Endocrinologie : cours n°3 Jeudi 24 janvier 2008 10h30

Endocrinologie : cours n°3
Jeudi 24 janvier 2008
10h30-12h30
Dr DE ROUX
Ronéotypeuse : Isabelle NAIIM HABIB
BIOCHIMIE :
AXE HYPOTHALAMOHYPOPHYSAIRE
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PLAN
1) Anatomie fonctionnelle
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Hypothalamus
Hypophyse
Liens entre l’hypothalamus et l’hypophyse
Organisation en noyaux de l’hypothalamus
Organisation cellulaire de l’hypophyse
Conclusion
2) Développement de l’axe hypothalamo-hypophysaire
a) Développement de l’hypothalamus
b) Développement de l’hypophyse
3) Biochimie du système hypothalamo-hypophysaire
a) Neuropeptides
b) Récepteurs
c) Voies de signalisation intracellulaires
4) Les différents axes neuro- endocriniens
a) Axe corticotrope
b) Axe thyréotrope
c) Axe gonadotrope
d) Axe somatotrope
e) Axe lactotrope
5) Pathologie
6) Les neurones magnocellulaires
PS : J’ai regroupé certaines parties du prof car sinon, cela faisait trop de répétitions
(Vous allez voir que niveau répétitions, il y en a déjà pas mal mais bon, il paraît que
plus on répète et plus ça rentre…).
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1) Anatomie fonctionnelle
a) Hypothalamus
 L'hypothalamus est une structure située dans le cerveau, c'est une structure
neuro- endocrinienne, c'est-à-dire qu'elle est composée de neurones et elle
participe à la fonction endocrine. En effet, elle régule un certain nombre
d'effecteurs au niveau de l'hypophyse, mais pas seulement, elle va aussi avoir
d'autres fonctions dont on parlera peu car on se limite à la fonction
endocrinienne.
 C’est un organe qui est très conservé. Il a été démontré qu'un certain nombre de
composants de cet organe sont présents dans les êtres les plus inférieurs, avant la
séparation vertébrés/invertébrés.
 C'est un système intégrateur qui va recevoir des informations
- neuronales, notamment du cortex,
- endocriniennes, notamment de la périphérie sous forme de rétrocontrôle,
et qui va recevoir des informations internes (on vient d'en parler) et externes
(exemple : la lumière reçue par l'intermédiaire de la rétine est transformée en 1
signal électrique qui passe par l'intermédiaire des neurones, arrive à l'hypothalamus
au niveau du noyau supra chiasmatique notamment. Cet influx nerveux dépendant de
la lumière participe à la régulation du cycle nycthéméral et donc du cycle circadien
chez l'homme.)
 Il participe au contrôle des hormones périphériques, à la fonction motrice d’un
certain nombre d’organes digestifs et à certains comportements alimentaires
voire à certains comportements agressifs.
b) Hypophyse
 Elle est située dans la selle turcique. C’est une glande qui est en contact étroit
avec le cerveau.
 Elle est composée de deux régions :
- une antérieure : organe endocrine
- une postérieure appelée neuro-hypophyse car composée d’extrémités
axonales de neurones dont le corps cellulaire est situé dans
l’hypothalamus. Ces neurones sont les neurones magnocellulaires qui vont
synthétiser la vasopressine notamment.
 Elle reçoit des informations
- de l’hypothalamus, notamment par l’intermédiaire d’un système vasculaire
qui est le système porte
- de la périphérie qui peuvent être métaboliques ou hormonales.
Ces informations périphériques sont très importantes car il y a souvent un stimulus
hypothalamique qui donne l’information à l’hypophyse de synthétiser certaines
hormones et, en contrepartie, en périphérie, il y a des stimuli qui vont surtout être
inhibiteurs (parfois activateurs), qui vont chercher à réguler cette sécrétion.
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 La fonction immédiate de l’hypophyse est de synthétiser un certain nombre de
peptides dont la fonction est d’aller réguler les glandes endocrines périphériques,
de participer à l’homéostasie hydro électrolytique au niveau du rein, et de
participer à certaines fonctions au niveau de l’utérus.
Chiasma optique
Hypothalamus
Hypophyse
Schéma : Le chiasma optique est intéressant dans le sens où il donne des informations,
en clinique sur l’hypophyse. En effet, lorsqu’il y a un adénome de l’hypophyse, il y a une
expansion cellulaire au niveau de l’hypophyse dont la conséquence est la compression
du chiasma optique et donc une des indication pour opérer ces patients est la
compression de ce chiasma optique pour éviter les conséquences au niveau de la vision.
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c) Liens entre l’hypothalamus et l’hypophyse
-
Il y a des neurones dont les corps
cellulaires sont situés dans l’hypothalamus
et dont l’extrémité axonale est située dans
l’hypophyse. Il s’agit de la post-hypophyse.
Le lien se fait de façon logique par
l’intermédiaire des axones.
-
Pour l’antéhypophyse, il n’y a pas de lien
cellulaire direct : le lien passe par un réseau
vasculaire qu’on appelle le système porte
qui a donc pour fonction de recevoir des
peptides hypothalamiques et de les
transporter à l’hypophyse antérieure où ils
vont pouvoir aller activer leurs récepteurs
spécifiques et donc réguler la voie
endocrinienne.
Ce système porte est extrêmement important. Il n’est pas présent avec un
développement aussi important chez tous les mammifères, il est surtout très développé
chez les primates.
d) Organisation en noyaux de l’hypothalamus
L’hypothalamus est organisé de façon un peu particulière, contrairement à d’autres
régions du cerveau, il est organisé en noyaux et chaque noyau a une certaine spécificité
fonctionnelle. On définit deux grands types de neurones :
- Les neurones parvicellulaires qui ont pour fonction de synthétiser des
peptides, dont les corps cellulaires sont situés dans les noyaux et dont
l’extrémité axonale est située au niveau de l’éminence médiane.
