, la toxicité mitochondriale).
Il n’est pas possible actuellement d’éradiquer complètement le virus.
STRATEGIES ANTI-VIH : bloquer les étapes
Gp120/gp41
Co-R
ARN viral
CD4
Rétro Transcriptase
ADN proviral
ADN intégré
ARNm
Inhibiteurs de la fusion
Inhibiteurs de la RT
Analogues nucléosidiques
Non nucléosidiques
Inhibiteurs de l’intégrase
Inhibiteurs de la transcription
protéines
Inhibiteurs de l’assemblage
Inhibiteurs de protéase
MOLECULE CD4.
Présent sur les lymphocytes CD4, mais aussi sur les cellules de la famille des
monocytes/macrophages.
Principal récepteur, de haute affinité de gp120 du VIH.
CHIMIORECEPTEURS= DES CORECEPTEURS.
Deux chimiorécepteurs sont principalement corécepteurs du VIH : CXCR4 et CCR5.
Ils sont par ailleurs les récepteurs des chimiokines SDF et RANTES, MIP1alpha ,MIP1beta
respectivement.
Ces corécepteurs déterminent un tropisme du VIH différent (plutôt contre monocytes si
corécepteur CCR5 et contre T si corécepteur CXCR4)
LES CHIMIORECEPTEURS : les co-récepteurs
RCT
CD4
VIH
CIBLE
RCT
CD4
CIBLE
RCT
CD4
CIBLE
CCR5
CXCR4
fusine
VIH-1
à tropisme T
VIH-1
à tropisme M
VIH à double tropisme
CIBLES CELLULAIRES DU VIH.
Tropisme préférentiel du virus lié au corécepteur.
-Souche T-trope (contre T CD4) avec une réplication rapide, destruction rapide des CD4 et
évolution vers déficit immunitaire.
-Souche M-trope (contre macrophages/monocytes) avec une réplication faible, longtemps
asymptomatique, déficit immunitaire très tardif, plus un vecteur de transmission aux
lymphocytes T.
-Souche dual-trope.
PENETRATION DU VIH DANS LA CELLULE.
3 étapes (cf schéma)
1. liaison gp120 et CD4.
2. liaison gp120 aux corécepteurs.
3. démasquage de gp41 et sa fusion a la membrane.
PENETRATION DU VIH DANS LA CELLULE
gp41
gp120
CD4
chémorécepteur
 Liaison
gp120/CD4
1/2 vie  1 min
 Liaison
gp120/coR
1/2 vie  5-8 min
 Fusion
gp41/membrane
1/2 vie  10-15 min
INDUCTION DE LA REPLICATION DU VIH DANS LES CELLULES T CD4.
Apres la pénétration dans le lymphocyte CD4 , ce dernier est activé par le biais d’une cellules
présentatrice d’antigène et prolifère, ainsi que le génome viral intégré au matériel génétique
de la cellule CD4.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LINFECTION VIH.
Une fois le virus ayant pénétré dans les cellules cibles il existe une réplication massive
(10millard/jour), avec activation des CD4 et CD8 cytotoxiques, ces derniers responsable de
destruction des lymphocytes qui hébergent le virus avec l’apparition d’un déficit de
production CD4.
Les NK sont également activés contre les cellules infectées, néanmoins il existe des stratégies
d’échappement.
HISTOIRE NATURELLE DU VIH.
3 phases : la primo-infection symptomatique, la phase de latence, le SIDA maladie.
Lors de la primo-infection il existe une réplication virale massive contrecarrée par la mise en
route de la réponse immune cellulaire et humorale.
Lors de la phase de latence, la réplication virale persiste dans les organes lymphoïdes
secondaire responsable d’une activation chronique du système immunitaire et de la
diminution progressive de l’immunité cellulaire et humorale.
Lors de SIDA maladie il y a une destruction des organes lymphoïdes avec réapparition de la
virémie, du déficit immunitaire progressif et des signes cliniques corrélés au taux de CD4.
