Mode d`action des hormones Généralités

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr JC MAZIERE - Mode d’action des hormones
Mode d’action des hormones
1 Généralités
1.1 Distinction entre les hormones
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L’hormone est une molécule synthétisée par un tissu (foie, pancréas,
hypothalamus) sécrétée (passage dans le sang donc voie endocrine) et ayant une
ou plusieurs actions sur les cellules d’un (ou d’autres) tissu(s).
2 grands types d’hormones :
o Ne pénétrant pas dans la cellule = nécessité d’un système de « transduction
du signal » = SYSTEME « ON/OFF », en liaison avec un RECEPTEUR
MEMBRANAIRE SPECIFIQUE, puis interprétation de la stimulation du R par
des voies de signalisation, effets cytosoliques, mais aussi nucléaires
o Pénètrent dans la cellule, et agissent (essentiellement) via des
RECEPTEURS NUCLEAIRES plus ou moins spécifiques (=effets
essentiellement géniques, mais pas seulement). Prise en charge par des
récepteurs cytosoliques, qui transloquent dans le noyau et se comportent
comme des facteurs de transcription
NB : cette distinction correspond à peu près au caractère plus ou moins :
o Hydrophile (Peptides : insuline, glucagon, peptides hypophysaires…, et
dérivés polaires d’AA (adrénaline, etc…) = ne pénètrent pas dans la cellule,
se fixent sur un récepteur membranaire
o Hydrophobe : (H stéroïdes, H thyroïdiennes, ou molécule « assimilées à des
hormones : vit D, rétinoïdes…). Ne peuvent pas circuler dans le sang
directement, elles sont prises en charge par des protéines de transport qui
les relarguent au niveau de la membrane cellulaire des cellules cibles. Ces
hormones vont pénétrer et être responsable d’effet génétiques +++
o → Mais x exceptions
1.2 Transport plasmatique des hormones
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Schématiquement les hormones peptidiques et dérivés d’un seul acide aminé
(adrénaline, noradrénaline) sont libres (sauf exception : par exemple GH ou
hormone de croissance est liée à 50% à GHBP ; IGFs ou Insulin-like Growth
Factors liées à plus de 95% à IGFBPs, car ce sont tous des peptides +/hydrophobes).
Les stéroïdes, hormones thyroïdiennes (T3/T4), la vitamine D et les rétinoïdes sont
des hormones liées à des protéines de transport non-spécifiques (albumine) ou
spécifiques (glucocorticoïdes et GBPs, hormones sexuelles et SBPs, hormones
thyroïdiennes et TBG + transthyrétine, vitamine D et DBP, rétinoïdes et RBP).
NB : les dérivés vitaminiques sont assimilés à des hormones de type stéroïde car
leurs modes d’action sont très proches.
Les protéines de transport (BPs) ont un rôle dans la régulation de l’action
hormonale, elles permettent un équilibre hormone liée/hormone libre. Plus on
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retrouve de BPs et moins on retrouve d’hormone libre susceptible de se fixer sur le
récepteur (par effet de masse).
Exemple : les œstrogènes sont capables d’influencer l’action des hormones
thyroïdiennes en agissant sur la TBG (Thyroxine Binding Globulin), en effet ils
doublent le taux de TBG et entraine une plus faible activité des hormones
thyroïdiennes.
1.3 Temps d’action des hormones
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Les hormones sont un signal on-off à effet limité dans le temps donc transitoire (si
effet à long terme alors pathologique), qui entraine un effet biologique. Il existe
donc un feed-back (annulation du signal après délai +/- long), par des mécanismes
variés, selon les voies de transduction, mais impliquant (en général) au moins une
endocytose (internalisation) du complexe (hormone + récepteur), la récepteur étant
+/- recyclé à la membrane, et d’autres mécanismes +/- complexes.