L’éminence médiane est une structure qui ne possède pas de barrière
hémato-encéphalique c’est-à-dire qui a la possibilité de subir des
stimulations par des peptides dans la circulation sans pénétration dans le
cerveau, c’est la région qui permet l’interaction entre l’hypothalamus et le
système vasculaire dans le sens où c’est là que sont relargués tous les
peptides de l’hypothalamus qui sont synthétisés dans les neurones
parvicellulaires.
Donc le but des neurones parvicellulaires +++ est une neurosécrétion vers le
système porte hypothalamo-hypophysaire.
-
Les neurones magnocellulaires qui sont des neurones beaucoup plus gros
qui ont donc un corps cellulaire situé dans l’hypothalamus. Ils synthétisent
l’ocytocine et notamment la vasopressine. La neurosécrétion va survenir
dans la veine hypophysaire, c’est-à-dire que l’extrémité est située au
niveau de la post-hypophyse.
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Coupe schématique de l’hypothalamus :
Les noyaux sont définis en fonctions de repères
anatomiques :
- noyaux para ventriculaires situés à côté du
ventricule
- noyaux pré optiques situés à côté du
chiasma optique
- noyau ventro-médial situé en plein milieu
de l’hypothalamus qui présente une région
médiane, une région antérieure et une
région postérieure.
Dans la région postérieure, on définit 2 ou 3
noyaux et en fonction des coupes, il y a la
possibilité de préciser l’origine des neurones.
Cette origine est généralement précisée par la
localisation de son corps cellulaire : par exemple :
un neurone localisé dans l’aire pré optique est un
neurone dont le corps cellulaire est situé dans
l’aire pré optique.
Dans l’éminence médiane, il y a un noyau
extrêmement important qui est le noyau arqué : il
y a là énormément de neurones qui ont pour
fonction une synthèse dans le système porte.
Coupes frontales :
On voit le 3ème ventricule
(V3) et de part et d’autre du
V3, les noyaux qui ont été
décrits et, en fonction de la
coupe (1), (2), (3), ou (4),
on trouve des noyaux qui
sont différents.
Coupe (1) : on trouve des
noyaux pré optiques et au
fur et à mesure qu’on
avance vers l’extrémité
postérieure, on trouve des
noyaux qui diffèrent très
nettement.
Certains noyaux sont très intéressants : les noyaux para ventriculaires où sont décrits de
nombreux neurones qui vont avoir une production au niveau de l’éminence médiane.
Cette éminence médiane est partiellement sous l’hypothalamus, certainement
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présente à certains endroits de l’arc antéro-postérieur de l’hypothalamus (ce qui est
un point fondamental).
L’hypothalamus est symétrique par rapport au V3 avec des noyaux de part et d’autre
du V3 +++.
e) Organisation cellulaire de l’hypophyse
Contrairement à l’hypothalamus et l’hypophyse postérieure, l’hypophyse antérieure
n’est pas composée de neurones : elle est composée de cellules endocrines qui sont
organisées en follicules, différents de ceux de la thyroïde : ils sont beaucoup moins bien
organisés mais on voit des groupes de cellules situées les unes à côté des autres qui ont
une fonction similaire. Le même type cellulaire peut être dispersé dans toute la glande.
On définit 5 grands groupes de cellules :
- Corticotropes
- Somatotropes
- Thyréotropes
- Gonadotropes
- Lactotropes
La définition de ces cellules a été basée sur leur fonction et le type de peptides qu’elles
sécrètent.
- Les cellules corticotropes participent à la régulation de l’axe corticotrope. Elles
synthétisent l’ACTH qui est le peptide qui va réguler le cortisol surrénalien.
- Les cellules somatotropes participent à l’endocrinologie de la croissance. Ce sont donc
des cellules qui synthétisent l’hormone de croissance : la GH.
- Les cellules thyréotropes (cf. cours n°2) synthétisent la TSH dont la fonction est d’aller
réguler les hormones thyroïdiennes.
- Les cellules gonadotropes synthétisent la LH et la FSH : 2 hormones que l’on appelle
les gonadotrophines qui ont pour fonction d’aller réguler la synthèse et la sécrétion des
hormones sexuelles par les gonades (ovaires et testicules).
- Les cellules lactotropes synthétisent la prolactine (PRL) qui est l’hormone de la
lactation. Ces cellules sont un peu moins nombreuses.
 Les cellules somatotropes sont les plus nombreuses.
A côté de toutes ces cellules, on en voit d’autres qui sont également organisées en
follicules : les cellules folliculo-stellaires dont la fonction est une fonction de soutien et
probablement de paracrinie, càd de régulation intra hypophysaire de la synthèse de
tous ces peptides. En fait les cellules somatotropes ont une interaction fonctionnelle
avec les cellules gonadotropes, les lactotropes ont également une interaction
fonctionnelle avec les gonadotropes et tout cela passe probablement en partie par les
neurones des cellules folliculo-stellaires.
Comme déjà vu dans ce cours, l’hypophyse postérieure comprend les extrémités
axonales des neurones magnocellulaires à ocytocine et vasopressine.
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f) Conclusion
Il faut donc bien faire la part entre les hypophyses antérieure et postérieure dont les
développements sont différents. De plus la clinique et la pathologie sont disjointes : il
peut y avoir des anomalies de l’hypophyse postérieure associées à des anomalies de la
tige pituitaire (qui est l’élément anatomique reliant l’hypothalamus à l’hypophyse) alors
qu’il y a des anomalies de l’hypophyse antérieure sans modifications, anomalies de
développement de l’hypophyse postérieure  Bien faire la différence entre les deux
+++ (important en clinique notamment).
