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. METABOLISME
DU CHOLESTEROL
A. GENERALITES
C’est un composé
 polycyclique à 27 C
 avec une fonction alcool  « ol »
 chole : par rapport au système biliaire
 stérol : référence au noyau stérane
= perhydrocyclopentanophénentrène
Le phénentrène est composé de 3 noyaux benzèniques
accolés. Il s’y associe un cyclopentane, une chaîne
latérale et des radicaux méthyles. La fonction alcool
lui confère une discrète hydrophilie, compensée par
les 27 C.
 c’est un lipide, c'est à dire insoluble dans l’eau
soluble dans les solvants organiques.
1
HO
356
7
8
9
10
11
12 13
14 15
16
17
20
19
21 22
23
24 25 26
27
A B
C D
En représentation spatiale : importance pour les interactions métaboliques du cholestérol et de ses dérivés de la position
de l’hydroxyle et de la configuration des cycles A et B. La forme chaisedes cycles A et B est la plus stable
 l’hydroxyle en 3 du cholestérol est en position  (au dessus du plan)
 A et B sont coplanaires.
H3C
H3C
CH3
HO ABD
C
Les produits dérivés du cholestérol (stéroïdes) seront à considérer du point de vue de leur encombrement.

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B. ROLE DU CHOLESTEROL
1. Membranes cellulaires
a) constituant membranaire.
Le cholestérol est spécifique du monde animal. Il existe des stérols de structure voisine chez les végétaux : phytostérols.
Le cholestérol est un constituant essentiel des membranes : jusqu’à 30 % des lipides membranaires (érythroyctes no-
tamment).
 Il participe à l’isolement physique et électrique du compartiment intracellulaire.
 Il module la fluidité des membranes et est donc essentiel dans tous les transports membranaires. La membrane cellu-
laire est une bicouche de phospholipides, de composition variable.
 zone riche en AG saturés : risque de cristallisation, empêchée par le cholestérol (il fluidifie).
 zone riche en AG insaturés : tendance à l’excès de fluidité. A ce niveau, le cholestérol rigidifie.
b) transport plasmatique des lipides
Le cholestérol est un constituant essentiel du système de transport des lipides dans le plasma. Il constitue en association
avec des apoprotéines spécifiques des édifices macromoléculaires, les lipopréteines essentielles dans le transport des
lipides dans le milieu aqueux que constitue le plasma.
 permet le transport de quantités importantes de triglycérides (substances énegétiques pour les organes).
2. Le cholestérol, précurseur de composés importants
a) acides biliaires
sécrétés en quantités importantes
 émulsification des AG : agents tensioactifs permettant la digestion de graisses. la transformation du cholestérol permet
son élimination par les sels biliaires (1 g / jour environ).
b) vitamine D
La vit D (dihydrocholecaciférol) intervient dans le métabolisme phospho-calcique en régulant la fixation du calcium sur
la matrice osseuse. Elle est synthétisée à partir du cholestérol grâce aux UV. (carence  rachitisme).
c) hormones stéroïdes
Elles ont les cycles A B C D. La chaîne latérale est en général raccourcie (moins de 27 C).
Leur synthése se fait dans les gonades (hormones sexuelles) et les surrénales (cortisol...)
3. Les besoins en cholestérol
sont de environ 1 g par jour. Il viennent en partie de la synthèse endogène de novo et en partie de l’alimentation (50 %,
surtout dans les pays développés).
4. Cholestérol et pathologie
Il existe des relations entre nutrition, cholestérlémie et survenue de maladies cardio-vasculaires par athérosclérose :
dépots de composés lipidiques au niveau de l’intima des vaisseaux, ce qui diminue leur calibre et rend insuffisante la
quantité d’oxygène délivrée aux tissus (coeur...)
13 prix Nobel sont concernés par cette molécule.

