Boireau, Bordier, Dubedat et Doble In

LES ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AU GLUTAMATE
ET LA MALADIE DE PARKINSON
Préambule :
Le présent texte a été élaboré en partie grâce aux documents obligeamment fournis par le Service
Information et Documentation Médicales des laboratoires Rhône-Poulenc Rorer que je tiens à
remercier vivement ici.
Ce document comprend 4 parties :
1 / Données anatomo-physiologiques sur les Acides Aminés Excitateurs et leurs antagonistes.
2 / Riluzole et Sclérose Latérale Amyotrophique.
3 / Riluzole et maladie de Parkinson .
4 / Analyse critique de ces données, commentaires.
Les 3 premières parties de ce texte sont essentiellement une compilation de publications scientifiques
sur le sujet, publications papier et/ou Internet.
Les références à ces documents sont clairement indiquées dans le texte.
La quatrième et dernière partie est plus personnelle et n’engage que son auteur…
Fait à Saint-Raphaël le 18 septembre 1998
Claude Mange, médecin retraité,
responsable pour le Var de l’Association France Parkinson.
e.mail : [email protected]
LIAISONS GANGLIONS DE LA BASE – CORTEX CEREBRAL
schéma
CORTEX CEREBRAL
C. Moteur, Prémoteur,
Aire motrice supplémentaire
Substance Noire
Dopamine
Dopamine
Glutamate +
Pars Compacta
D2
STRIATUM
Message
Hypoactif
Activité +++
Gaba –-
Voie directe
Globus Pallidus Externe
THALAMUS
Gaba -
VL - VA
Gaba -
NOYAU Sous-Thalamique
Activite +++
Gaba -
Glutamate+
Globus Pallidus Interne
-----------------------Subst.noire Pars Reticulata
D1
Activité ++++
Mise en évidence de la boucle
Vers Tronc cérébral
Moelle épinière
Cortex – Ganglions de la base – Cortex
Et du rôle des voies excitatrices glutamaérgiques.
2
Le STRIATUM reçoit 2 sortes de messages :
Ceux venant de tout le Cortex cérébral
( des régions motrices vers le putamen, des régions sensorielles et associatives vers le
noyau caudé).
Il s’agit de voies glutamaérgiques – donc excitatrices.
Ceux venant de la Substance Noire (Pars compacta)
C’est à dire des voies dopaminergiques (qui sont déficitaires dans la MP).
Nota : l’activité du striatum est déterminée en grande partie par l’équilibre des apports de ces 2 voies,
mais cette activité est de toutes façons augmentée puisque la modulation de dopamine est insuffisante et
qu’il y a excès d’apport des entrées glutamaérgiques venant du cortex.
Le STRIATUM émet par 2 voies de sortie :
Il s’agit de 2 voies Gabaérgiques – donc inhibitrices.
Voie directe qui relie le Globus Pallidus interne et la Substance Noire pars réticulata.
Voie indirecte qui relie le Globus Pallidus externe, lui même relié au Noyau sous thalamique (qui est
donc hyperactif) et qui est lui relié au Globus Pallidus interne et la Substance Noire pars
réticulata par une voie excitatrice glutamaérgique .
En outre le NST déjà hyperactif émet des voies glutamaérgiques –donc excitatrices- vers le GPI/SNR
dont l’hyperactivité est encore renforcée .
Ainsi le Thalamus est TROP INHIBE par la voie gaba venant du GPI/SNR et le message final
thalamo-cortical est hypoactif.
Le cortex moteur émet finalement un message inadéquat sur la voie motrice commune, d’où l’akinésie
du Parkinson.
Donc : Akinésie par hypoactivité du cortex frontal
Et par hyperactivité du Noyau sous thalamique et du Globus Pallidus interne.
Donc : Rôle très important du NST dans la MP, d’autant qu’il reçoit une voie directe du cortex moteur.
Enfin : Rôle très important des voies excitatrices glutamaérgiques
dans cette boucle Cortex-ganglions de la base–cortex !
On comprend l’intérêt de substances frénatrices de ces voies glutamaérgiques dans le traitement de la
MP…...
Première partie :
ACIDES AMINES EXCITATEURS
Dans le cerveau, la majorité des synapses excitatrices sont glutamaérgiques.
Autrement dit, l’anion L.Glutamate et l’anion L.Aspartate sont responsables des principales excitations
dans les centres nerveux.
3
L’ensemble ce ces deux molécules est réuni sous le nom d’Acides Aminés Excitateurs (AAE).
Ce sont des acides aminés non-essentiels ; c’est à dire qu’ils sont synthétisés par l’organisme. Mais ne
franchissant pas la barrière hémato-encéphalique ils sont donc élaborés dans les centres nerveux.
Voies Glutamaérgiques :
Toutes les régions du néocortex se projettent sur le striatum et le thalamus par des voies
glutamaérgiques.
L’hippocampe reçoit des voies glut.
Dans le cervelet les voies afférentes excitatrices sont médiées par les AAE.
Dans les voies auditives, gustatives, olfactives et somesthésiques il y a aussi transmission par les AAE.
Récepteurs aux AAE.
Différents types de récepteurs sont connus.
Les récepteurs ionotropes comprennent le complexe NMDA ( activé par le N.Méthyl D Aspartate) et
les « non-NMDA « avec les types AMPA et Kainate.
Il existe aussi des récepteurs métabotropes dont la réponse est caractérisée par des oscillations du
courant chlore.
Le complexe récepteur NMDA (rNMDA) :
Le résultat le plus important de l’activation de ce récepteur est une entrée de Calcium.