2) Développement de l’axe hypothalamo-hypophysaire
a) Développement de l’hypothalamus
Dans le développement de l’hypothalamus, certains neurones migrent notamment les
neurones de la GnRH (régulation de l’axe gonadotrope) : ils migrent à partir de la
placode olfactive qui est donc située à distance et externe au cerveau. Ils vont passer à
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travers la lame criblée de l’ethmoïde et vont longer le bulbe olfactif. Donc il va y avoir
une migration très importante de ces neurones qui vont aller se situer dans l’aire pré
optique, et après émettre leur extrémité au niveau de l’éminence médiane.
Le développement est donc complexe pour l’hypothalamus.
b) Développement de l’hypophyse
Il est important de comprendre ce développement parce qu’en pathologie (rares mais
qui commencent néanmoins à être relativement bien connues), il y a des anomalies de
développement de l’hypophyse. Des enfants naissent avec des syndromes un peu
particuliers : ils ont un défaut sur l’axe corticotrope, ou somatotrope ou parfois sur
plusieurs axes en même temps et, en fonction de l’anomalie qu’ils ont, on est capable
d’envisager, en fonction du tableau clinique, à quel moment est survenue l’anomalie.
L’hypophyse émerge au niveau de la poche de Rathke et va, au cours du développement,
passer dans la selle turcique : le lobe postérieur aura une origine ectodermique et le
lobe antérieur aura une origine différente.
Lorsqu’on regarde le développement d’un point de vue biochimique, c’est un mécanisme
assez complexe. Grâce à des approches chez l’animal et en pathologie humaine, un
certain nombre d’éléments commencent à être compris.
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Schéma :
On prend l’exemple du facteur PIT : une anomalie de ce facteur va toucher la TSH, la
GH et la PRL mais ne concernera pas les cellules qui synthétisent LH et FSH
contrairement à une anomalie du facteur PROP1 ou LHX4 parce qu’une anomalie de
LHX4 va entraîner des anomalies, des déficits combinés sur l’ensemble des axes
endocriniens car c’est une anomalie très précoce.
Donc connaître cette chaîne de développement va permettre de comprendre la
pathologie notamment la pathologie pédiatrique.
i) PITX1
Il joue un rôle au moment le plus précoce de l’embryogenèse, càd entre la 3 ème et la
5ème-7ème semaine de gestation. C’est un gène à homéodomaine qui est un facteur de
transcription (FT) qui va réguler plusieurs gènes qui jouent un rôle notamment dans la
différenciation des cellules.
L’invalidation de ce facteur codé par un gène du chromosome 5 entraîne une agénésie
complète de l’hypophyse, une absence de développement des membres et une agénésie
du palais.
On n’a pas encore retrouvé la mutation de ce gène chez l’homme.
ii) PITX2
C’est un facteur situé sur le chromosome 4, qui est également un gène à homéodomaine
qui joue un rôle dans l’organogenèse. Il participe à la différenciation des cellules
gonadotropes, thyréotropes, somatotropes et lactotropes. Il joue également un rôle dans
la prolifération cellulaire.
Il en a été rapporté des mutations dans un syndrome qu’on appelle le syndrome de
Rieger.
Voilà un premier exemple où la démonstration de mutation dans le gène PITX2 a permis
de mieux comprendre le développement de l’hypophyse, ce qui a un intérêt clinique
même si cela concerne peu de patients (maladie rare).
iii) PITX3
 Non traité
iv) LHX3
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C’est un gène important dans le développement de l’hypophyse, à homéodomaine de
type LIM.
C’est un gène exprimé dans la poche de Rathke et dans et dans l’hypophyse adulte.
On commence à rentrer dans la complexité de ce réseau : LHX3 régule PIT1 qui est un
des facteurs de transcription qui participe à la différenciation des cellules
hypophysaires. Il va réguler d’autres gènes (c’est moins important) : la PRL, TSH β et α.
Il a été décrit des mutations perte de fonction qui sont responsables, on le comprend
bien, de déficits combinés puisque c’est une anomalie relativement précoce avec des
déficits en GH, en PRL, en TSH, en LH et en FSH. Seul un axe n’est as concerné : l’axe
corticotrope.
Les enfants ont donc une petite taille (dû au déficit en GH), un déficit gonadotrope
(micro-pénis à la naissance ou à l’absence de puberté chez l’adolescent et une
infertilité chez l’adulte). Et, de façon anecdotique, il y a une anomalie de la rotation du
cou qui, quand elle est associée aux anomalies précédemment décrites oriente vers le
diagnostic.
v) LHX4
C’est un FT homologue à LHX3, qui va participer au développement initial de la glande.
Lorsqu’il est invalidé, il n’y a pas de poche de Rathke, c’est donc extrêmement précoce
comme anomalie.
Il a été décrit des mutations qui ne sont pas complètement invalidantes dans le sens où
elles n’entraînent pas une perte de fonction complète de la protéine ou bien il y a une
complémentation chez l’homme qu’on n’observe pas chez la souris. Ces mutations
entraînent une petite taille (car déficit en GH). Il y a également un déficit en TSH,
ACTH. Les déficits en FSH, LH ne sont pas retrouvés chez tous les patients.
