IV) Particularités de la pharmacocinétique en anesthésie

Bases pharmacologiques
Dr Mahoudeau
I) Généralités
L’anesthésie cherche à obtenir des effets pharmacologiques (narcose, analgésie et relaxation
musculaire) en minimisant les EI et en contrôlant les grdes fonctions.
Pharmacocinétique  étude du devenir du médic ou influence de l’organisme sur le médic
Pharmacodynamie  activité du médic et ses effets
pKa = pH pr lequel la moitié des mol est ss forme ionisée et l’autre moitié sous forme non ionisée
(constante physique du médicament)
Modèle pharmacocinétique
- la pharmacocinétique permet de mieux adapter la posologie d’un médic
- après son administration, le début et la durée des effets pharmacologiques sont dépendants de
nbreux facteurs
- les différents organes peuvent être décrits en terme de compartiment ou de sites d’action
II) Principaux paramètres pharmacocinétiques
- demi vie plasmatique
- biodisponibilité
- volume apparent de distribution
- clairance
- plateau de concentration
1) Demi vie plasmatique
Temps nécessaire pour que la concentration ait  de moitié ds le plasma. Elle ne permet pas de
prédire la durée d’action  propofol 1 heure alors que thiopental 8 heures. Avec une demi-vie
différente, 1 médic ayant ses effets qui disparaissent, signifie que le médic a été distribué ailleurs
qu’au cerveau.
2) Biodisponibilité
%tage du médicament administré qui parvient ds le compartiment central (le plasma).
IV = biodisponibilité de 100%.
3) Volume apparent de distribution
Volume fictif dans lequel le médicament se distribuerait de façon homogène à la même
concentration que celle observée ds le plasma. Un volume élevé signifie que
- le médicament possède une forte affinité pour un ou plusieurs tissus
- le médicament diffuse largement
Sachant que Vd = A (dose admin) / C (concentration initiale plasmatique)
Exemple : 100 mg dilué dans 1L, avec concentration à 1mg/ litre  100 / 1 = 100 litres
4) Clairance plasmatique
Volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. Evalue l’élimination du
médicament à partir du plasma. La clairance totale est la somme des clairances partielles (clairance
d’organes comme rein, poumon ou foie).
5) Plateau de concentration
C’est l’état d’équilibre (steady stade). C’est une concentration plasmatique stable obtenue après 5
demi-vies, avec réinjections à intervalle constant.
III) Les étapes du devenir du médicament ds l’organisme
1) Voies d’administration
- Orale
- Parentérale : ID, SC, IM, IV, Intra artérielle et locale
- Locale : intra rachidienne, articulaire, pleurale, péritonéale
- Autres : rectale, pulmonaire, transdermique, muqueuse

 Pour la voie per os, il y a un métabolisme de 1er passage hépatique, le médicament sera dégradé
une 1ere fois dans le foie avant d’avoir atteint la circulation générale. Les dérivés nitrés sublinguales
par ex, évitent cet effet : langue  veines  veine cav >
 Pour la voie IV, la biodisponibilité est de 100%.
2) Distribution
Etape fondamentale en anesthésie pour expliquer les variations rapides d’effets.
 La diffusion du compartiment vasculaire :
- vers le site effecteur  effet recherché (le cerveau pr les hypnotiques)
- autres organes  effet secondaires (surtout cardiaques)
- rein et foie  métabolisme et élimination
Se poursuit jusqu’à l’état d’équilibre (rarement atteint en anesthésie)
a) La traversée des membranes
La membrane est composé
- de lipides en 2 couches
- de protéines où il y a des récepteurs membranaires (communicateurs interC) et des échanges
d’ions
b) Facteurs influençant la diffusion
- Poids moléculaire :
PM < 68000 daltons passent
- Liposolubilité :
+ elle est élevée, + la diffusion est rapide. Les hypnotiques ont une grande lipophilie.
Morphiniques : morphine « slow in, slow out », sufentanil « fast in, fast out »
- Liaison aux protéines :
les médicaments se fixent de manière réversible aux protéines, ils sont alors inactivés
temporairement. La forme liée diffuse dc difficilement et la forme non liée (=fraction libre)
diffuse facilement.
 Il existe aussi une liaison à l’albumine qui fixe surtt les médics acidés (thiopental++,
midazolam+++, propofol+++)
● si hypoalbuminémie (ins. rénale)  de la fraction libre dc de l’effet attendu
● en cas d’injection rapide : dépassement des capacités de fixation de l’albumine, même effet avec
dose plus faible
 Il existe encore une liaison à l’alpha glycoprotéine acide qui fixe surtt les molécules basiques
(lidocaïne, alfentanyl).
- Polarité du médic :
Forme ionisée est hydrosoluble, franchit difficilement les membranes biologiques  diffuse mal
Forme non ionisée est liposoluble, traverse rapidement les membranes lipidiques  diffuse TB
La polarité dépend de la ionisation ; il existe 3 types
● molécules tjs ionisées. Par exemple les curares  ont un ammonium quaternaire  molécule
hydrosolubles  forme ionisée  diffusent mal et n’ont aucun effet sur le SNC (pas de passage
hémoméningé)
● molécules neutres non ionisées  solvants organiques, traversent facilement la bicouche lipidique
● molécules dont l’ionisation dépend du pH du milieu
 médic basique, majorité de forme ionisée.
 médic acide, majorité de forme non ionisée.
En pratique :
- le thiopental = acide faible. Lors d’un état de choc  acidose ( d’ions H+)   forme non
ionisée  diffusion rapide
- les anesthésiques locaux = bases faible  adjonction de bicar   ions HCO3-  favorise aussi
la forme non ionisée  diffusion rapide (et dc  délai d’action)
3) Métabolisme