Et cette réponse dépend du voltage utilisé pour l’activation du récepteur. ( On le dit
voltage-dépendant ).
Certains antagonistes sélectifs du NMDA ne bloquent pas le canal mais l’inhibent seulement : on les
dit compétitifs : ainsi la kétanine, la phénylcyclidine, le MK 801 (dizocilpine).
Il existerait des sous types de ce récepteur.
Récepteurs kainate et AMPA :
Ces 2 types sont souvent associés mais ont néanmoins une distribution préférentielle.
Ainsi le kainate dans l’hippocampe, le cortex, le striatum.
L’AMPA ( alpha-amino 3 hydroxy 5 méthyl 4 isoxazolepropionate) dans les couches externes du
cortex, le cervelet.
Il existe plusieurs sous-types de récepteurs AMPA.
Effets physiologiques de ces récepteurs :
Les effets obtenus par l’activation des récepteurs aux AAE sont dus à une entrée de calcium
intracellulaire.
Certains de ces effets sont nécessaires au bon déroulement des processus de développement et
d’apprentissage, d’autres sont au contraire toxiques et entraînent diverses pathologies.
Potentialisation à long terme (PLT) : est impliquée surtout dans les récepteurs rNMDA ; serait le
support des mécanismes mnésiques au niveau cellulaire...
La PLT serait la conséquence d’une augmentation de libération de glutamate au niveau présynatique.
Les bloquants des rNMDA (comme AP5 ou PCP ) bloquent la PLT. Ainsi l’AP5 réduit les possibilités
d’apprentissage des tâches à discrimination spatiale.
On connaît aussi un phénomène inverse à la PLT, la dépression à long terme (DLT).
4
On connaît depuis longtemps déjà les lésions produites par l’administration des AAE et de leurs
agonistes, lésions décrites sous le nom d’excitotoxicité.
Ainsi l’administration systémique de glutamate entraîne une perte neuronale.
Les antagonistes NMDA sont efficaces pour réduire les effets de l’administration de glutamate.
Il faut souligner que la libération de glutamate a tendance à s’auto entretenir et même s’amplifier...
Ces propriétés toxiques des AAE sont à la base de certains syndromes cliniques lésionnels et sont
impliqués dans le vieillissement( Ainsi l’épilepsie, l’ischémie cérébrale, l’hypoglycémie cérébrale,
l’anoxie, les encéphalopathies...)
Nota : certains cas d’intoxication alimentaire sont en rapport avec les récepteurs aux AAE ; ainsi le
lathyrisme (paraplégie astique) dû à une légumineuse contenant un agoniste des rampa, le syndrome de
Guam ( Sclérose latérale amyotrophique ) dû à un agoniste des rAMPA et rNMDA...
Par ailleurs on pense que les fluctuations du Parkinson seraient en rapport avec une potentialisation des
neurones glutamaérgiques du striatum.
Ainsi donc la transmission par les acides aminés excitateurs est impliquée dans les processus
fondamentaux de la biologie des structures nerveuses.
Mais les applications cliniques de ces notions sont compromises par la toxicité des antagonistes
NMDA.
Documentation : Neurotransmetteurs par JM Meunier et A Shvaloff chez Masson.
LES ANTAGONISTES DU GLUTAMATE DANS LA MALADIE DE PARKINSON
Traduction libre et interprétative d’un article de Juin 98 paru dans « CNS Drugs «
par Alison J Cooper, Camille B Carroll and Ian J Mitchell,
University of Birmingham, England .
1 / Rôle du glutamate – Antagonistes des récepteurs NMDA.
Les limites du traitement de substitution par la L.Dopa ont enclin à chercher d’autres approches du
traitement de la maladie de Parkinson.
L’une des plus prometteuses de ces approches alternatives est l’utilisation des antagonistes des
récepteurs au glutamate.
Et ce en raison des mécanismes physiopathologiques de la MP.
Le Striatum, outre les influx dopaminergiques, reçoit de massifs influx glutamaérgiques venant
du cortex cérébral( Voir Schéma de la page 1 ).L’activité des neurones dopaminergiques du striatum
est déterminée en grande partie par l’équilibre entre ces deux sortes d’influx.
L’action de la voie dopaminergique venant de la substance noire est inhibitrice vers les récepteurs D2 :
en effet la perte d’innervation dopaminergique dans le striatum fait que ces neurones deviennent
anormalement hyperactifs en raison de l’excès d’apport de glutamate.
Cet excès de glutamate existe aussi dans les autres structures des ganglions de la base au cours de la
MP. L’hyperactivité des neurones striataux induit indirectement une hyperactivité des neurones du
noyau sous-thalamique. Ces neurones sont glutamaérgiques et cette hyperactivité dangereuse produit
un accroissement d’activité de leurs zones de terminaison, particulièrement le segment médian du
globus pallidus et la part reticulata de la substance noire.
5
Il s’ensuit que toute action pharmacologique réduisant la transmission
glutamaérgique dans le striatum ou le segment médian du globus pallidus doit
réduire les symptomes de la MP.
Cette approche du traitement de la MP semble intéressante car elle ne modifie pas directement la
transmission dopaminergique et par conséquent devrait éviter les effets secondaires nocifs du
traitement par l.dopa.
2 / Utilisation des antiglutamates dans la MP.
C’est le récepteur NMDA qui a été le plus étudié dans l’optique d’une amélioration des symptômes de
la MP.