Les patients développent également d’autres signes cliniques tels que des leucémies
lymphoblastiques pré-B décrits lors de translocations au niveau de ce gène.
vi) PAX6
C’est un gène qui participe à l’organogenèse en régulant l’expression d’une voie qui est
SHH (Sonic HedgeHog). SHH est une voie extrêmement importante dans le
développement. Il y a énormément de signaux et de voies qui passent à un moment ou à
un autre par SHH.
Cela va réguler le nombre de chaque type cellulaire, càd que c’est une régulation
quantitative.
Une mutation entraîne une diminution du nombre de cellules somatotropes et
lactotropes et, en contrepartie, il y a une augmentation des thyréotropes et
gonadotropes. Cela met l’accent sur la régulation extrêmement fine de l’hypophyse où
la différenciation de certaines cellules favorise l’expansion d’autres ou au contraire,
l’invalidation d’un gène a, dans un cas plutôt un effet positif et dans l’autre un effet
négatif.
Les mutations décrites l’ont été chez peu de patients :
- une agénésie du pancréas
- une agénésie de l’hypophyse associée.
vii)
SIX 3 et 4
 Non traités
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viii) HESX1
C’est un FT à homéodomaine, exprimé dans la plaque neurale et la poche de Rathke en
formation. Il participe à la différenciation des cellules. Il est régulé par LHX3 et est
réprimé par PROP1 (cf. x)).
Il a été décrit des mutations :
- dysplasies septo-optiques
- hypoplasies de l’hypophyse avec aplasie ou hypoplasie du septum
pellucidum et/ou du corps calleux.
Cela donne donc une pathologie assez complexe. Et à côté de cela, il y a bien sûr un
déficit hypophysaire combiné qui touche GH, LH, FSH, TSH et l’ACTH.
ix) PIT 1
C’est un FT qui participe au développement des cellules thyréotropes, somatotropes et
lactotropes.
Il va agir en activant ou en réprimant certains gènes, il est donc soit co-activateur, soit
co-répresseur.
Il va réguler les gènes de la GH, de la PRL et de la TSH β.
En pathologie humaine, il y a un déficit combiné en TSH, GH, et PRL. C’est donc l’un des
facteurs terminaux de la différentiation hypophysaire où il y a déjà eu dissociation et
destinée spécifique pour les cellules gonadotropes et en même temps, on reste encore
dans des cellules qui vont pouvoir donner soit des cellules thyréotropes, soit des cellules
somatotropes, soit des cellules lactotropes.
Donc les cellules gonadotropes se différencient très rapidement par rapport aux autres
cellules. Et on obtient un dernier groupe qui contient des cellules thyréotropes,
somatotropes et lactotropes.
x) PROP1
Ce FT annonce l’arrivée de PIT1. Il a une expression transitoire. Il va participer à la
différenciation des lignées somatotrope, thyréotrope, gonadotrope et lactotrope.
Il a été décrit une pathologie qui est rare mais à laquelle il faut penser quand un enfant
a un déficit combiné en GH, TSH, LH, FSH, et PRL.
Ce déficit combiné est isolé mais il faut y penser car on peut proposer des traitements.
xi) Tpit
C’est un FT uniquement exprimé dans les cellules corticotropes. Il a un rôle activateur
et inhibiteur. Il va réprimer la différenciation des cellules gonadotropes.
Il a été décrit des mutations de Tpit en pathologie qui sont responsables d’une absence
d’ACTH par inhibition de sa synthèse.
xii)
SF1
Il possède un récepteur nucléaire orphelin. C’est un FT qui présente une homologie avec
les autres facteurs (récepteurs des hormones thyroïdiennes par exemple) nucléaires, il
possède donc un domaine de liaison à l’ADN comme tout FT mais au niveau de son
domaine de transactivation, il y a homologie avec d’autres facteurs nucléaires. Il
possède sûrement un ligand mais on ne l’a pas encore trouvé. Il régule un nombre
important de gènes et est exprimé dans les testicules, l’hypophyse et l’hypothalamus.
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Il donne le phénotype suivant :
- absence de gonades
- une pathologie rénale car SF1 joue un rôle très important dans le
développement des surrénales.
- agénésie des noyaux ventro-médians de l’hypothalamus.
L’expression est différente dans l’hypothalamus et les testicules.
En pathologie, exceptionnellement, on décrit des déficits gonadotropes isolés.
xiii) Egr1 (Early growth response 1)
Ce facteur joue un rôle dans le cancer, il y est fortement activé par différents facteurs
de croissance des cellules cancéreuses.
Il joue également un rôle dans la différenciation des cellules gonadotropes et
somatotropes.
Il a un rôle dans la régulation de LH sans rôle dans la régulation de la FSH. C’est
intéressant car au niveau de l’hypophyse, certaines cellules n’expriment que LH,
d’autres que FSH, d’autres encore sont « bi », càd qu’elles sont capables de sécréter LH
et FSH. On ne sait pas à quoi sont dues ces différences de sécrétion.
Erg1 est intéressant dans le sens où il joue un rôle dans la spécificité de la réponse
hypophysaire sur une des 2 gonadotrophines.
Pour l’instant, on n’a pas décrit de mutations chez l’homme.
3) Biochimie du système hypothalamo-hypophysaire
a) Neuropeptides
On rappelle un point fondamental en biochimie : les neuropeptides hypothalamiques
sont tous des produits de la maturation post-traductionnelle de pro hormones selon un
mécanisme très conservé au cours de l’évolution.
On a un peptide signal qui va permettre de guider la protéine vers la voie de sécrétion
et une séquence consensus (doublets diphasiques) qui seront reconnues par des proconvertases (PC1, PC2 …). L’action des pro-convertases va permettre la progression de
peptides qui vont être matures et qui vont être capables d’aller activer un récepteur
hypophysaire.