2 Hormones agissant via un récepteur membranaire
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Elles sont classées en trois grands groupes selon les caractéristiques du récepteur
membranaire :
o Récepteurs couplés aux protéines G (récepteurs à 7 domaines
transmembranaires) : très nombreuses hormones peptidiques.
o Récepteurs à activité enzymatique intrinsèque :
 R à activité tyrosine kinase (RTK) ex : IGF
 R à activité sérine/thréonine kinase (RSTK) voie des SMADs
 R à activité guanylate cyclase (ANP, BNP).
o Récepteurs associés à une tyrosine kinase : voie « JAK/STAT » utilisée par
la leptine, la prolactine, GH (hormone de croissance).
2.1 Récepteurs couplés aux protéines G
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Les ligands des RCPG peuvent être la lumière, le Ca2+, les odeurs ou
phéromones, des petites molécules endogènes ou des protéines.
La liaison avec le récepteur entraine le changement de conformation
(transconformation) du récepteur, d’où la dissociation du complexe grosses
protéines G et la génération d’une activité GTPasique au sein de la sous-unité α
(libération de GDP et fixation de GTP, phénomène aidé par la protéine GEF qui
favorise l’activation de Gα et la protéine GAP qui favorise son inactivation) ce qui
engendre des effets (sur une enzyme, un canal ou un transporteur) et aboutit à la
génération de seconds messagers.
Dans certains cas rares ce sont les sous-unités β-γ qui sont actives et non pas la
sous-unité α.
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Il existe quatre types de protéines α : les protéines Gαs (les plus nombreuses,
activées par la toxine cholérique), les protéines Gαi (inhibées par la toxine
pertussique responsable de la coqueluche), Gαq et Gα12.
o Gαs active l’adénylate cyclase
o Gαi l’inhibe
o Gαq active la phospholipase Cβ.
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Les protéines kinases A (PKA) sont activées par l’AMPc (après activation de Gα) et
entrainent de nombreux effets :
o La lipolyse, la glycolyse.
o Une phosphorylation du récepteur qui entraine son internalisation
(rétrocontrôle) et donc soit sa dégradation soit son recyclage.
o Une phosphorylation du récepteur ryanodine (augmentation de concentration
cytosolique de Ca2+).
o L’activation de canaux calciques membranaires (entrée de calcium dans la
cellule) ce qui aboutit à une contraction musculaire
o Mais aussi des effets nucléaires (possible grâce à une séquence de
localisation nucléaire).
Si l’on prend l’exemple du glucagon (hormone du jeûne), on retrouve la cascade
décrite précédemment, on retrouve des effets cytosoliques rapides (stimulation de
la glycogénolyse et de la lipolyse, inhibition de la glycogénogenèse) mais aussi des
effets nucléaires à long terme grâce à l’activation par phosphorylation de facteurs
de transcription CREB-CBP permettant la néoglucogenèse (pour reconstituer les
réserves utilisées).
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Principaux exemples (NON exhaustif) :
o Gαs :
 ADH : hormone anti diurétique qui a plusieurs effets et agit
différemment selon le tissu. Tous les tissus n’expriment pas les
mêmes récepteurs pour une hormone donnée. Au niveau du rein,
elles entrainent une rétention d’eau → Gαs, au niveau des vaisseaux
sanguins, elle entraine une VC → Gαq
 GHRH, GHIH, CRH, ACTH, TSH, LH, FSH, PTH, Calcitonine,
Glucagon, HCG…
 Augmentation du taux d’AMP cyclique par rapport au niveau basal
o Gαi
 adrénaline, apelin, PGEs…
 Diminution du taux d’AMP cyclique à partir du niveau basal et
opposition à l’augmentation d’AMP cyclique qui pourrait être provoqué
par une autre hormone
 Récepteurs β de l’adrénaline active Gαs et augmente la production de
l’AMP cyclique
 Récepteur α2 de l’adrénaline baisse le taux d’AMP cyclique
 Retrouvés dans CML des vaisseaux et du cœur →
VASODILATATION via activation Gαi qui inhibe AMPc et qui
donc empêche la contraction.