Ainsi les études chez les rongeurs montrent que l’administration systémique d’un antagoniste non
compétitif rnmda, le MK 801 – dizocilpine -, déclenche une importante amélioration de la locomotion
bien que l’animal soit très ataxique.
Par contre l’antagoniste compétitif rNMDA CPP est inefficace dans le parkinson induit par la
réserpine chez les rongeurs.
Ainsi et la dizocilpine et le CPP augmentent les effets antiparkinsoniens obtenus avec de faibles doses
de L.Dopa ou d’apomorphine.
Cette découverte est d’une importance capitale car elle permet de penser qu’il est possible d’ajouter
des antiglutamates au traitement classique L.Dopa-Agonistes et ainsi de diminuer leurs doses, donc
d’éviter l’apparition des dyskinésies induites par la dopa.
Dans le modèle primate, la dizocilpine a peu d’action. Il est possible que les effets positifs des
antiglutamates soient masqués par des effets contraires comme la somnolence ou l’ataxie.
Par contre les injections intrastriatales de R-HA-966 chez le babouin reproduisent les résultats obtenus
chez les rongeurs, c’est à dire une amélioration des signes du Parkinson.Mais ces résultats ne sont
obtenus que par injection intrastriatale.
Cependant l’administration d’ifenprodil, un antagoniste NMDA associé au site de liaison de la
polyamine, à des babouins rendus parkinsoniens, procure une très importante et durable rémission des
symptômes parkinsoniens.
3 / Récepteurs non AMDA ( AMDA, Kainate ) :
Les antagonistes des autres types de récepteurs au glutamate ont été bien étudiés chez les rongeurs
pour leurs propriétés antiparkinsoniennes.
Les antagonistes des rAMPA ( NBQX, YM. 90K….) améliorent la locomotion chez les rats
hémiparkinsoniens quand on les injecte directement dans le noyau inter pédonculaire (homologue chez
le rat du segment médian du globus pallidus ).
Les expériences In Vitro ont démontré que la libération du glutamate dans les synapses terminales est
modulée par les neurotransmetteurs opioïdes. Ainsi l’administration de l’énadoline (CI 977) aux
babouins parkinsoniens améne un renversement limité des symptômes.
4 / Site d’action des antiglutamates :
Si toutes les études chez l’animal ont prouvé l’action antiparkinsonienne des antiglutamates, par contre
le site d’action de ce composé n’a pu être déterminé.
Les structures le plus souvent étudiées ont été le striatum, le segment médian du globus pallidus et la
part reticulata de la substance noire, chacune de ces zones pouvant être des sites d’excès de glutamate
du cerveau parkinsonien.
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Cependant l’injection intrastriatale de CPP, antagoniste compétitif du rNMDA, a pu renverser les
symptômes parkinsoniens chez le rat.
Par ailleurs l’injection d’AP5, antagoniste NMDA, dans le noyau accumbens de la souris en déplétion
de monoamine améliore la locomotion alors que l’injection dans le striatum n’est suivie d’aucun effet ;
ceci laisse supposer que le site d’action de cet agent est circonscrit à une zone très limitée du striatum.
Cependant chez les primates l’injection de RHA966 soit dans le noyau caudé soit dans le putamen, a
donné les mêmes résultats sur le plan moteur.
L’injection de CPP dans le noyau endopédonculaire ou la part reticulata de la substance noire chez les
rongeurs parkinsoniens augmente leur activité locomotrice.
De même l’injection intrapallidale de l’acide kinurénique ou de l’antagoniste kinurénate (associé au
site glycine du rNMDA) à des singes traités par MPTP, a amené une amélioration de courte durée des
symptômes parkinsoniens.
Par contre l’AP5 injecté directement dans le striatum de rats déplétifs en monoamine n’a qu’un faible
effet sur la locomotion.
5 / Parallèle avec le traitement chirurgical de la MP :
Il a donc été démontré que le blocage de discrètes structures intracérébrales pouvait inverser les
symptômes du parkinsonien. Ce blocage peut aussi être obtenu par ablation ou stimulation d’un noyau
cérébral précis. Ainsi l’ablation d’une partie du segment médian du globus pallidus peut diminuer
considérablement la symptomatologie du Parkinson.
De même l’ablation ou la stimulation du noyau sous-thalamique amène de remarquables améliorations
de la MP.
6 / Effets secondaires des antagonistes du glutamate :
De nombreuses données expérimentales de l’action des antiglutamates chez les rongeurs parkinsoniens
ont conduit à proposer ces agents en alternative ou en complément de la stratégie thérapeutique de la
dopa seule.
Mais l’administration de ces agents, et en particulier des antagonistes des rnmda, est associée à une
large série de réponses qui font obstacle à leur activité positive antiparkinsonienne.
Ces dernières années le rôle très important des rNMDA dans la médiation par PLT (Potentialisation à
long terme ) a été mis en évidence. Or la PLT serait un des mécanismes neuronaux du support de la
mémoire à court terme : donc l’utilisation des anti rNMDA pourrait entraîner un ralentissement des
fonctions d’apprentissage et mnésiques !
Par exemple l’administration de D-CPP chez les rongeurs a montré la baisse de la mémoire
spatiale.
Par ailleurs les antagonistes des récepteurs NMDA non compétitifs, comme la dizocilpine, peuvent
occasionner des effets de dissociation anésthésie/psychisme.
Cette dernière propriété pourrait expliquer l’absence de résultats de la dizocilpine chez les primates.
7 / Sous-types de récepteurs NMDA :
Il paraît actuellement évident qu’il existe un grand nombre de sous-types de rnmda, chacun ayant un
potentiel d’action spécifique et une distribution neuroanatomique propre.