Il est important de comprendre cela car lorsqu’un patient présente une mutation des
pro-convertases, il va avoir un déficit hypophysaire simplement parce que certains des
peptides n’auront pas été maturés correctement.
Une autre modification est très conservée aussi : il s’agit d’une modification de
l’extrémité C-terminale de type amide et non COOH.
Schéma : synthèse des neuropeptides :
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A gauche : un neurone qui possède un noyau, un RE.
On a l’initiation de la synthèse, le signal peptide qui se fixe sur son récepteur qui est
situé dans la membrane du RE  la protéine pénètre à l’intérieur du RE  la synthèse
continue puis, par des mécanismes encore mal connus  la protéine sort  elle entre
dans le Golgi (cis, médian, trans) : au cours de ce trafic, il y a maturation de la
protéine : glycosylations mais elle va surtout être coupée par les PC  sortie de
vésicules de sécrétion à partir du trans  migration des vésicules vers l’extrémité
axonale où elles vont être soit stockées, soit relarguées immédiatement.
Lorsqu’elles sont stockées, elles attendent un stimulus chimique pour être relarguées
dans la fente synaptique. Celles qui sont relarguées tout de suite vont être différentes
en taille et en densité par rapport à celles qui sont stockées.
A droite : C’est la glycine qui va donner la fonction amine à la protéine. Celle-ci va être
transférée en C-ter par une enzyme : la PAAO.
Si la fonction amine est absente, le peptide ne sera pas fonctionnel.
b) Récepteurs
Les récepteurs des peptides hypothalamiques sont tous couplés aux protéines G.
Plusieurs voies intracellulaires ont été décrites : notamment celle de la phospholipase C
(PLC) et de l’adénylate cyclase (AC). La sécrétion des peptides hypophysaires dépend de
la libération intracellulaire de calcium.
Les vésicules sont stockées dans les cellules hypophysaires : elles sont relarguées sous la
stimulation par les hormones hypothalamiques.
Les peptides hypothalamiques arrivent dans le système porte, ils vont se fixer à leurs
récepteurs au niveau de l’hypophyse ce qui va activer la sécrétion des hormones
hypophysaires.
Si la stimulation dure, il va y avoir une augmentation de l’expression des gènes comme
pour les hormones hypophysaires avec un entretien de la stimulation. Mais parfois, on
peut avoir une désensibilisation du récepteur.
Prenons l’exemple de la GnRH : lorsque l’on donne un traitement continu avec un
agoniste de la GnRH, on va réduire la capacité de l’hypophyse à relarguer la LH et la FSH
(réponse à la GnRH), au bout d’un certain temps. C’est une situation clinique
correspondant à l’absence de GnRH. Ceci est très utilisé en clinique : deux situations
essentielles :
- la castration chimique chez les patients ayant un cancer de la prostate
(androgénique dépendant). Le patient ne sécrète plus de FSH et de LH et
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-
l’absence de ces hormones induit une absence de sécrétion de testostérone
(cf. cours n°4). Ce traitement est adjuvant au traitement du cancer de la
prostate.
La puberté précoce chez l’enfant (fille ou garçon) de 5-6 ans qui, si on ne
lui donne pas le traitement se retrouve avec un pronostic de taille
défavorable car il soude précocement ses cartilages de conjugaison (sous
l’influence de la testostérone ou de l’œstrogène), sa puberté n’étant pas
corrélée à un pic de croissance.
c) Voies de signalisation intracellulaires
Ceci est un exemple de complexité de signalisation cellulaire avec la GnRH : on active
un récepteur, ce qui va activer différentes voies intracellulaires, on active notamment
la PLC mais aussi d’autres voies de signalisation : AC, PLD (phospholipase D). Le but dans
la cellule gonadotrope est d’activer les protéines kinases. Le peptide se fixe sur son
récepteur, il y a libération de calcium dans la cellule qui va favoriser le relargage des
vésicules de sécrétion qui sont stockées à côté de la membrane plasmique et, en même
temps, il va y avoir activation de la PKC, ce qui va activer les MAPK, qui vont pénétrer
dans le noyau  phosphorylation de FT et, en se fixant sur les promoteurs des gènes
cibles, ils vont activer leur transcription, notamment la TSH (α et β), ce qui va
permettre une augmentation de la production et sécrétion de ces protéines.
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On a donc ici un exemple de système biochimique simple passant par des voies de
signalisation intracellulaire qui augmentent, non seulement la sécrétion de peptides
mais également la production de ces protéines (par une augmentation de l’expression
des gènes).
4) Les différents axes endocriniens
a) Axe corticotrope
Au niveau de l’hypothalamus, c’est le CRH (Corticotropin Releasing Factor) qui est un
peptide synthétisé par des neurones hypothalamiques, libéré dans le système porte,
dont la fonction est de réguler l’ACTH (AdenoCorticoTropic Hormone) qui est une
hormone hypophysaire ayant elle-même pour fonction d’aller réguler le cortisol au
niveau de la glande surrénale (corticosurrénale).
L’ACTH est fondamentale : on dose très rarement la TRH mais on dose parfois l’ACTH.
i) CRH
C’est un peptide de 41 AA et dont la pro hormone possède 196 AA. Son gène est situé sur
le chromosome 8. Il est très conservé : il y a 3 peptides CRH-like : urocortines I, II, et III.
Il a été décrit 2 récepteurs couplés aux protéines G. Sa fonction est de réguler la
sécrétion hypophysaire d’ACTH mais il joue également un rôle dans le comportement. Il
y a récepteurs notamment situés au niveau du cerveau et pas seulement au niveau de
l’hypophyse.