 Les PGEs ne sont pas des hormones mais le TA viscéral est capable
de produire un certain nombre de composés comme les PG qui
peuvent agir comme des hormones en passant dans le sang, et avoir
une action via des récepteurs membranaires (alors que ce sont des
lipides purs…)
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
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Effet anti-lipolytique
Production Apéline : produite par cellules endocrines de
l’estomac, du pancréas, du cœur.
 Effet hypotenseur : inhibition production de Vasopressine
(ADH) donc favorise diurèse.
 Inhibition sécrétion d'insuline via le pancréas.
 Activation Akt (kinase activée par l'insuline favorisant la
pénétration du glucose)
 Activation UCP (enzymes mitochondriales) : donne perte de
poids.
 → Possible effet thérapeutique dans le diabète de type 2
(Hyper insulinémie car résistance à l'insuline, activation Akt qui
favorise la pénétration du glucose) (Attention : dans diabète
type I : à l'inverse problème de pénétration du glucose)
o Gαq/11 : protéine qui stimule les phospholipases C-β et les protéines
kinases de type C (PKC)
 Vasopressine : Entraine rétention de sodium et d'eau = anti diurétique
→ effet hypertenseur.
 Angiotensine II : Entraine Vasoconstriction → effet hypertenseur.
 GnRH, TRH, TSH…
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Activation de Gαq → activation phospholipase cβ qui va attaquer le PIP2 pour
donner IP3 (inositol triphosphate) + DAG (diacylglycérol).
o IP3 : polaire diffuse dans le compartiment cytosolique.
o DAG : très apolaire reste dans feuillet interne de la membrane.
o IP3 va se fixer sur récepteur RE qui est un canal ionique CALCIQUE :
libération de Ca2+ du RE vers le cytosol (due au gradient de concentration).
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o → Transconformation PKC : qui va exposer une plaque hydrophobe (zone
où présence aa hydrophobes) et va transloquer sur le feuillet interne de la
membrane plasmique.
PS (phosphaditylsérine) + DAG = activation de la PKC (la PKC est calcium
calmoduline dépendante)
o La Pkc joue un rôle dans:
 Exocytose
 Contraction
 Inflammation
 Prolifération cellulaire : Si Pkc est surexprimée → risque de cancer
L’arrêt du signal des récepteurs couplés aux protéines G se fait de la sorte :
o Couplage α-β/γ suivi d’une phosphorylation et d’une fixation de la β-arrestine
ce qui aboutit à un découplage α-β/γ.
o Le récepteur est finalement endocyté, une partie est dégradée au niveau des
lysosomes et une autre est recyclée.
2.2 Récepteurs à activité enzymatique « intrinsèque ».
2.2.1 Récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) : l’insuline
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L’insuline est une hormone mais aussi un facteur de croissance apparentée aux
IGFs elle a également un effet anti-apoptotique.
Le récepteur à l’insuline est un dimère. En cas de fixation de l’insuline sur son
récepteur on retrouve un changement de conformation, les sous-unités
transmembranaires possèdent alors une activité tyrosine kinase (tyrosine = Y). Les
portions intra-cytosoliques sont capables de s’auto-phosphoryler et de transphosphoryler leurs voisins.
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Des protéines cytosoliques sont capables de venir se fixer sur les résidus
phosphorylés de tyrosine, ce qui active les IRS qui viennent se fixer sur le
récepteur.
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La voie métabolique la plus importante activée par l’activation du récepteur de
l’insuline est la voie PI3K/Akt. PKB/Akt est activé par la phosphorylation de
protéines kinases dépendantes (PIP3).