On distingue ainsi les NMDA R1 et R2.
Le R1 ne dépend que d’un seul gène et semble essentiel pour le glutamate.
Le R2 est codé par 4 gènes et a une sensibilité différente pour les agonistes.
Ces données laissent espérer que des antagonistes spécifiques de chacun de ces sous-types pourraient
avoir une efficacité maximum sur le parkinson sans effets secondaires.
Ainsi l’ifenprodil, antagoniste sélectif pour le R2 ( surtout présent dans le striatum), est efficace pour
renverser la symptomatologie chez le macaque et ce sans induire de sédation ni d’ataxie.
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8 / Anti NMDA et neurotoxicité / neuroprotection :
Les études toxicologiques ont démontré qu’une excessive neurotransmission de glutamate par le
rNMDA peut entraîner la mort neuronale.
En conséquence les antagonistes des rNMDA doivent pouvoir protéger les neurones de ce processus.
On a ainsi supposé que les cellules dopaminergiques qui meurent dans la MP le font par excès de
glutamate. L’effet bénéfique des antiglutamates dans la MP serait d’empêcher les premières anomalies
des cellules dopaminergiques en réduisant ainsi les débuts de la neurodégénérescence.
La substance noire contient un nombre modéré de récepteurs au glutamate : le mécanisme toxique
induit par l’excès de glutamate doit donc y être présent.
Ainsi l’administration de MPTP produit des dommages sélectifs dans les cellules dopaminergiques du
mésencéphale après transformation de ce composé en MPP, son métabolite toxique. Or cet effet
toxique peut être bloqué par les antagonistes des rNMDA.
De plus, les lésions du MPP sur les cellules de la substance noire, à côté du blocage mitochondrial
conduisant à une déplétion de l‘énergie intracellulaire stockée, qui à son tour augmente la probabilité
de dépolarisation membranaire et en conséquence l’incapacité du blocage du magnésium par le canal
ionique, font que dans ces circonstances même des taux normaux de glutamate peuvent devenir
toxiques pour les neurones !
Ceci laisse penser que les antagonistes des rNMDA pourraient avoir des propriétés toxiques en certains
points du cerveau.
Par ex. le traitement par dizocilpine entraîne une dégénérescence du cortex retrosplénial.
De même certaines observations laissent penser que le phencyclidine, un antagoniste des rnmda, peut
aussi entraîner une sorte de mort cellulaire programmée dans certains neurones du striatum.
9 / Manifestations cliniques et perspectives d’avenir :
La neurotransmission par les récepteurs NMDA offre une stratégie alternative à la thérapeutique
substitutive par la L.Dopa dans la MP.
Ainsi la budipine, un nouvel antiparkinsonien qui a fait la preuve de son efficacité, serait un
antagoniste non compétitif des rNMDA.
De même dextrométhorphan, mémantine et amantadine sont des antagonistes non compétitifs des
rNMDA qui auraient une action antiparkinsonienne chez l’homme particulièrement en association
avec le traitement dopaminergique.
Malheureusement les antagonistes non spécifiques des rNMDA ont de sévères effets adverses.
Cependant des agents spécifiques de sous-types de récepteurs, comme l’ifenprodil, pourraient avoir
avoir des effets positifs sans ces inconvénients.
D’autres produits, comme la buphénine (Nylidrin) et le RO-256981 sont en cours d’expérimentation.
Mais, et cela n’a pas été souligné jusqu’à présent, reste le problème des conséquences à long terme du
traitement par les antiglutamates.
L’utilisation à long terme de la dopa en remplacement est associée à nombre de problèmes sévères
comme la baisse d’efficacité, l’apparition de dyskinésies induites par la L.Dopa..
On peut espérer que les avantages cliniques d’un traitement à long terme par les antagonistes des
r NMDA amèneront une amélioration des symptômes sans la survenue d’effets adverses.
Mais il est aussi possible que l’utilisation à long terme des antiglutamates amène aussi des dyskinésies
Il est actuellement prématuré pour conclure à ce propos.
………
CONCLUSION :
Les études expérimentales dans les modèles animaux de MP montrent que les antagonistes des
récepteurs au glutamate sont capables d’induire une amélioration des symptômes. Cependant ces
8
résultats encourageants doivent être considérés avec précaution car ces effets positifs sont souvent
associés à des effets négatifs.
La récente découverte de multiples sous-types des récepteurs NMDA, avec leurs différentes
expressions à travers le cerveau, peut amener des objectifs thérapeutiques nouveaux. Désormais le
développement d'agents très spécifiques de ces sous-types est requis avant que les antiglutamates
puissent être utilisés en clinique face à la L.Dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson.
Deuxième partie :
Riluzole ; pharmacodynamique, pharmacocinétique humaine, tolérance :
Le riluzole est un benzothiazole de formule 2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole.
Il est insoluble dans l’eau.
Vendu sous le nom de Rilutek® , comp pellicules dosées à 50 mg.
Aurait une action inhibitrice des processus glutamaérgiques.
Il a des effets présynaptiques et post synaptiques :
Inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants
Inhibition de la libération de glutamate
Blocage indirect non compétitif des récepteurs des acides aminés excitateurs
Activation d’une voie métabolique dépendante des protéines G
Profil cinétique indépendant de la dose : Taux max. atteint en 1h à 1h30, ½ vie de 9 à 15 heures, bio
disponibilité moyenne 60%, Etat d’équilibre atteint en 5 jours.
Elimination par voie rénale.