L’axe corticotrope est activé par le stress, il y a donc des régulations qui ne dépendent
pas directement du cortisol.
ii) ACTH
C’est un peptide fondamental pour comprendre les mécanismes de la pathologie des
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surrénales. L’ACTH subit une maturation complète :
C’est un peptide de 39 AA qui est issu d’une pro protéine qui est la pro-opio-mélanocortine (POMC).
Il est synthétisé par les cellules corticotropes. L’ACTH régule la synthèse du cortisol en
se fixant sur un récepteur qui est situé au niveau des cellules de la corticosurrénale,
dans des foyers qu’on appelle fasciculés, réticulés. Le rétrocontrôle se fait sur l’ACTH
par le cortisol.
Dans la pathologie surrénalienne, il y a soit une hyper activation, soit une hypo
activation, donc un hyper- ou un hypocorticisme. Il peut y avoir une pathologie
surrénalienne ou hypophysaire lorsqu’il y a activation ou inactivation.
Si on dose l’ACTH, cela donne une information sur l’origine hypophysaire ou
surrénalienne de la pathologie.
Il y a des syndromes que l’on appelle ACTH-like, paranéoplasiques qui sont des cancers
qui vont synthétiser des molécules proches de l’ACTH et qui vont stimuler les surrénales.
La maturation de la POMC permet d’expliquer un signe clinique : simplement, en
regardant le patient, on a une hypothèse diagnostique.
La POMC peut être maturée par les proconvertases. Ces proconvertases vont notamment
pouvoir donner, à partir de l’ACTH, de l’α-MSH et un peptide que l’on appelle CLIP.
C’est intéressant car un patient qui arrive avec une insuffisance surrénale aura une
augmentation de synthèse de la CRH et de l’ACTH. Si ce patient arrive avec un teint
bronzé, ce qui est tout à fait étonnant vu l’état de fatigue provoqué par l’insuffisance
surrénale, il faudra tout de suite évoquer l’hypothèse qu’il ait une maladie d’Addison
qui conduit à une destruction des surrénales. Le fait qu’il ait parallèlement une
hypersécrétion d’ACTH va favoriser sa transformation en α-MSH responsable de la
pigmentation de la peau. En effet, l’ α-MSH stimule la synthèse de mélanine.
Si le patient arrive et qu’il n’a pas cet aspect bronzé, on peut suggérer qu’il a
probablement une anomalie plutôt hypophysaire que surrénalienne dans le sens où son
ACTH sera basse.
Voilà comment la biochimie explique la clinique.
L’axe corticotrope subit un rétrocontrôle négatif par le cortisol au niveau de
l’hypothalamus et au niveau de l’hypophyse mais il y a également une régulation plus
complexe par le système immunitaire (on ne rentrera pas dans les détails). En effet, les
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glucocorticoïdes sont des molécules qui ont tendance à diminuer la réponse
immunitaire. Au niveau physiologique, le système immunitaire participe à la régulation,
au niveau de l’hypothalamus de l’axe corticoïde.
b) Axe thyréotrope (cf. cours n°2)
Au niveau de l’hypothalamus, on a la TRH (Thyreotropin Releasing hormone) qui régule
la synthèse de la TSH (Thyreotropin Stimulating Hormone) qui a pour fonction de
stimuler la glande thyroïde et qui régule la synthèse et la sécrétion des hormones
thyroïdiennes (T3 : tri-iodothyroxine et T4 : tétra-iodothyroxine).
i) TRH
C’est un tri peptide (il y a 6 peptides dans la pro hormone) qui stimule un récepteur
couplé aux protéines G. Il va activer la synthèse de TSH par l’hypophyse. Il subit un
rétrocontrôle par la T3 et la T4.
ii) TSH
C‘est une glycoprotéine (GP) pituitaire. Elle subit donc une glycosylation.
Elle possède une sous unité β qui est spécifique et une sous unité α commune à la LH et
la FSH. Elle est synthétisée par les cellules thyréotropes. Son PM est de 35 kDa. Son
récepteur est couplé aux protéines G. Elle stimule les thyrocytes qui synthétisent la T3
et la T4. Elle subit également un rétrocontrôle par la T3 et la T4.
Les T3 et T4 exercent donc un rétrocontrôle hypothalamique et hypophysaire.
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Rétrocontrôle négatif
par T3 et T4
c) Axe gonadotrope
La GnRH (Gonadotropin Realising Hormone) est un peptide qui a été découvert au début
des années 70 et qui a pour fonction de réguler la synthèse de la LH et de la FSH par les
cellules gonadotropes et qui est de plus très utilisé en clinique et en thérapeutique
comme on l’a vu. Elles-mêmes vont aller réguler la testostérone et l’oestradiol
(hormones sexuelles) au niveau des ovaires et des testicules.
Il y a 3-4 ans, au niveau de l’hypothalamus, a été décrit un autre peptide qui s’appelle
la kisspeptine et qui régule la sécrétion hypothalamique de GnRH. C’est un mécanisme
aussi important que la GnRH voire plus important.
Le dogme GnRH, LH, FSH a donc été remis en question.
L’axe gonadotrope est en fait le suivant : kisspeptine  GnRH  LH, FSH 
testostérone, oestradiol (sécrétion dont la régulation est compliquée et différente chez
l’homme et chez la femme, cf. cours n°4).
i) GnRH
On a tendance à parler du GnRH mais il faudrait en fait parler des GnRHs !
Celui qui est connu est un peptide de 10 AA synthétisé à partir d’une pro hormone de 92
AA.
2 gènes ont été décrits sur les chromosomes 8 et 20.