La biotransformation dont le but est de rendre les molécules hydrosolubles (dc éliminables par le
rein) aboutit le + svt à des métabolites. Cela se fait en 3 phases : oxydation et hydrolyse (phase 1)
et la conjugaison (phase 2) et les biotransformations se font ds le foie (rôle prépondérant) et ds le
poumon, rein et tube digestif.
 Phase 1 oxydation : un grand nbr par le cytochrome P-450
 Phase 1 hydrolyse : via les estérases plasmatiques (succinylcholine et mivacurium) et via les
estérases tissulaires (rémifentanyl Ultiva). Clairance presque indépendante des modifications
physio ou patho (insuf hépatique ou rénale). Cependant il existe des déficits en estérases.
La voie de Hoffman permet la dégradation plasmatique de 2 curares (Tracrium et Nimbex) avec
des durée d’action indépendantes des fonctions hépatiques et rénale.
 Phase 2 conjugaison : le mécanisme principal est la glucoronoconjugaison (morphine,
paracétamol), en général la conjugaison s’occupe des produits - actifs.
Les différences d’activités enzymatiques sont
- liées au malade (diff. génétique, physiologique (NNé // adulte) ou pathologique comme
l’atteinte hépatique sévère qui  l’élimination)
- liées à la prise du médicaments (inhibition enzymatique, induction enzymatique)
4) Elimination
Rénale, digestive, pulmonaires et autres voies d’élimination
a) Elimination rénale
- filtration glomérulaire : filtre non sélectif (laisse passer si PM<65000), la FG est liée au degré de
fixation aux protéines. + ils sont liés, - ils sont filtrés.
- sécrétion tubulaire : est indépendante de la liaison du médicament aux protéines.
- réabsorption tubulaire : réabsorption active (Na, K, Ac urique) entraînant une réabsorption
passive d’eau. Pr traverser la membrane, il suffit qu’elles soient neutres / liposolubles (non
ionisé).
Les agents anesthésiques st liposolubles  filtrés par glomérule et réabsorbés par le tubule. Non
excrétés. Ce st les métabolites + hydrosolubles et non les agents, qui sont excrétées par le rein.
Application pratique :
Pr accélérer l’% des acides, il faut alcaliniser les urines et l’acidifier pr % les bases.
Insuffisance rénale :  la posologie des médic à élimination rénale prédominante (aminosides).
b) Elimination digestive
Salivaire, gastrique, intestinale et surtout biliaire.
Les médic atteignent le foie par 2 voies
- par absorption digestive  veine porte
- après admin parentérale via l’artère hépatique
Le foie fixe les médic, les biotransforme et les excrète via la bile.
c) Elimination pulmonaire
Faible nombre de médicaments. Surtout anesth halogénés et l’alcool. L’excrétion se fait par
diffusion passive. La clairance pulmonaire dépend du débit cardiaque et de la ventilation alvéolaire.
d) Autres voies d’élimination
Lactée (nez), sudorale, diverses sécrétions. Méthodes artificielles (lavage gastrique, diarrhées
provoquées, admin de charbon activé, élimination rénale accélérée)
IV) Particularités de la pharmacocinétique en anesthésie
La demi-vie contextuelle, le temps de décroissance, le compartiment effet.
1) Demi-vie contextuelle
Temps nécessaire pr que la concentration au niveau du site d’action  de moitié à l’arrêt d’une
perfusion à concentration plasmatique constante.
 dépendante des paramètres de distribution
 augmente +/- selon le médic et la durée de perfusion

Exemples à 4 heures de perfusion continue :
● Rémifentanil 3,7 min
● Sufentanil 33,9 min
● Alfentanil 58,5 min
● Fentanil 262 min (dc la fenta n’est pas adapté en anesthésie si la perfusion dure + d’1 heure)
Mais la  de 50% de la concentration peut être insuf puisqu’il faut parfois une  de 90% de la
concentration pr une reprise de la ventilation spontanée.
2) Le temps de décroissance
C’est le tps nécessaire à une  de X % de la concentration plasmatique en fonction de la durée
d’administration.
3) Compartiment effet
Après son admin ds le sg,
- effet non immédiat
- un effet max retardé par rapport au pic plasmatique
Ex : le propofol  ses effets hypnotiques et cardiovasculaires ne st pas simultanés
Application avec l’AIVOC qui est un mode d’admin des agents IV par lequel l’anesthésiste choisit la
concentration cible qu’il souhaite obtenir ds le sang du patient. Le dispositif de perfusion assure un
débit nécessaire et suffisant pr atteindre et entretenir cette concentration.
Conclusion
En anesthésie, les données pharmacologiques ne permettent pas d’apprécier simplement le devenir
d’un médic. Les modèles permettent de mieux appréhender les phénomènes observés en clinique
tout comme les demi-vies contextuelles et les temps de décroissance permettent de mieux choisir
le protocole anesthésique. L’AIVOC est l’application pratique immédiate ces notions « théoriques ».