Posologie : 1 comp toutes les 12 heures soit 2 fois par jour (100 mg par jour)
Une posologie supérieure n’a porté aucun bénéfice supplémentaire, tout au moins dans la SLA.
Contrindications : avant toutes maladies hépatiques ou le taux des transaminases est supérieur de 3 fois
la normale avant la mise en route du traitement par riluzole.
Effets indésirables : Asthénie, nausées, et augmentation des paramètres biologiques hépatiques
(transaminases) le plus souvent transitoire et réversible.
Numération formule sanguine à contrôler en cas de fièvre.
Riluzole et Sclérose Latérale Amyotrophique :
Le Rilutek a obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché pour la seule indication de la Sclérose
Latérale Amyotrophique (maladie de Charcot ).
Cette affection neurodégénérative d’évolution fatale en 2 ans environ affecte l’ensemble des moto
neurones.
L’administration de Rilutek dans la SLA à la dose de 100 mg par jour en 2 fois a permis une
amélioration statistiquement significative de la survie à 12 mois par rapport au placebo :
Survie 74 % dans le groupe Rilutek contre 57,7% dans le groupe placebo. (A 18 mois respectivement
56,8% et 50,4%).
Mais il faut noter qu’après 18 mois ces pourcentages ont tendance à se rapprocher dans les 2 groupes.
Cet effet ( neuroprotecteur ?) du riluzole dans la SLA n’est pas une simple action
« antiglutamate » car des produits interférant avec le métabolisme glutamaérgique comme le
dextrométhorphan ou la lamotrigine (Lamictal®) n’ont prouvé aucun effet bénéfique dans la SLA.
9
Troisième partie :
RILUZOLE ET PARKINSON :
Le riluzole en prévention du Parkinson induit par le MPTP chez les singes :
Extrait de European Journal of Pharmacology 284 (Juin 95)
A Benazzouz,T Boraud, P Dubèdat, A Boireau , JM Stutzmann, C Gross.
Résumé :
Des études préliminaires ont montré que le riluzole (classe des benzothiazoles ), une drogue qui
intervient dans la neurotransmission du glutamate, a une action neuroprotectrice dans les modèles
ronfeurs de l’ischémie cérébrale généralisée ou localisée.
Dans cette étude pilote les effets protecteurs et palliatifs du riluzole ont été étudiés chez 2 singes
rendus hémiparkinsoniens par une injection intracarotidienne de MPTP et leurs signes moteurs ont été
évalués par examen clinique et électromyographique.
Quand le riluzole (4 mg par kg) est administré AVANT l’injection de MPTP, les signes moteurs du
Parkinson, en particulier la bradykinésie et la rigidité sont absents.
Quand il est injecté quotidiennement après stabilisation des symptômes moteurs parkinsoniens, la
bradykinésie et la rigidité sont réduites significativement.
Le riluzole en pré traitement induit une augmentation significative du métabolisme de la dopamine
comparativement au MPTP seul.
Il est donc possible qu’il y ait une neuroprotection et une facilitation de la sécrétion de dopa qui
expliquerait les effets sur la motricité observés après traitement par riluzole.
Ces résultats préliminaires laissent penser que le riluzole pourrait avoir une action neuroprotectrice et
palliative dans les modèles primates de MP.
………
Discussion :
Cette étude pilote chez 2 singes, sans étude statistique mais uniquement clinique et EMG, amène à
penser que le riluzole a un double effet chez les singes rendus park. par le MPTP.
Premièrement un effet préventif quand il est injecté AVANT le MPTP : aucun symptôme moteur
parkinsonien n’est alors observé.
Deuxièmement un effet palliatif. Il est remarquable que le tonus musculaire du triceps soit réduit après
traitement par riluzole et qu’il augmente après arrêt du riluzole. Il est donc possible que le riluzole ait
un effet myorelaxant non décelable chez l’animal normal.
Le MPTP est transformé par la MAO B en MPP, métabolite toxique. Le MPP est synthétisé lors du
catabolisme de la dopa et s’accumule dans les terminaisons dopaminergiques où il bloque la
respiration cellulaire.
Un possible effet protecteur du riluzole peut se faire via la MAO B ou par inhibition du catabolisme de
la dopa...
..La dépolarisation membranaire qui résulte d’une cascade d’évènements qui succèdent à une
diminution du taux d’ATP tend à réduire le blocage par le magnésium des canaux NMDA et ainsi le
glutamate extracellulaire peut devenir toxique …
En conclusion : le riluzole possède à la fois un effet neuroprotecteur sur les neurones
dopaminergiques et un effet palliatif.
10
Mais ces données n’ont été obtenues que chez 2 singes et confirmation immuno-histo-clinique de ces
résultats est nécessaire : d’autres études doivent être rapidement entreprises sur un plus grand nombre
d’animaux.
Le riluzole réduit les mouvements anormaux….
Palfi,Riche,Brouillet,Guyot,Mary,Wahl,Peschanski,Stutzmann,Hantraye
( in Exp-Neuro juillet 1997)
Le riluzole a montré sa capacité d’augmenter la durée de vie chez les patients atteints de Sclérose
Latérale Amyotrophique (SLA).
Un certain nombre d’études expérimentales laissent penser que ce composé a aussi une action
neuroprotectrice…
….
Chez le babouin recevant de l’acide nitropropionique (3NP) à fortes doses et la solution de riluzole
pendant 12 semaines, apparaissent des dystonies persistantes de la jambe et une augmentation de
l’incidence de 3 catégories de mouvements anormaux et de l’index de dyskinésies au test à
l’apomorphine.