Les 2 GnRH décrits sont les GnRH I et II et ils ont 3 AA différents (on ne va pas rentrer
dans les détails). Il a également été décrit 2 récepteurs : le I et le II. Le I est présent
dans les cellules gonadotropes à LH et à FSH et le II est présent dans l’utérus et l’ovaire
et probablement dans certaines régions du cerveau.
GnRH I régule la synthèse et la sécrétion de LH et FSH.
GnRH II joue probablement un rôle dans la régulation de la faim, la satiété.
ii) Développement des neurones à GnRH
La GnRH, au cours du développement, a une origine extra cérébrale. La GnRH apparaît
dans la placode olfactive vers la 5ème-6ème semaine de gestation. Il faut qu’il migre vers
l’hypothalamus selon une boucle très particulière qui passe notamment par les bulbes
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olfactifs. Le bulbe olfactif est une structure située dans la base du cerveau et qui est
une structure de relais des neurones olfactifs vers le cerveau. S’il n’y a pas de bulbe
olfactif, les gens n’ont pas d’odorat. On s’est demandé pendant de nombreuses années
pourquoi, en clinique, on observe, chez certains patients, l’association d’une absence
d’odorat et d’une infertilité ou d’une absence de puberté. Il a pu être montré, grâce à
la génétique humaine, que ces associations étaient dues à une anomalie du
développement des bulbes olfactifs, anomalie qui est responsable d’un défaut de
migration des neurones de la GnRH de la placode olfactive vers l’hypothalamus.
Voici les gènes impliqués dans la régulation entre l’hypothalamus et l’hypophyse pour
l’axe gonadotrope. KAL1 et FGFR1 ont un rôle dans le développement du bulbe olfactif,
et par conséquent, dans le développement des neurones de la GnRH. Lorsqu’il y a
mutation du gène KAL1 ou FGFR1, il n’y a pas de neurones de la GnRH dans
l’hypothalamus ou bien ils sont en petit nombre. Si le patient est un garçon, il va naître
avec des stigmates d’hypogonadisme à la naissance. L’hypogonadisme, à la naissance est
diagnostiqué car il donne une cryptorchidie (les testicules ne sont pas dans les bourses)
et l’enfant a une petite verge, càd, un micro-pénis.
Devant cette situation clinique, il faut systématiquement penser à l’hypogonadisme et il
y a une prise en charge qui est mise en place dans des centres spécialisés.
Chez la fille, l’hypogonadisme à la naissance n’est pas visible.
Tous ces enfants vont aller très bien jusqu’à l’âge de 14-16 ans où ils vont être amenés
par les parents qui remarquent une absence de puberté chez leur enfant. En effet, il n’y
a pas de neurones de la GnRH, il n’y a donc pas de LH et de FSH. De plus, le
développement des caractères sexuels secondaires dépend des gonadotrophines
(testostérone ou oestrogènes). S’il n’y a pas de LH et de FSH, il n’y a pas de
testostérone chez le garçon et pas d’oestrogènes chez la fille. Le garçon a donc un
aspect pré-pubaire : il a des testicules tout petits, une verge de petite taille, il n’a pas
de pilosité, il ne mue pas. La fille a un développement des seins très modéré, ce qui
constitue un signe clinique fondamental et il y a un autre signe systématique : elle est
en aménorrhée primaire (elle n’a jamais eu de règles). Devant un ce tableau
clinique associé à la une absence d’odorat, on évoque tout de suite une anomalie de l’un
de ces gènes qui est appelé syndrome de Kalmann.
iii) Gonadotrophines
Ce sont donc des glycoprotéines hypophysaires qui sont :
- la LH (Luteinising Hormone = hormone lutéinisante) qui a pour fonction de
favoriser la préparation des follicules et dont le pic va entraîner l’ovulation
du follicule
- la FSH (Follicule Stimulating Hormone) qui est l’hormone qui participe à la
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croissance des follicules au cours du cycle, dans la phase folliculaire.
Ces 2 hormones sont des dimères composés d’une sous-unité β dont le gène se situe sur
le chromosome 19 pour la LH et sur le chromosome 11 pour la FSH.
Chez l’homme, la LH et la FSH, régulent la testostérone, la spermatogenèse par
l’intermédiaire de la FSH. Chez la femme, elles régulent l’oestradiol et la croissance
folliculaire au niveau de l’ovaire.
iv) Kisspeptine
C’est donc un peptide hypothalamique qui est composé de 54 AA synthétisé à partir
d’une pro hormone de 142 AA. Son gène est situé sur le bras long du chromosome 1.
Un récepteur couplé aux protéines G est décrit dans l’hypothalamus, notamment, au
niveau des neurones de la GnRH. L’activation de ces récepteurs entraîne un relargage de
GnRH. Il y a également un récepteur au niveau de l’hypophyse dont la fonction est
encore à caractériser.
Ce qu’il faut retenir est que les kisspeptines régulent la uniquement la sécrétion de la
GnRH et non sa synthèse, ce qui est un fait nouveau dans les mécanismes neuroendocriniens
Les kisspeptines ont un effet positif sur l’axe gonadotrope, en relargant la GnRH.
d) Axe somatotrope
Au niveau de l’hypothalamus, c’est la GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) :
hormone permettant le relargage de l’hormone de croissance et la SST (somatostatine).
Au niveau de l’hypophyse, c’est la GH qui n’a non pas la fonction d’aller stimuler une
glande endocrine mais de stimuler la production d’une protéine intermédiaire,
notamment au niveau du foie, qu’on appelle l’IGF1 (qui a différentes autres fonctions
métaboliques) qui participe à la croissance, ce qui permet de grandir.
