IV) Particularités de la pharmacocinétique en anesthésie
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Bases pharmacologiques Dr Mahoudeau I) Généralités L’anesthésie cherche à obtenir des effets pharmacologiques (narcose, analgésie et relaxation musculaire) en minimisant les EI et en contrôlant les grdes fonctions. Pharmacocinétique étude du devenir du médic ou influence de l’organisme sur le médic Pharmacodynamie activité du médic et ses effets pKa = pH pr lequel la moitié des mol est ss forme ionisée et l’autre moitié sous forme non ionisée (constante physique du médicament) Modèle pharmacocinétique - la pharmacocinétique permet de mieux adapter la posologie d’un médic - après son administration, le début et la durée des effets pharmacologiques sont dépendants de nbreux facteurs - les différents organes peuvent être décrits en terme de compartiment ou de sites d’action II) - Principaux paramètres pharmacocinétiques demi vie plasmatique biodisponibilité volume apparent de distribution clairance plateau de concentration 1) Demi vie plasmatique Temps nécessaire pour que la concentration ait de moitié ds le plasma. Elle ne permet pas de prédire la durée d’action propofol 1 heure alors que thiopental 8 heures. Avec une demi-vie différente, 1 médic ayant ses effets qui disparaissent, signifie que le médic a été distribué ailleurs qu’au cerveau. 2) Biodisponibilité %tage du médicament administré qui parvient ds le compartiment central (le plasma). IV = biodisponibilité de 100%. 3) Volume apparent de distribution Volume fictif dans lequel le médicament se distribuerait de façon homogène à la même concentration que celle observée ds le plasma. Un volume élevé signifie que - le médicament possède une forte affinité pour un ou plusieurs tissus - le médicament diffuse largement Sachant que Vd = A (dose admin) / C (concentration initiale plasmatique) Exemple : 100 mg dilué dans 1L, avec concentration à 1mg/ litre 100 / 1 = 100 litres 4) Clairance plasmatique Volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. Evalue l’élimination du médicament à partir du plasma. La clairance totale est la somme des clairances partielles (clairance d’organes comme rein, poumon ou foie). 5) Plateau de concentration C’est l’état d’équilibre (steady stade). C’est une concentration plasmatique stable obtenue après 5 demi-vies, avec réinjections à intervalle constant. III) Les étapes du devenir du médicament ds l’organisme 1) Voies d’administration - Orale - Parentérale : ID, SC, IM, IV, Intra artérielle et locale - Locale : intra rachidienne, articulaire, pleurale, péritonéale - Autres : rectale, pulmonaire, transdermique, muqueuse Pour la voie per os, il y a un métabolisme de 1 er passage hépatique, le médicament sera dégradé une 1ere fois dans le foie avant d’avoir atteint la circulation générale. Les dérivés nitrés sublinguales par ex, évitent cet effet : langue veines veine cav > Pour la voie IV, la biodisponibilité est de 100%. 2) Distribution Etape fondamentale en anesthésie pour expliquer les variations rapides d’effets. La diffusion du compartiment vasculaire : - vers le site effecteur effet recherché (le cerveau pr les hypnotiques) - autres organes effet secondaires (surtout cardiaques) - rein et foie métabolisme et élimination Se poursuit jusqu’à l’état d’équilibre (rarement atteint en anesthésie) a) La traversée des membranes La membrane est composé - de lipides en 2 couches - de protéines où il y a des récepteurs membranaires (communicateurs interC) et des échanges d’ions b) Facteurs influençant la diffusion - Poids moléculaire : PM < 68000 daltons passent - Liposolubilité : + elle est élevée, + la diffusion est rapide. Les hypnotiques ont une grande lipophilie. Morphiniques : morphine « slow in, slow out », sufentanil « fast in, fast out » - Liaison aux protéines : les médicaments se fixent de manière réversible aux protéines, ils sont alors inactivés temporairement. La forme liée diffuse dc difficilement et la forme non liée (=fraction libre) diffuse facilement. Il existe aussi une liaison à l’albumine qui fixe surtt les médics acidés (thiopental++, midazolam+++, propofol+++) ● si hypoalbuminémie (ins. rénale) de la fraction libre dc de l’effet attendu ● en cas d’injection rapide : dépassement des capacités de fixation de l’albumine, même effet avec dose plus faible Il existe encore une liaison à l’alpha glycoprotéine acide qui fixe surtt les molécules basiques (lidocaïne, alfentanyl). - Polarité du médic : Forme ionisée est hydrosoluble, franchit difficilement les membranes biologiques diffuse mal Forme non ionisée est liposoluble, traverse rapidement les membranes lipidiques diffuse TB La polarité dépend de la ionisation ; il existe 3 types ● molécules tjs ionisées. Par exemple les curares ont un ammonium quaternaire molécule hydrosolubles forme ionisée diffusent mal et n’ont aucun effet sur le SNC (pas de passage hémoméningé) ● molécules neutres non ionisées solvants organiques, traversent facilement la bicouche lipidique ● molécules dont l’ionisation dépend