L’évaluation quantitative de ces déficits a été faite par un système vidéo d’analyse des mouvements
qui a montré une baisse significative de l’activité locomotrice chez l’animal traité par 3NP comparé
aux contrôles.
L’analyse histologique montre la présence de lésions striatales sévères, bilatérales, localisées dans la
queue et le putamen.
Le traitement concomitent avec le riluzole (4 mg/kg) 2 fois par jour entraîne une réduction
significative de l’index des dyskinésies (moins 35%) au test à l’apomorphine.
…
La comparaison histologique des 2 groupes d’animaux décédés n’a pas montré
de net effet neuroprotecteur du riluzole.
Cette étude montre que le riluzole a un intérêt potentiel dans les affections neurodégénératives, intérêt
qui consiste en une amélioration des symptômes moteurs consécutifs aux lésions striatales.
Antagonistes du glutamate dans un modèle animal de MP.
Starr and Kaur, Neuroscience-Biobehavioral Revue, Juillet 97
Dans la MP les voies glutamaérgiques des ganglions de la base deviennent hyperactives, ce qui laisse
supposer que les antagonistes du glutamate auraient des propriétés antiparkinsoniennes.
…
La haute affinité pour le NMDA d’agents bloquant l’ouverture des canaux ioniques, comme le MK801, leur procure un haut pouvoir antagoniste avec une activité paradoxale anti-akinétique et fortement
myorelaxante.
D’autres composés sont mieux tolérés et sont capables d’améliorer l’akinésie et la rigidité musculaire
par eux-mêmes : ainsi les aminoadamantanes, les antagonistes des sites polyamine, les agonistes
kappa, le riluzole.
D’autres ne peuvent rétablir seuls les mouvements (dextrométhorphan, kétamine) mais doivent inter
réagir avec la dopa dont ils renforcent l’action (antagonistes compétitifs NMDA et AMPA, lamotrigine
11
).Ils peuvent médier les réponses dopaminergiques par les récepteurs D1 et D2, ou par un autre
mécanisme.
Riluzole et ischémie cérébrale de la gerbille.
Malgouris, Bardot, Daniel, Pellis, Rataud, Uzan, Blanchard et Laduron
In Journal of neuroscience, vol 9, 1989.
Les effets neuroprotecteurs du riluzole, un nouvel antiglutamate, ont été démontré dans un modèle
d’ischémie cérébrale induite chez la femelle gerbille de Mongolie par une occlusion transitoire des 2
carotides (10’).
Le riluzole a été administré juste avant (4 mg/kg), 4 heures après et pendant les 14 jours qui ont suivi
l’occlusion des carotides.
Les séquelles de cette ischémie étaient mesurées grâce à un test de mémoire (évitement passif) et
l’étendue des lésions neuronales estimée par un examen histologique et une autoradiographie
quantitative des récepteurs muscari niques de l’hippocampe.
La performance au test de mémoire de la gerbille ischémiée était d’environ la moitié des animauxcontrôle.
Ce déficit de mémoire est totalement inversé chez les animaux traités par le rillettes.
Cet effet protecteur du riluzole a été confirmé par les études histologiques et auto radiographiques.
La dégénérescence neuronale des cellules pyramidales CA1 de l’hippocampe observée dans le groupe
ischémique n’a pas été retrouvée chez les animaux traités par le riluzole, qui étaient similaires au
groupe contrôle.
Cette dégénérescence neuronale de l’aire CA1 a été confirmée par une mesure quantitative des
récepteurs muscariniques : la liaison était abaissée d’un tiers dans le lacunosum moléculaire, la couche
oriens et la couche radiale.
Par contre, chez les gerbilles traitées par riluzole, cette baisse était réduite de 50 %.
Finalement, une nette corrélation a été trouvée entre le déficit au test de mémoire et la baisse des
récepteurs muscariniques liés à l’aire CA1.
Ces résultats sont compatibles avec l’idée que l’acide glutamique doit être impliqué dans la
dégénérescence neuronale de l’hippocampe secondaire à l’ischémie et qu’il est possible de la prévenir.
Effets neuroprotecteurs du riluzole dans un modèle de MP chez le rat.
Barnéoud, Mazadier, Miquet, Parmentier, Dudebat, Doble, Boireau
In Neuroscience Oct 96.
Le but de cette étude est de voir si le riluzole, un composé qui interréagit avec le canal sodique
voltage-dépendant de la transmission glutamaérgique, peut démontrer une activité neuroprotectrice
dans un modèle de MP chez le rat.
Le riluzole était administré 15’ avant et 24 h après la lésion. Le riluzole réduit toutes les rotations
controlatérales induites par l’apomorphine et les seules ipsilatérales obtenues avec l’amphétamine.
Cependant, le métabolisme dopaminergique décroissant que l’on observe après injection de 6hydroxydopamine est réduit chez les animaux traités par riluzole, tant dans le striatum que dans le
locus niger. Ces résultats biochimiques et comportementaux démontrent la capacité du riluzole de
prévenir partiellement la dégénérescence des neurones nigro-striataux induite par la 6-hydroxydopa.
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Sans doute que la plus impressionnante des preuves de l’effet protecteur du riluzole est
l’amélioration de l’habileté manuelle, un comportement sensori-moteur complexe qui n’est pas
facilement amélioré par la thérapie palliative (dopa thérapie ).
Ces résultats confirment les données précédentes qui ont montré que le riluzole s’oppose à la toxicité
du MPTP et du MPP sur les neurones dopaminergiques des rongeurs ;
L’utilisation du riluzole semble présenter un grand intérêt dans la thérapie neuroprotectrice du
Parkinson.