IL existe 3 types de progressions dans cette évolution clinique : les progresseurs classiques
(SIDA en 8-10 ans), rapides (SIDA en moins 3 ans =2%) et les non progresseurs à long terme
(asymptomatique plus de 8 ans =7%).
HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE
CD4
AC anti-VIH
CD8
Virémie plasmatique
Virémie cellulaire
mois
Années
Primoinfection
Maladie asymptomatique
SIDA
LA REPONSE IMMUNE.
La réponse immune est mise en place dès la primo-infection VIH, comportant l’immunité non
spécifique NK, l’immunité spécifique humorale et cellulaire.
L’immunité humorale spécifique comporte la séroconversion 3-12 semaines après l’infection,
avec un haut titre d’anticorps contre l’ensemble des protéines virales, avec une liaison au
complément (CIC / réseau de cellules dendritiques folliculaires), sans activité neutralisante en
infection primaire. L’apparition des anticorps antigp12 est tardive, en moyenne 2-23 jours
après la chute p24, surtout dirigée contre des épitopes conformationnels (CD4bs), puis
séquentiels (V3).
EVOLUTION DES ANTICORPS
SPECIFIQUES DU VIH
AC -gp160
VIH
AC -p24
p24
pronostique
mois
Années
Primoinfection
Maladie asymptomatique SIDA
Séroconversion: 3-12 semaines
toutes les spécificités anti virales, faiblement protecteur
Les mécanismes d’action de la réponse immune CD8 antiVIH font intervenir une
fonction cytotoxique directe et une production de facteurs anti-viraux inhibant la réplication
virale in vitro [cytokines (IFN-g), b chémokines (RANTES, MIP 1a/1b)].
Cette réponse CD8 s’installe dès la PI, puis hyperlymphocytose CD8 à tous les stades
des réponses CD8 anti-VIH, avec une reconnaissance de l’ensemble des protéines codées par
le VIH, une adaptation permanente à la variabilité virale, une diminution avec la progression
de la maladie (échappement viral? anergie progressive liée à l’hyperactivation chronique?).
DYNAMIQUE DES VARIANTS VIH ET
DE LA REPONSE CTL SPECIFIQUE
Réponse CTL globale
CTL spécifiques de variants viraux
VIH
mois
Primoinfection
Années
Maladie asymptomatique
SIDA
ANOMALIES IMMUNITAIRES INDUITES PAR VIH.
1. LYMPHOCYTES CD4
Déficit fonctionnel et quantitatif des lymphocytes CD4, responsable de perturbation de la
fonction T helper.
La lymphopénie CD4 est caractéristique mais non spécifique, marqueur de suivi des patients
VIH+, corrélée à l’intensité du déficit immunitaire.
Les différents mécanismes de cette lymphopénie sont : la réplication virale (lyse cellulaire
directe), l’effet cytopathogène, la destruction par les CD8 (réponse immune spécifique)
, l’anergie, l’apoptose ou la mort (activation chronique), les mécanismes autoimmuns
(gp120/HLA), la déficience de régénération (thymus).
IL y a également une perturbation de la balance TH1 /TH2.
Le taux des lymphocytes CD4 est corrélé aux différentes infections opportunistes (cf schéma).
LE DEFICIT CD4 CONDUIT VERS LE SIDA
SIDA
CD4
candida
zona
kaposi
VIH
lymphomes
pneumocystis
toxo
200
CMV
MAC
mois
Primoinfection
Années
Maladie asymptomatique
SIDA
2. LYMPHOCYTES T CD4 /CD8 /B.
Le VIH induit une hyperactivation cellulaire des CD4, CD8 et lymphocytes B qui participe
aux anomalies de fonctionnement de ces cellules.
3. LES CELLULES NK ET CPA.
Les cellules NK présentent probablement un déficit de fonctionnement (en rapport avec une
diminution IL2 ?) Il en est de même des CPA et des macrophages avec un déficit de
présentation antigénique, un déficit de phagocytose et de bactéricidie, ainsi qu’un déficit
quantitatif.
PS. Il reste quelques considérations générales résumées sur les 4 dernières diapositives.