Il s’en suit une stimulation du transport de glucose et de la synthèse de glycogène,
et une inhibition de la gluconéogenèse :
o Le transfert de GLUT4 à la membrane nécessite la présence de protéines
Rab-GTP. Or l’activation de PKB/Akt entraine une activation d’AS160 qui
inhibe le passage de Rab-GTP en Rab-GDP (donc une activation du
transport et de l’exocytose des récepteurs au glucose).
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o PKB/Akt vient phosphoryler FOX0 qui ne peut alors plus transloquer dans le
noyau, ce qui aboutit à une inhibition de la gluconéogenèse.
o PKB/Akt bloque l’action de la GSK3, ce qui inhibe l’inactivation du glycogène
synthétase qui est alors retrouvée sous forme active (GSa) ce qui aboutit à
la synthèse de glycogène.
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On retrouve également une stimulation de la synthèse protéique et de la lipogenèse
et une inhibition de la lipolyse :
o PKB/Akt stimule la phosphodiestérase ce qui aboutit à une transformation de
l’AMPc en AMP (non cyclique), d’où une diminution de l’activation des PKA
et une diminution de la lipolyse.
o PKB/Akt phosphoryle une protéine (TSC1) ce qui aboutit à l’activation de
mTOR (protéine sérine-thréonine-kinase) et donc à la stimulation de la
synthèse protéique et de la lipogenèse.
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L’insuline peut aussi en agissant sur son récepteur activer la voie des MAPKs qui
aboutit à une prolifération cellulaire.
L’effet de l’insuline doit s’abolir au bout d’un certain temps (nécessité d’atténuation
du signal). On retrouve donc une endocytose du récepteur suivie d’un recyclage.
De la même façon on retrouve un rétrocontrôle lors de l’activation de PKB/Akt par
l’activation de mTOR (sérine thréonine kinase) qui vient phosphoryler les IRS sur
les résidus sérine ou thréonine (d’où une inactivation des IRS).
Dans le diabète de type 2 le tissu adipeux interfère avec la signalisation de
l’insuline par la production de résistine, de cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNFα…) ou de stress oxydant, qui aboutissent à une résistance à l’insuline et une
accumulation de glucose. La résistine inhibe la phosphorylation d’IRS par
l’activation d’une phospholipase PTEN. Le stress oxydant diminue la réponse
PKB/PI3K, il active aussi la formation de céramides et certaines phosphatases sont
activées par les céramides  déphosphorylation d’IRS et diminution de l’activité de
PI3K / Akt.
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En cas de mutation du récepteur (très rares mais sévères) on peut retrouver un
lepréchaunisme avec un retard staturo-pondéra+++l, un faciès caractéristique, un
hirsutisme, une virilisation, un acanthosis nigricans, une atrophie musculaire ou une
lipoatrophie. Ceci est associé à une hyper-insulinémie avec résistance à l’insuline
et troubles majeurs de la régulation de la glycémie (décès très précoce < 2 ans).
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2.2.2 R à activité sérine-thréonine kinase intrinsèque (SMADs)
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Ils appartiennent à la superfamille des récepteurs au TGF-β, mais ne concernent
que de rares hormones qui gouvernent par exemple des processus de
différenciation comme :
o AMH (hormone anti-Mullérienne) : hormone glycoprotéique produite par la
cellule de Sertoli (mâle) ou par la cellule de la granulosa (femelle), elle
possède un intérêt dans la fertilité.
o Activine : hormone glycoprotéique produite par la cellule de Sertoli (mâle) ou
la granulosa (femelle), elle active la production de FSH par l’hypophyse.
o Inhibine : effet inverse
o Les SMAD, comme les STAT, sont les médiateurs d’un signal mais
également des facteurs de transcription
Il y a deux types de récepteurs qui collaborent, chacun est un dimère :
o Dimère de type II : possède l’activité enzymatique sérine/thréonine kinase.
o Dimère de type I : pas d’activité enzymatique à la base
Le récepteur de type II possède une activité sérine thréonine kinase. Lorsque l’on
retrouve une fixation du ligand alors le dimère de type II phosphoryle le récepteur
de type I. La terminaison du signal se fait par recrutement du Smad (2 et 3 pour
l’activine et l’AMH) qui se dimérise après avoir été phosphorylé et vient se fixer sur
un co-activateur ou un co-répresseur selon les cas. Les SMAD vont donc moduler
une signalisation mais sont en même temps des facteurs de transcription.