Neurotoxicité, méthamphétamine et dopamine :
Boireau, Bordier, Dubedat et Doble In Neuroscience Juillet 95
Les effets du riluzole et de la lamotrigine, 2 agents qui interfèrent avec la libération du glutamate, et du
MK-801, un bloquant des récepteurs NMDA, sont comparés dans un modèle de déplétion en dopamine
induite par la méthamphétamine chez les souris. ( Les injections de méthamphétamine entraînent une
nette diminution des taux de dopamine, DOPAC et HVA).
Si les souris sont traitées par riluzole, aucune protection n’est observée à part la baisse de la dopa et de
ses 2 métabolites.
Le traitement par le MK-801 antagonise la baisse des taux de dopamine, Dopac et HVA induite par le
toxique.
Ainsi à la différence des bloquants du NMDA, les drogues qui interviennent dans la libération du
glutamate n’antagonisent pas la neurotoxicité de la dopa induite par la méthamphétamine chez la
souris.
Les conséquences de cette inactivité sont à discuter quant à la sûreté de ce modèle pour tester de
nouvelles drogues ayant une éventuelle efficacité comme traitement de la MP.
Récepteurs aux AAE et neurodégénérescence :
Doble, in Thérapie, Juillet/Août 95
Cet article décrit les récentes avancées dans la compréhension de la pharmacologie des récepteurs aux
AAE et les applications de ces connaissances dans les mécanismes étiologiques des maladies
neurodégénératives et de leur traitement.
Les récepteurs ionotropes des AAE peuvent être classés en 2 grandes familles, la famille des rNMDA
et la famille des r.AMPA / Kainates.
Les études par clonage ont montré qu’il existe un grand nombre de sous-types des récepteurs de cette
famille.
Des antagonistes ont été développés pour le rNMDA qui peuvent interagir avec au moins 4 sites
différents de reconnaissance des drogues sur les récepteurs. Pour les rAMPA / Kainates, 2 classes
d’antagonistes ont été identifiées. On peut raisonnablement penser que des antagonistes sélectifs
existent actuellement virtuellement sur tous ces sites, des composés inhibant la libération
présynaptique d’acide glutamique ayant déjà été identifiés, tel le riluzole.
La capacité de l’acide glutamique de tuer les neurones (Excito-toxicité) semble être médiée dans
beaucoup de cas par une interaction avec les rNMDA conduisant à une hausse incontrôlable des
concentrations de Ca intracellulaire et par conséquent à la lyse des cellules et à leur mort.
La mise en route des circuits glutamaérgiques semble être le processus clef dans le maintien,
l’extension et l’amplification des foyers neurodégénératifs. L’existence de tels processus a été
largement démontrée dans les modèles animaux de congestion cérébrale, dans lesquels les antagonistes
des rNMDA et rAMPA / Kainates ont des effets neuroprotecteurs.
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Des essais cliniques sont en cours avec des antagonistes rNMDA dans la congestion cérébrale.
Ainsi les mécanismes excitateurs contribuent probablement à la pathologie des traumas cérébraux et
des encéphalopathies virales.
L’ingestion d’AAE doit jouer un rôle dans certaines affections cérébrales d’origine alimentaire comme
le lathyrisme et l’intoxication par l’acide domoïque.
Dans les maladies neurodégénératives chroniques le rôle des AAE est moins clair, sauf pour la SLA où
les mécanismes excitotoxiques sont plus évidents.
La preuve des modèles animaux laisse penser que les médicaments qui bloquent la neurotransmission
glutamaérgique doivent être bénéfiques dans la MP, la maladie d’Huntington et la SLA, mais la
transposition du modèle animal à la pathologie humaine est hasardeuse.
Cependant les résultats cliniques préliminaires suggèrent que le riluzole est efficace dans
l’allongement de l’espérance de la survie dans la SLA et que très certainement les antagonistes des
récepteurs NMDA seront couramment utilisés dans la MP.
Ces quelques prochaines années, on devrait assister à une percée dans le traitement des maladies où
ces composés interfèrent avec la transmission glutamaérgiques.
Riluzole et Parkinson expérimental :
Boireau, Miquet, Dubédat, Meunier et Doble In Neuroreport, Oct 94
Une perfusion du striatum du rat avec 100 microM de MPP entraîne une augmentation de libération de
dopamine et une baisse des taux extracellulaires de DOPAC et HVA.
Un traitement préalable avec riluzole antagonise partiellement les effets du MPP sur la
libération de dopamine mais ne modifie pas les effets de ce toxique sur les flux de Dopac et
HVA.
In vitro le riluzole n’affecte pas l’augmentation de libération de dopamine induite par le MPP.
In vivo l’efficacité du riluzole sur la libération de dopamine induite par le MPP est peut être dûe à une
interférence avec la transmission glutamaérgique.
Nos données indiquent un rôle protecteur du riluzole au regard de la libération de Dopa, un marqueur
des altérations neuronales induites par le MPP, neurotoxine pré parkinsonienne.
Riluzole et libération de dopamine :
INSERM U 408 Hop Bichat Paris Nov 97
La dopamine est libérée en grande quantité au cours de l’ischémie cérébrale et peut aggraver les
lésions tissulaires.
Le riluzole est un agent qui diminue la neurotransmission par le glutamate dans le système nerveux
central et ainsi peut protéger des dégâts ischémiques dans certains modèles animaux.