Donc, lorsqu’il faut analyser un axe somatotrope, ce qui est important est le dosage de
la GH qui donne une information sur la fonctionnalité hypophysaire mais il faudra aussi
doser systématiquement l’IGF1 car elle donnera une information sur l’efficacité de la
GH. La plupart du temps, quand il y a une baisse de la GH, il y a également une baisse
de l’IGF1.
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i) La somatostatine
C’est donc une hormone hypothalamique qui est composée de 28 et 14 AA, pour laquelle
plusieurs protéines G ont été décrites.
C’est un inhibiteur de la GH, il inhibe la sécrétion de la GHRH et il a également une
action inhibitrice de l’action hypophysaire de la GHRH. C’est un mécanisme un petit peu
plus compliqué.
D’autres facteurs jouent un rôle de régulateurs des facteurs hypothalamiques.
La SST n’a pas qu’une action sur l’axe somatotrope, mais également d’autres fonctions
notamment au niveau du cerveau, en fonction des récepteurs qui sont impliqués.
ii) GHRH
Elle est composée de 2 peptides de 40 et 44 AA qui sont des peptides très conservés au
cours de l’évolution.
Sa principale fonction est la régulation de la synthèse et de la sécrétion hypophysaire de
la GH.
Exceptionnellement, il y a 2 cas décrits dans le monde de la mutation du récepteur à la
GHRH au niveau de l’hypophyse qui sont responsables d’une petite taille.
iii) GH
Le gène est situé sur le chromosome 17. 5 gènes ont été décrits dont un est important
au niveau de l’hypophyse (que l’on étudie quand on veut mettre en évidence des
mutations.
2 iso formes ont été décrites, un de 20kDa (75%) et l’autre de 22kDa (25%).
Sa fonction principale est la régulation de la synthèse et de la sécrétion de l’IGF1 par le
foie. (Elle a également une fonction directe sur le tissu adipeux et os qui est minoritaire
par rapport à l’action sur l’IGF1).
SRIF = SST
Récemment, il a été mis en évidence un peptide : la ghréline qui joue un rôle sur l’axe
somatotrope. C’est un peptide synthétisé par l’estomac. La ghréline favorise le
relargage de GH, sa sécrétion augmente après le repas.
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e) Axe lactotrope
Son but est de synthétiser la PRL.
La dopamine joue un rôle fondamental. C’est une propriété biochimique utilisée en
clinique humaine : on donne des traitements qui vont agir sur la dopamine aux patientes
ayant un adénome à PRL, on va ainsi diminuer leur adénome à PRL.
L’hypophyse sécrète la PRL qui va aller agir au niveau de la glande mammaire et va ainsi
favoriser la lactation et la trophicité de la glande mammaire.
Elle est régulée par un tonus inhibiteur qui est la dopamine. Il va y avoir des facteurs
stimulants la PRL mais qui vont être beaucoup moins importants : le TRH, le VIP,
l’ocytocine et un facteur qui s’appelle le PrRP qui vient d’être découvert et dont on ne
connaît pas le mécanisme d’action.
Le fait que le TRH soit un facteur activant la PRL est une propriété très utilisée en
clinique : on fait des tests au TRH : on injecte du TRH et on observe la sécrétion de TSH.
Lorsqu’il y a une anomalie hypophysaire, on devrait observer une courbe qui est
anormale. Il y a la possibilité de tester dans la tête, l’augmentation de PRL et cela
donne une information sur le fait que l’anomalie touche plutôt l’axe thyréotrope ou
lactotrope ou les 2.
5) Pathologie
De nombreuses pathologies ont été décrites et un certain nombre d’entre elles sont non
syndromiques, càd que les anomalies de l’axe hypothalamo-hypophysaire associées à un
syndrome ne sont pas majoritaires, mises en avant dans ces syndromes, les déficits sont
beaucoup plus importants sur d’autres fonctions biologiques et physiologiques. Ces
anomalies sont donc un peu mises de côté.
Néanmoins, il existe des cas où il y a des pathologies génétiques qui sont non
syndromiques et qui concernent uniquement les axes neuroendocriniens. Il faudra
toujours penser que, dans ces cas là, le phénotype sera très spécifique : en fonction de
la clinique (très détaillée et de bon niveau), on est capable d’envisager les axes qui sont
atteints.
Un point fondamental qu’il faut garder en tête en endocrinologie est qu’on aura un
phénotype identique que ce soit le ligand ou le récepteur qui est atteint.
Sur l’axe corticotrope, lorsqu’il y a des anomalies isolées, il faut penser à des mutations
du récepteur de l’ACTH (ACTH-R) et à des mutations de la POMC.
Sur l’axe gonadotrope, il faut penser au récepteur de la GnRH (GnRH-R), de la LH, de la
FSH et GPR54.
Sur l’axe thyréotrope, ont été décrites des mutations sur le TRH-R, TSH-R et sur la TSH.
Sur l’axe somatotrope, des mutations du GHRH ont été décrites et des mutations de la
GH.
Sur l’axe lactotrope, aucun phénotype n’a été décrit.
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6) Les neurones magnocellulaires
Ce sont les neurones dont le corps cellulaire est situé dans l’hypothalamus et
l’extrémité axonale est située dans la post-hypophyse. Ce sont des gros neurones par
rapport aux neurones parvicellulaires.
On décrit des neurones à vasopressine et des neurones à ocytocine. Ce sont des peptides
de 9 AA, très conservés entre les espèces, dont les récepteurs sont couplés aux
protéines G.
La vasopressine joue un rôle dans la régulation de la pression osmotique et de la
pression artérielle.
L’ocytocine stimule les contractions utérines.
Ces peptides présentent un cycle dû au pont disulfure.
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