Boireau, Bordier, Dubedat et Doble In

LES ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AU GLUTAMATE
ET LA MALADIE DE PARKINSON
Préambule :
Le présent texte a été élaboré en partie grâce aux documents obligeamment fournis par le Service
Information et Documentation Médicales des laboratoires Rhône-Poulenc Rorer que je tiens à
remercier vivement ici.
Ce document comprend 4 parties :
1 / Données anatomo-physiologiques sur les Acides Aminés Excitateurs et leurs antagonistes.
2 / Riluzole et Sclérose Latérale Amyotrophique.
3 / Riluzole et maladie de Parkinson .
4 / Analyse critique de ces données, commentaires.
Les 3 premières parties de ce texte sont essentiellement une compilation de publications scientifiques
sur le sujet, publications papier et/ou Internet.
Les références à ces documents sont clairement indiquées dans le texte.
La quatrième et dernière partie est plus personnelle et n’engage que son auteur…
Fait à Saint-Raphaël le 18 septembre 1998
Claude Mange, médecin retraité,
responsable pour le Var de l’Association France Parkinson.
e.mail : [e-mail]

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LIAISONS GANGLIONS DE LA BASE – CORTEX CEREBRAL
schéma
CORTEX CEREBRAL
C. Moteur, Prémoteur,
Aire motrice supplémentaire
D2
STRIATUM
Activité +++
Globus Pallidus Externe
NOYAU Sous-Thalamique
Activite +++
Globus Pallidus Interne
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Subst.noire Pars Reticulata D1
Activité ++++
Substance Noire
Pars Compacta
THALAMUS
VL - VA
Glutamate +
Gaba –
Gaba -
Dopamine
Gaba -
Message
Hypoactif
Gaba -
Voie directe
Gaba -
Glutamate+
Vers Tronc cérébral
Moelle épinière
Dopamine
Mise en évidence de la boucle
Cortex – Ganglions de la base – Cortex
Et du rôle des voies excitatrices glutamaérgiques.

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Le STRIATUM reçoit 2 sortes de messages :
Ceux venant de tout le Cortex cérébral
( des régions motrices vers le putamen, des régions sensorielles et associatives vers le
noyau caudé).
Il s’agit de voies glutamaérgiques – donc excitatrices.
Ceux venant de la Substance Noire (Pars compacta)
C’est à dire des voies dopaminergiques (qui sont déficitaires dans la MP).
Nota : l’activité du striatum est déterminée en grande partie par l’équilibre des apports de ces 2 voies,
mais cette activité est de toutes façons augmentée puisque la modulation de dopamine est insuffisante et
qu’il y a excès d’apport des entrées glutamaérgiques venant du cortex.
Le Le STRIATUM émet par 2 voies de sortie :
Il s’agit de 2 voies Gabaérgiques – donc inhibitrices.
Voie directe qui relie le Globus Pallidus interne et la Substance Noire pars réticulata.
Voie indirecte qui relie le Globus Pallidus externe, lui même relié au Noyau sous thalamique (qui est
donc hyperactif) et qui est lui relié au Globus Pallidus interne et la Substance Noire pars
réticulata par une voie excitatrice glutamaérgique .
En outre le NST déjà hyperactif émet des voies glutamaérgiques –donc excitatrices- vers le GPI/SNR
dont l’hyperactivité est encore renforcée .
Ainsi le Thalamus est TROP INHIBE par la voie gaba venant du GPI/SNR et le message final
thalamo-cortical est hypoactif.
Le cortex moteur émet finalement un message inadéquat sur la voie motrice commune, d’où l’akinésie
du Parkinson.
Donc : Akinésie par hypoactivité du cortex frontal
Et par hyperactivité du Noyau sous thalamique et du Globus Pallidus interne.
Donc : Rôle très important du NST dans la MP, d’autant qu’il reçoit une voie directe du cortex moteur.
Enfin : Rôle très important des voies excitatrices glutamaérgiques
dans cette boucle Cortex-ganglions de la base–cortex !
On comprend l’intérêt de substances frénatrices de ces voies glutamaérgiques dans le traitement de la
MP…...
Première partie :
ACIDES AMINES EXCITATEURS
Dans le cerveau, la majorité des synapses excitatrices sont glutamaérgiques.
Autrement dit, l’anion L.Glutamate et l’anion L.Aspartate sont responsables des principales excitations
dans les centres nerveux.