Comme le glutamate stimule la libération de dopamine dans le striatum, les auteurs font l’hypothèse
que le riluzole peut antagoniser la libération de dopamine dans cette structure.
L’essai consiste en une perfusion de 3HDA en suspension dans un liquide cérébrospinal artificiel et de
mesurer la radioactivité obtenue après 22’, d’abord en l’absence de tout traitement (libération
spontanée 8’ ) puis en présence d’agents dépolarisants mélangés au riluzole (5’) et finalement sans
aucune stimulation pharmacologique ( 9’ ).
Les agents dépolarisants suivants ont été testés : KCl, vératridine, NMDA, Kainate et nicotine.
Résultats : Tous ces agents dépolarisants ont eu un résultat significatif : augmentation de la 3hda.Le
riluzole a montré une diminution significative de libération induite par la vératridine, proportionnelle
aux concentrations.
A l’inverse il n’affecte pas la libération obtenue par le KCl ou la nicotine.
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En conclusion, le riluzole produit un puissant blocage de la libération de dopamine par l’intermédiaire
de l’activation des canaux sodiques pré synaptiques, les récepteurs NMDA et kainate. La baisse de
transmission de glutamate parallèle au blocage de la libération de dopamine peut, in vivo, contribuer à
l’action de cet agent.
Quatrième partie :
ANALYSE CRITIQUE DE CES DONNEES ; COMMENTAIRES.
Les données anatomophysiologiques mettent en évidence l’importance des liaisons glutamaérgiques
dans la transmission des influx des ganglions de la base , et , par conséquent l’importance de ces
liaisons dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson.
Et effectivement on retrouve leur rôle au travers de celui des divers composés étudiés qui interviennent
dans la transmission glutamaérgique.
Certaines de ces données expérimentales ou cliniques sont sûres, d’autres relèvent encore
d’hypothèses...
Tout d’abord, les antagonistes des récepteurs glutamaérgiques mettent en évidence divers types et
sous-types de ces récepteurs et une répartition intracérébrale encore mal connue.
De même les études effectuées le sont souvent au niveau cellulaire ou synaptique sans avoir toujours
une vue d’ensemble sur les voies elle mêmes et les conséquences de ces modifications cellulaires à ce
niveau plus global
…….Du chemin reste encore à accomplir avant une vue claire et globale de la réalité.
Il en reste néanmoins que le blocage des récepteurs au glutamate est possible par certains composés,
mais qui ne sont pas toujours dénués de méfaits...
Il est évident que la découverte ou la mise au point de composés spécifiques de sous-types de
récepteurs devrait être source de considérables.
En attendant, les seuls composés ayant une activité antiglutamate actuellement disponibles en
pharmacie sont la lamotrigine et le riluzole.
Le fabricant du Lamictal® reconnaît le peu d’action de ce produit dans la maladie de Parkinson.
En ce qui concerne le riluzole, ses possibilités théoriques qui découlent de certaines études citées ci
dessus devraient en faire un médicament efficace sinon indispensable dans le traitement du Parkinson.
En effet et en premier lieu, de par son action, ce composé devrait être d’une grande utilité comme
traitement de première intention de la MP débutante, avant toute dopa thérapie substitutive dont il
devrait retarder longuement l’utilisation.
Il devrait en outre, au moins théoriquement, avoir une action frénatrice sur l’évolution de la maladie :
en diminuant la toxicité de l’excès de dopamine il devrait ralentir et contrarier les effets sur la lyse des
neurones dopaminergiques et leur mort.
Et ce, même en dehors de tout effet neuroprotecteur vrai, qui, malgré les affirmations du fabriquant
n’ont jamais fait leur preuve, même dans la SLA...
A ce propos, l’augmentation confirmée par les analyses statistiques, de l’espérance de vie dans la SLA,
ne semble pas dûe à un effet neuroprotecteur du riluzole car si l’espérance de vie est allongée sous
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riluzole dans les 18 premiers mois, elle reste totalement inchangée après ces 18 mois, les 2 courbes se
rejoignant inéluctablement, alors qu’un décalage devrait persister.
Il semble que les effets du riluzole soient dûs à une diminution de l’inhibition du thalamus, donc à une
meilleure qualité du message transmis par lui vers les aires frontales, préfrontales et surtout vers l’aire
motrice supplémentaire.
En effet son utilisation au stade des complications tardives dans une MP évoluant depuis une vingtaine
d’années s’est traduite par une remarquable amélioration de l’attention et de l’initiation des
phénomènes idéomoteurs, avec reprise d’une élocution efficace, d’une écriture lisible et la disparition
presque complète de tous mouvements anormaux.
En ce qui concerne l’attention, la parole et l’écriture, il semble que l’effet du riluzole s’épuise au bout
de 8 à 10 mois. ( Rappelons que ce phénomène d’épuisement du produit a été constaté lors de son
utilisation dans la SLA...).
En ce qui concerne par contre l’action du riluzole sur les mouvements anormaux, cet effet perdure
après 15 mois d’utilisation chez une parkinsonienne.
A ce sujet la mise au point d’un composé spécifique de certain sous-type de récepteurs au glutamate
devrait permettre une action particulière sur les voies de sortie du noyau sous thalamique et avoir le
même effet que la stimulation de ce noyau par voie chirurgicale …
Des essais multicentriques de traitement de la MP par le riluzole sont en cours.
Espérons qu’ils viendront confirmer les études précitées et les espoirs mis dans l’utilisation des
antiglutamates dans le traitement de la maladie de Parkinson.
….en attendant de connaître l’étiologie certaine de cette affection neurodégénérative.
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