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C. BIOSYNTHESE
Sans membrane, pas de cellule ; sans cellule, pas de vie.
La synthèse est ubiquitaire, ce qui n’est pas surprenant quand on considère le caractère essentiel du cholestérol.
Elle se produit majoritairement an niveau
du foie et de l’intestin
des organes ayant des fonctions spécifiques comme les gonades, les surrénales qui ont des fonctions très actives par
rapport à leur masse.
Elle se fait surtout à partir d’acétate activé : l’acétyl-CoA (2 C).
L’utilisation de précurseurs radioacifs marqués sur le méthyl :
H3C C
O
O-
*
ont produit le produit suivant :
*
*
*
**
**
*
*
**
*
*
*
Si c’est l’autre carbone (carbonyle) qui est marqué, on obtient la radioactivité complémentaire.
Actuellement, on dispose de produits pouvant réguler la biosynthèse du cholestérol.
K Bloch (1947) a montré la filiation entre acétate et cholestérol :
C2C6C5
C5
C10
C5C15
C15
C30 C27
acétate mévalonate
isopentényl PP
condensation
CO2
décarboxylation
condensation
condensation
géranyl PP
farnésyl PP
squalène
condensation
L’étape clef d’engagement dans la biosynthèse du cholestérol est la formation du composé en C6.
 on agit sur cette étape pour réguler la biosynthèse du cholestérol.
C5 est l’élément monomèrique essentiel pour la biosynthèse ultérieure. Il est très voisin de l’isoprène.

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1. Formation du mévalonate
C’est l’étape d’engagement.
Condensation d’acétoacétyl-CoA avec de l’acétyl-Coa : sous l’action d’une enzyme très spécifique : hydroxyméthylglu-
taryl synthétase (HMG synthase)
NB : le produit à l’origine du mévalonate (HMG-CoA) peut avoir 2 destinées différentes :
 dans le cytosol ou le reticulum endoplasmique : voie biosynthétique  cholestérol.
 dans les mitochondries : on a une HMG lyase qui donne de l’acétyl-CoA et de l’acétoacétate qui est le chef de file
des corps cétoniques.
 suivant le compartiment cellulaire on suit soit une voie anabolique soit une voie catabolique.
H3CC~S-CoA
O
H3CC~S-CoA
OCH2C~S-CoA
O
CH3
O
C
HS-CoA
acétyl CoA
acétoacétyl CoA
HS-CoA
acétyl CoA
CH2
C~S-CoA
CH2
OH CCH3
COO-
O
3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA
HMG-CoA synthase
thiolase
CH2
CH2OH
CH2
OH CCH3
COO-
mévalonate
HS-CoA
2 NADPH + 2 H+ 2 NADP+
HMG-CoA réductase
réaction clef
Dans la voie biosynthétique intervient secondairement une réductase qui en présence du cofacteur NADPH + H+, va
conduire au mévalonate.
Cette réductase est la cible de la régulation physiologique et pharmacologique (si maladie génétique fréquente).

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2. Transformation du mévalonate C6  C5
Elle nécessite une activation du mévalonate par 3 phosphorylations successives qui vont agir sur les 2 hydroxyles 
formation d’un groupement P-P et d’un groupement P sur le C3. Ce composé triphosphorylé est quasiment virtuel et se
décarboxyle facilement avec perte du CO2 en 1 pour former l’isopentenyl-pyrophosphate.
CH2
CH2OH
CH2
OH CCH3
COO-
mévalonate
3 ATP 3 ADP CH2
CH2O- P ~ P
CH2
P -O C CH3
COO-
ATP nº 1 ATP nº 2
ATP nº3
CH2
CH2O- P ~ P
CH2
CCH3
CO2 + Pi
isopentényl-
pyrophosphate
kinases
pyrophospho-
mévalonate
décarboxylase
H2CC
CH2
H3C
CH2O- P ~ P
isopentényl-
pyrophosphate
L’isopentényl pyrophosphate est très proche de l’isoprène : 2-méthyl-1,3-butadiène. Très répandu dans le monde animal et végétal. Il
donne par polymérisation un dérivé synthétique proche du caoutchouc
H2CC
CH
H3C
CH2
L’isopentényl-PP peut s’isomériser aisément, en présence d’une isomérase spécifique, en diméthylallyl-PP :
H3CC
CH
H3C
CH2O- P ~ P
diméthylallyl-
pyrophosphate