SOMMAIRE

ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM)
ATAXIES EPISODIQUES DE TYPE 1 ET DE TYPE 2
Page : 1/5
Numéro de version : 1.0
Référence : ANPGM_ 010
Date de Création : 01/05/2009
Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009
Date de la remise à jour :
Motif :
Validation :
Nom
Hôpital
Date
Rédacteur(s)
Dr. Florence Riant
Laboratoire de génétique
Groupe Hospitalier Lariboisière –
Fernand Widal
Assistance Publique – Hôpitaux de
Paris
01/05/2009
Vérificateur(s)
Sous-groupe Neuromusculaire
01/05/2009
Approbateur(s)
Bureau ANPGM :
15/06/2009
Michel GOOSSENS
Hôpital Henri Mondor-APHP
Marc DEPLECH
Hôpital Cochin-APHP
Michel VIDAUD
Hôpital Beaujon-APHP
ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM)
ATAXIES EPISODIQUES DE TYPE 1 ET DE TYPE 2
Référence : ANPGM_ 010
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Numéro de version : 1.0
SOMMAIRE
I. Rappels sur la pathologie.......................................................................................................... 3
II. Prérequis cliniques pour l'analyse génétique ......................................................................... 3
A.
Proposant ..................................................................................................................................... 3
B.
Apparenté non atteint ................................................................................................................... 3
C.
Diagnostic prénatal ...................................................................................................................... 3
III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique....................................................................... 4
A.
Analyse génétique ....................................................................................................................... 4
B.
Proposant ..................................................................................................................................... 4
C.
Apparenté non atteint ................................................................................................................... 5
D.
Diagnostic prénatal ...................................................................................................................... 5
Annexe 1 : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire de l’Ataxie Episodique ............. 5
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ATAXIES EPISODIQUES DE TYPE 1 ET DE TYPE 2
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I. Rappels sur la pathologie
L’Ataxie Episodique est une pathologie rare, hétérogène génétiquement qui se caractérise par la survenue de crises
paroxystiques avec des troubles de l’équilibre et/ou une d’incoordination motrice. Sept types d’Ataxie Episodique ont
été décrits ; 4 gènes sont connus et 2 sont criblés en France. L’Ataxie Episodique de type 1 (EA1) est due à des
mutations ponctuelles portant un canal potassium (KCNA1 ) dont le gène est localisé sur le chromosome 12 en 12p13. Les
accès, parfois déclenchés par la surprise, les mouvements brusques ou l'exercice, sont brefs, ne dépassant pas quelques
minutes. Des myokymies existent entre les accès, visibles cliniquement ou seulement à l'EMG. Le début est
généralement dans l'enfance, avec une nette diminution à l'âge adulte. Toutefois, le tableau peut être variable, et
certains cas comportent une épilepsie ou des mouvements anormaux. L'acétazolamide ou la phénytoïne sont rarement
efficaces. Le gène KCNA1 comporte 1 exon ; les mutations observées sont surtout de type faux sens. L’Ataxie
Episodique de type 2 (EA2) se manifeste par des crises plus longues. Les accès, favorisés par l'émotion et l'exercice,
mais non par le mouvement, peuvent durer plusieurs heures. Un nystagmus existe habituellement entre les accès.
Certains patients développent une ataxie progressive et une atrophie vermienne. Les accès sont le plus souvent
sensibles à l'acétazolamide. D’autres manifestations cliniques peuvent être observées comme une épilepsie ou un retard
mental. Les premières manifestations cliniques ont lieu le plus souvent dans l’enfance mais peuvent survenir à l’age
adulte. Le gènes responsable est CACNA1A (47 exons). Les mutations conduisent dans 2/3 des cas à l’apparition d’un
codon stop et dans 1/3 des cas, il s’agit de mutation faux sens. Des délétions de grandes taille existent mais leur
fréquence n’est pas connue. L’EA1 et l’EA2 ont une transmission autosomique dominante.
II. Prérequis cliniques pour l'analyse génétique
A. Proposant
Crises Ataxie
Episodique
Myokimies
Crises courtes
Pas de myokimies
Nystagmus
Analyse de
KCN1A
Analyse de
CACNA1A
B. Apparenté non atteint
Le diagnostic est exceptionnellement demandé. Légalement (loi du 29 juillet 1994 ; décret
d’application n° 2000-570 du 23 juin 2000, Article R.145-15-5 du code de la santé publique), La demande
doit se faire dans le cadre d'une consultation pluridisciplinaire déclarée auprès du ministère, associant un
généticien, un psychologue, +/- un psychiatre, +/- une assistante sociale, et suivant un protocole type de
prise en charge.
Le diagnostic présymptomatique ne peut être réalisé que si la mutation en cause dans la famille a été
identifiée.
C. Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal n’est pas réalisé en pratique.
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III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique
A. Analyse génétique
Le criblage des gènes KCNA1 et CACNA1A se fait par séquençage et QMPSF.
Dans le cas de l’analyse d’une famille avec EA2, il est possible de faire une étude indirecte par analyse de
liaison du locus 19p13 avec un panel de microsatellites marqués par des fluorochromes.
B. Proposant

Criblage de KCNA1
Le criblage de KCNA1 est fait par séquençage génomique du gène : 1 fragment de PCR qui est lu en 6
séquences chevauchantes.
En l'absence d'anomalie ponctuelle identifiée, on conclut avec la faible probabilité d'implication de ce gène
dans la symptomatologie du patient. On n'a pas pour le moment mis en place la recherche de délétion
hétérozygote.

Criblage de CACNA1A
Le criblage de CACNA1A est fait par séquençage génomique et QMPSF
Suspicion Ataxie Episodique
de type 2
Séquençage
CACNA1A
(47 exons)
Mutation
identifiée
Pas de
mutation
Mutation Stop ou
mutation faux sens
connue
Mutation
faux sens
inconnue
STOP+
Arguments en faveur de l’implication
de la mutation :
• absence chez les contrôles
• conservation chez les autres espèces
• ségrégation avec le phénotype clinique
• néomutation
Recherche de délétion
(QMPSF)
Présence
d’une délétion
STOP+
Pas de
déléltion
STOP-
Le caractère délétère d’une mutation faux sens qui n’a jamais été rapportée est difficile à affirmer. Les
arguments pris en compte sont :
1) sa présence chez 200 chromosomes contrôles
2) la conservation de l’acide aminé impliqué dans la mutation chez d’autres espèces
3) sa présence ou non chez les apparentés atteints
4) son éventuel caractère de novo.
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C. Apparenté non atteint
Non fait
D. Diagnostic prénatal
Non fait
Annexe 1 : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire de l’Ataxie Episodique
(Source : Réseau "Maladies Neurologiques, Musculaires, Neurosensorielles et Retards Mentaux", Etat des lieux 2006)
Gènes ou locus étudiés
Ville
Paris, Lariboisière
Saint Etienne
Responsable
E. Tournier-Lasserve
R. Touraine
CACNA1A
X
-
KCNA1
X