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L’ensemble ce ces deux molécules est réuni sous le nom d’Acides Aminés Excitateurs (AAE).
Ce sont des acides aminés non-essentiels ; c’est à dire qu’ils sont synthétisés par l’organisme. Mais ne
franchissant pas la barrière hémato-encéphalique ils sont donc élaborés dans les centres nerveux.
Voies Glutamaérgiques :
Toutes les régions du néocortex se projettent sur le striatum et le thalamus par des voies
glutamaérgiques.
L’hippocampe reçoit des voies glut.
Dans le cervelet les voies afférentes excitatrices sont médiées par les AAE.
Dans les voies auditives, gustatives, olfactives et somesthésiques il y a aussi transmission par les AAE.
Récepteurs aux AAE.
Différents types de récepteurs sont connus.
Les récepteurs ionotropes comprennent le complexe NMDA ( activé par le N.Méthyl D Aspartate) et
les « non-NMDA « avec les types AMPA et Kainate.
Il existe aussi des récepteurs métabotropes dont la réponse est caractérisée par des oscillations du
courant chlore.
Le complexe récepteur NMDA (rNMDA) :
Le résultat le plus important de l’activation de ce récepteur est une entrée de Calcium.
Et cette réponse dépend du voltage utilisé pour l’activation du récepteur. ( On le dit
voltage-dépendant ).
Certains antagonistes sélectifs du NMDA ne bloquent pas le canal mais l’inhibent seulement : on les
dit compétitifs : ainsi la kétanine, la phénylcyclidine, le MK 801 (dizocilpine).
Il existerait des sous types de ce récepteur.
Récepteurs kainate et AMPA :
Ces 2 types sont souvent associés mais ont néanmoins une distribution préférentielle.
Ainsi le kainate dans l’hippocampe, le cortex, le striatum.
L’AMPA ( alpha-amino 3 hydroxy 5 méthyl 4 isoxazolepropionate) dans les couches externes du
cortex, le cervelet.
Il existe plusieurs sous-types de récepteurs AMPA.
Effets physiologiques de ces récepteurs :
Les effets obtenus par l’activation des récepteurs aux AAE sont dus à une entrée de calcium
intracellulaire.
Certains de ces effets sont nécessaires au bon déroulement des processus de développement et
d’apprentissage, d’autres sont au contraire toxiques et entraînent diverses pathologies.
Potentialisation à long terme (PLT) : est impliquée surtout dans les récepteurs rNMDA ; serait le
support des mécanismes mnésiques au niveau cellulaire...
La PLT serait la conséquence d’une augmentation de libération de glutamate au niveau présynatique.
Les bloquants des rNMDA (comme AP5 ou PCP ) bloquent la PLT. Ainsi l’AP5 réduit les possibilités
d’apprentissage des tâches à discrimination spatiale.
On connaît aussi un phénomène inverse à la PLT, la dépression à long terme (DLT).

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On connaît depuis longtemps déjà les lésions produites par l’administration des AAE et de leurs
agonistes, lésions décrites sous le nom d’excitotoxicité.
Ainsi l’administration systémique de glutamate entraîne une perte neuronale.
Les antagonistes NMDA sont efficaces pour réduire les effets de l’administration de glutamate.
Il faut souligner que la libération de glutamate a tendance à s’auto entretenir et même s’amplifier...
Ces propriétés toxiques des AAE sont à la base de certains syndromes cliniques lésionnels et sont
impliqués dans le vieillissement( Ainsi l’épilepsie, l’ischémie cérébrale, l’hypoglycémie cérébrale,
l’anoxie, les encéphalopathies...)
Nota : certains cas d’intoxication alimentaire sont en rapport avec les récepteurs aux AAE ; ainsi le
lathyrisme (paraplégie astique) dû à une légumineuse contenant un agoniste des rampa, le syndrome de
Guam ( Sclérose latérale amyotrophique ) dû à un agoniste des rAMPA et rNMDA...
Par ailleurs on pense que les fluctuations du Parkinson seraient en rapport avec une potentialisation des
neurones glutamaérgiques du striatum.
Ainsi donc la transmission par les acides aminés excitateurs est impliquée dans les processus
fondamentaux de la biologie des structures nerveuses.
Mais les applications cliniques de ces notions sont compromises par la toxicité des antagonistes
NMDA.
Documentation : Neurotransmetteurs par JM Meunier et A Shvaloff chez Masson.
LES ANTAGONISTES DU GLUTAMATE DANS LA MALADIE DE PARKINSON
Traduction libre et interprétative d’un article de Juin 98 paru dans « CNS Drugs «
par Alison J Cooper, Camille B Carroll and Ian J Mitchell,
University of Birmingham, England .
1 / Rôle du glutamate – Antagonistes des récepteurs NMDA.
Les limites du traitement de substitution par la L.Dopa ont enclin à chercher d’autres approches du
traitement de la maladie de Parkinson.
L’une des plus prometteuses de ces approches alternatives est l’utilisation des antagonistes des
récepteurs au glutamate.
Et ce en raison des mécanismes physiopathologiques de la MP.
Le Striatum, outre les influx dopaminergiques, reçoit de massifs influx glutamaérgiques venant
du cortex cérébral( Voir Schéma de la page 1 ).L’activité des neurones dopaminergiques du striatum
est déterminée en grande partie par l’équilibre entre ces deux sortes d’influx.
L’action de la voie dopaminergique venant de la substance noire est inhibitrice vers les récepteurs D2 :
en effet la perte d’innervation dopaminergique dans le striatum fait que ces neurones deviennent
anormalement hyperactifs en raison de l’excès d’apport de glutamate.
Cet excès de glutamate existe aussi dans les autres structures des ganglions de la base au cours de la
MP. L’hyperactivité des neurones striataux induit indirectement une hyperactivité des neurones du
noyau sous-thalamique. Ces neurones sont glutamaérgiques et cette hyperactivité dangereuse produit
un accroissement d’activité de leurs zones de terminaison, particulièrement le segment médian du
globus pallidus et la part reticulata de la substance noire.