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2.2.3 Récepteurs à activité guanylate cyclase intrinsèque (BNP)
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Il existe des hormones possédant une activité de type guanylate cyclase, un seul
cas est connu que sont les récepteurs des peptides natriurétiques (ANP et BNP au
niveau du cœur, CNP au niveau du cerveau, CBNP). Ce sont des récepteurs
homodimériques.
Le GMP cyclique régule différents processus dont la natriurèse, la vasorelaxation,
l’antagonisme du système rénine/angiotensine (vasoconstriction).
Ils possèdent aussi d’autres effets comme par exemple la protection contre la
fibrose liée à l’hypertension ou à l’ischémie cardiaque (mécanismes non clairs par
interactions avec des voies prolifératives type MAPK, inhibition de la production de
MEC). Ceci entraine une cardio et une rénoprotection voire une protection contre
l’athérosclérose, ces effets sont plus marqués avec le CNP qui n’a par contre que
peu d’effets sur la natriurèse.
L’arrêt du signal est un processus complexe impliquant le domaine kinase (sites
pour l’ATP) et une phosphatase qui ne serait active que sur la forme liée à l’ATP
(conformation).
On a essayé d’injecter de l’ANP et du BNP contre la fibrose hypertrophique (HTA)
ou après un accident cardiaque ischémique.
Le dosage du pro-BNP (sachant qu’une pré-pro-hormone donne une pro-hormone
puis une hormone ANP, BNP ou CNP) est rapide, diable et permet le diagnostic
différentiel d’une dyspnée aigue.
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2.3 Hormones agissant par des récepteurs associés à des
protéines possédant une activité TK (voie JAK/STAT)
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Un exemple d’hormone agissant sur ce niveau est par exemple la prolactine, la GH,
la leptine… Le récepteur est associé une tyrosine kinase appelée JAK. La
transconformation du récepteur entraine une transconformation du JAK qui lui est
associé et qui devient donc actif et vient phosphoryler les résidus tyrosine.
Les STATs viennent alors se fixer sur les résidus tyrosine-phosphate et s’en suit
une phosphorylation des STATs par JAK. On retrouve alors une dimérisation des
STATs qui vont alors transloquer dans le noyau et moduler l’expression de certains
gènes (gènes de l’inflammation, gènes dans la prolifération cellulaire).
Il existe une pathologie liée à la GH correspondant à une mutation du récepteur de
la GH aboutissant au syndrome de Laron. C’est une pathologie rare, la GH sérique
est élevée et l’on retrouve un déficit en IGFs. La transmission est autosomale
récessive, ils possèdent une petite taille et une hypoglycémie.
Ce qui est intéressant est que l’on retrouve une résistance au diabète de type 2 et
un faible taux de cancer (possible longévité accrue).
On peut aussi retrouver une pathologie du transport de la GH lors d’un déficit en
GHBP (sachant que la GHBP provient de la protéolyse du domaine extracellulaire
du GHR, qui peut être muté).
L’arrêt du signal passe par l’internalisation du récepteur et la déphosphorylation des
STATs (désensibilisation).
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3 Hormones agissant essentiellement via un R nucléaire
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Il s’agit essentiellement des hormones de nature lipidique (sauf exceptions déjà
traitées comme par exemple certaines prostaglandines). Globalement on retrouve
o Les hormones stéroïdiennes (glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes,
hormones sexuelles)
o Les hormones thyroïdiennes (T3/T4, caractère lipophile de partie AA + iode).
o Les vitamines ou dérivés assimilés à des hormones (vitamine D, rétinoïdes).