du pH du milieu médic basique, majorité de forme ionisée. médic acide, majorité de forme non ionisée. En pratique : - le thiopental = acide faible. Lors d’un état de choc acidose ( d’ions H+) forme non ionisée diffusion rapide - les anesthésiques locaux = bases faible adjonction de bicar ions HCO3- favorise aussi la forme non ionisée diffusion rapide (et dc délai d’action) 3) Métabolisme La biotransformation dont le but est de rendre les molécules hydrosolubles (dc éliminables par le rein) aboutit le + svt à des métabolites. Cela se fait en 3 phases : oxydation et hydrolyse (phase 1) et la conjugaison (phase 2) et les biotransformations se font ds le foie (rôle prépondérant) et ds le poumon, rein et tube digestif. Phase 1 oxydation : un grand nbr par le cytochrome P-450 Phase 1 hydrolyse : via les estérases plasmatiques (succinylcholine et mivacurium) et via les estérases tissulaires (rémifentanyl Ultiva). Clairance presque indépendante des modifications physio ou patho (insuf hépatique ou rénale). Cependant il existe des déficits en estérases. La voie de Hoffman permet la dégradation plasmatique de 2 curares (Tracrium et Nimbex) avec des durée d’action indépendantes des fonctions hépatiques et rénale. Phase 2 conjugaison : le mécanisme principal est la glucoronoconjugaison (morphine, paracétamol), en général la conjugaison s’occupe des produits - actifs. Les différences d’activités enzymatiques sont - liées au malade (diff. génétique, physiologique (NNé // adulte) ou pathologique comme l’atteinte hépatique sévère qui l’élimination) - liées à la prise du médicaments (inhibition enzymatique, induction enzymatique) 4) Elimination Rénale, digestive, pulmonaires et autres voies d’élimination a) Elimination rénale - filtration glomérulaire : filtre non sélectif (laisse passer si PM<65000), la FG est liée au degré de fixation aux protéines. + ils sont liés, - ils sont filtrés. - sécrétion tubulaire : est indépendante de la liaison du médicament aux protéines. - réabsorption tubulaire : réabsorption active (Na, K, Ac urique) entraînant une réabsorption passive d’eau. Pr traverser la membrane, il suffit qu’elles soient neutres / liposolubles (non ionisé). Les agents anesthésiques st liposolubles filtrés par glomérule et réabsorbés par le tubule. Non excrétés. Ce st les métabolites + hydrosolubles et non les agents, qui sont excrétées par le rein. Application pratique : Pr accélérer l’% des acides, il faut alcaliniser les urines et l’acidifier pr % les bases. Insuffisance rénale : la posologie des médic à élimination rénale prédominante (aminosides). b) Elimination digestive Salivaire, gastrique, intestinale et surtout biliaire. Les médic atteignent le foie par 2 voies - par absorption digestive veine porte - après admin parentérale via l’artère hépatique Le foie fixe les médic, les biotransforme et les excrète via la bile. c) Elimination pulmonaire Faible nombre de médicaments. Surtout anesth halogénés et l’alcool. L’excrétion se fait par diffusion passive. La clairance pulmonaire dépend du débit cardiaque et de la ventilation alvéolaire. d) Autres voies d’élimination Lactée (nez), sudorale, diverses sécrétions. Méthodes artificielles (lavage gastrique, diarrhées provoquées, admin de charbon activé, élimination rénale accélérée) IV) Particularités de la pharmacocinétique en anesthésie La demi-vie contextuelle, le temps de décroissance, le compartiment effet. 1) Demi-vie contextuelle Temps nécessaire pr que la concentration au niveau du site d’action de moitié à l’arrêt d’une perfusion à concentration plasmatique constante. dépendante des paramètres de distribution augmente +/- selon le médic et la durée de perfusion Exemples à 4 heures de perfusion continue : ● Rémifentanil 3,7 min ● Sufentanil 33,9 min ● Alfentanil 58,5 min ● Fentanil 262 min (dc la fenta n’est pas adapté en anesthésie si la perfusion dure + d’1 heure) Mais la de 50% de la concentration peut être insuf puisqu’il faut parfois une de 90% de la concentration pr une reprise de la ventilation spontanée. 2) Le temps de décroissance C’est le tps nécessaire à une de X % de la concentration plasmatique en fonction de la durée d’administration. 3) Compartiment effet Après son admin ds le sg, - effet non immédiat - un effet max retardé par rapport au pic plasmatique Ex : le propofol ses effets hypnotiques et cardiovasculaires ne st pas simultanés Application avec l’AIVOC qui est un mode d’admin des agents IV par lequel l’anesthésiste choisit la concentration cible qu’il souhaite obtenir ds le sang du patient. Le dispositif de perfusion assure un débit nécessaire et suffisant pr atteindre et entretenir cette concentration. Conclusion En anesthésie, les données pharmacologiques ne permettent pas d’apprécier simplement le devenir d’un médic. Les modèles permettent de mieux appréhender les phénomènes observés en clinique tout comme les demi-vies contextuelles et les temps de décroissance permettent de mieux choisir le protocole anesthésique. L’AIVOC est l’application pratique immédiate ces notions « théoriques ».