On retrouve deux étapes pour toutes ces hormones que sont la prise en charge par
des protéines au niveau du cytoplasme, puis le transfert vers le noyau et l’action sur
l’expression des gènes.
On distingue deux cas de figure :
o La protéine de transport cytosolique EST le récepteur nucléaire (stéroïdes).
o La protéine de transport véhicule l’hormone via le récepteur nucléaire qui est
inactif et devient actif après la liaison de l’hormone (hormones TH).
Toutes ces hormones ont un caractère commun, en effet elles sont toutes
hydrophobes (mais exceptions des prostaglandines, des IGFs).
NB : apprendre la structure des principales hormones.
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3.1 Les hormones stéroïdes
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Les corticosurrénales sont divisées en 3 zones :
o Glomérulée : synthèse de l’aldostérone.
o Fasciculée : synthèse de cortisol.
o Réticulée : synthèse de la DHEA.
Les gonades quant à elles servent à la synthèse de testostérone et d’œstradiol.
3.1.1 L’aldostérone
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L’aldostérone est l’hormone de la rétention sodique (échange Na+/K+), elle contrôle
l’expression du gène codant pour une Na+/K+ ATPase. Elle est donc hypertensive.
Elle agit essentiellement au niveau du rein, mais aussi de l’intestin, des glandes
salivaires et sudoripares.
3.1.2 Les glucocorticoïdes
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Ils possèdent des effets métaboliques :
o Hyperglycémiants, augmentent la néoglucogenèse à partir des protides.
o Augmentent le catabolisme des protides (fonte musculaire, augmentation de
la résorption osseuse, nombreux effets secondaires à long terme).
o Stimulent la lipolyse (mobilisation des acides gras du tissu adipeux) et
modifient la répartition des graisses (aspect des hypercorticismes).
Ils possèdent aussi des effets anti-inflammatoires par stimulation de la synthèse
d’inhibiteurs de la PLA2 (lipocortine) et inhibition de la synthèse du TNFα.
Ils possèdent des effets immunosuppresseurs par diminution de la prolifération
lymphocytaire et la cytotoxicité des T.
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On retrouve aussi des effets sur le métabolisme de l’eau et des électrolytes (action
aldo-like) par rétention de sodium et d’eau et fuite de K+ (effet hypertenseur).
On observe aussi une diminution de la sécrétion de la GH (effet sur la croissance).
3.1.3 Les stéroïdes sexuelles type androgènes ou estrogènes
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3.1.4 Biosynthèse des stéroïdes
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La première étape de la biosynthèse des stéroïdes hormonaux est commune et
correspond à la transformation du cholestérol en prégnénolone, elle se fait au
niveau de la membrane interne de la mitochondrie.
La prégnénolone donne ensuite la progestérone qui elle-même donne le cortisol,
l’aldostérone et la testostérone (aromatisation en dihydrotestostérone).
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3.2 Les hormones thyroïdiennes
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Ce sont des hormones liposolubles (ponts éther) formées d’un noyau aromatique et
d’iode. La colloïde thyroïdienne est formé par une grosse protéine qu’est la
thyroglobuline, l’iode activé vient se fixer sur les noyaux aromatiques.
Elles sont à l’origine d’un effet inotrope et chronotrope au niveau du cœur, d’un
développement osseux (promotion de la croissance et développement squelettique
normal), d’un effet calorigène (stimulation de la thermogenèse).
Le récepteur reste lié à l’élément de
réponse au niveau nucléaire.
L’hormone est prise en charge au
niveau cytosolique par une protéine
de transport qui la véhicule vers le
noyau. Le récepteur nucléaire, en
absence d’hormone, se comporte
comme un répresseur.
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Décrit aussi des effets non nucléaires aux hormones stéroïdiennes, thyroïdiennes,
à la vitamine D etc…