Le système nerveux neurovégétatif Organisation générale
publicité
LE SYSTEME NERVEUX NEUROVEGETATIF ORGANISATION GENERALE, PRINCIPALES CIBLES PHARMACOLOGIQUES 1) Définition Partie du système nerveux qui assure la régulation des fonctions viscérales, contrôle les réactions émotionnelles et comportementales et assure l’homéostasie. Il a le plus souvent un rôle régulateur car les organes qu’il contrôle peuvent généralement fonctionner en son absence (ex : cœur, intestin, mais pas la vessie). SN cérébrospinal pour les fonctions de relation (muscles striés squelettiques) SN végétatif pour les fonctions de nutrition (fonctions viscérales) = au sens large, le système sympathique. 2) Organisation générale A) Topographie SN central = ensemble des substances nerveuses comprises à l’intérieur du squelette osseux du crâne et du rachis. SN périphérique = ensemble des nerfs périphériques (crâniens et rachidiens), les relais et les plexus hors crâne et rachis. La distinction SN cérébrospinal et neurovégétatif concerne surtout le SN périphérique. Dans le SN cérébrospinal : un seul neurone périphérique : le motoneurone α. Dans le SN neurovégétatif : deux neurones périphériques + relais ganglionnaires (près de l’organe effecteur pour le parasympathique, à distance de l’organe effecteur pour l’orthosympathique). Système parasympathique : fibres pré-ganglionnaires longues et post-ganglionnaires courtes. Système orthosympathique : fibres pré- et post-ganglionnaires de longueur équivalente. Ces neurones sont placés sous le contrôle de centres supérieurs (bulbe, hypothalamus, cortex). B) Distribution des fibres Système orthosympathique : Fibres nerveuses émergeant de manière métamérique entre la première dorsale et la troisième lombaire en émettant des fibres vers la chaîne ganglionnaire paravertébrale. (subtilité des ganglions stellaires, cervicaux supérieurs, inférieurs, coeliaques et mésentériques qui ne respectent pas parfaitement cette métamérie) Particularité de la cellule chromaffine de la médullo-surrénale qui est assimilée à une fibre post-ganglionnaire pour des motifs embryologiques et fonctionnels. (au lieu de contrôler directement un effecteur donné en libérant un neurotransmetteur (Nad), elle libère une hormone (Ad) qui va toucher l’ensemble des effecteurs après distribution par voie sanguine. Système « ergotrope » = produit du travail Système « dynamogénique » = produit de l’activité Système « catabolique » Système parasympathique : Un pôle crânien et un pôle sacré. (fibres végétatives souvent mêlées aux fibres motrices) Les nerfs sacrés innervent le côlon, le rectum et la vessie. Système « trophotrope endophylactique » = favorise la croissance et protège l’organisme. Système « anabolique » (discutable car conservation des réserves plus que stimulation de l’anabolisme). C) Innervation des effecteurs Sur un même effecteur, les deux innervations ont généralement un rôle antagoniste : Les deux commandes sont présentes et antagonistes (convergence des fibres cardiomodératrices et accélératrices sur les cellules du nœud sinusal => effets opposés sur la fréquence de dépolarisation). Les deux commandes sont présentes mais antagonisme seulement en apparence (commande de la pupille, où chaque contingent de fibres nerveuses touche un effecteur différent : sphincter irien pour le parasympathique, dilatateur irien pour l’orthosympathique). Une seule commande assure la régulation (innervation vasomotrice orthosympathique). Les deux commandes sont présentes et ont un effet dans le même sens = synergie (glande sous-maxillaire). 3) Principales cibles A) Transmission cholinergique Récepteurs cholinergiques : L’Ach est un neurotransmetteur dans le système cérébrospinal et dans le SNVg (dans les ganglions des deux systèmes et à la terminaison des fibres post-ganglionnaires parasympathiques. Justifier de la distinction des différents types de récepteurs cholinergique. Dualité Rc muscarinique/nicotinique Expérience de DALE : on enregistre la PA d’un chien à qui l’on fait les injections suivantes : - Ach faible dose (10mg/kg) hypotension, bradycardie, vasodilatation - Atropine dose bloquante pour les Rc des effecteurs parasympathiques pas de modification de la PA (mais l’atropine va exercer son action bloquante jusqu’à la fin de l’expérience) - Ach à forte dose (100mg/kg) hypertension, tachycardie - Nicotine - Ach à forte dose (100mg/kg) pas d’effet tensionnel Interprétation : L’injection d’Ach au départ touche tous les récepteurs cholinergiques mais surtout ceux du parasympathique situés au niveau des effecteurs (ex : Rc cardiaques des nerfs cardiomodérateurs dits MUSCARINIQUES) d’où bradycardie et hypotension. L’atropine bloque ces récepteurs de façon spécifique, c’est pourquoi lors de l’injection à forte dose, les effets cardiaques et vasculaires ne se manifestent pas. L’Ach stimule les neurones post-ganglionnaires orthosympathiques ce qui explique la tachycardie et l’hypertension. L’injection de nicotine bloque les récepteurs des neurones post-ganglionnaires (dits NICOTINIQUES car excitables à faible dose par la nicotine). Il existe donc deux types de Rc à l’Ach : ceux bloqués par l’atropine = muscariniques au niveau des effecteurs et ceux excités et bloqués par la nicotine = nicotiniques dans les relais ganglionnaires. Distinction Rc musculaires/ganglionnaires L’atropine se fixe sur le Rc et empêche sa stimulation par l’Ach (antagonisme compétitif) La nicotine dépolarise le Rc ganglionnaire : à faible dose, cela permet l’émission d’un potentiel d’action et la transmission de l’influx (nicotine agit comme agoniste du Rc ganglionnaire). A plus forte dose, il s’en suit une dépolarisation persistante avec blocage de la transmission (elle devient antagoniste). Les récepteurs nicotiniques ont été étudiés chez le gymnote (poisson). Sont-ils tous identiques, et chez les mammifères supérieurs, les Rc de la plaque motrice sont-ils identiques aux Rc ganglionnaires ? Implication au plan thérapeutique : si c’est le cas, les deux classes d’inhibiteurs doivent être confondues : curarisant (bloquent la jonction musculaire) et ganglioplégique (bloquent transmission ganglionnaire SNVg), de même pour les stimulants : excito-ganglionnaires et facilitateurs de la transmission neuromusculaire. Il existe de grandes similitudes entre des familles telles que curarisants et ganglioplégiques, mais la similitude n’est pas totale et l’on connaît des différences d’affinité de certains réactifs vis-à-vis de l’un et de l’autre type de Rc. Dans la série des méthoniums par exemple, pour des produits de formule générale (CH3)3N-(CH2)n-N(CH3)3 Si n=5 ou 6, effet ganglioplégique ; si n=10, effet curarisant. Donc les Rc nicotiniques des ganglions du SNVg et des plaques motrices ne sont pas strictement identiques, on peut bloquer la transmission dans le SNVg en laissant subsister la commande motrice des muscles striés squelettiques. Effets de la stimulation des Rc muscariniques : Cf : physio des organes et fonctions correspondants (cœur, intestin, bronches, vessie, …) Supposons que l’on injecte un sympathomimétique parfait (pas l’Ach) quels effets seront produits ? Appareil circulatoire Cœur : actions chrono-, ino-, dromo-, tonotropes négatives, bathmotrope positive Vaisseaux : dilatation, action pharmacoligique en général (libération d’intermédiaires produits par les endothéliums) qui ne correspond pas à la présence de fibres nerveuses cholinergiques (faible développement du système nerveux vasodilatateur). De plus, l’action directe de l’Ach sur les fibres vasculaires est généralement opposée à celle observée sur le vaisseau pris dans sa totalité. Pression artérielle : hypotension (cf. au-dessus) Muscles lisses Tube digestif : contractions parois estomac, intestin ; relâchement sphincters (accélération transit) ; l’action sur les derniers segments entraîne la défécation. Voies urinaires : detrusor contracté, sphincter lisse (externe) relâché, ce qui favorise la miction. Utérus : contracté Bronches : contractées Secrétions (stimulées en général) Secrétions digestives : salive, suc gastrique, sécrétion intestinale, pancréatique) Sécrétion bronchique (difficultés respiratoires) Œil Enophtalmie : contracte sphincter irien (myosis), contracte muscles ciliaires, relâche membrane nictitante, hypotension oculaire (par constriction pupillaire qui ouvre le canal de Schlemm et favorise écoulement humeur aqueuse). Autres effets (voir tableau général) Indiquer pour chacun des types de récepteurs, les différentes familles d’agonistes et d’antagonistes. Citer, dans chaque famille, un principe actif considéré comme le plus représentatif au plan pharmacologique (chef de file). Citer des indications ainsi qu’un ou quelques exemples de principes actifs utilisés en thérapeutique. Modificateurs non spécifiques : La synapse cholinergique La fibre assure la biosynthèse du transmetteur. Une enzyme spécifique, la choline acétyltransférase assure l’acétylation de la choline ; Le neurone peut capter directement la choline dans le milieu extérieur mais pas l’acétylcholine. Cette biosynthèse a des antagonistes : - Triéthylcholine (bloque la capture de la choline) - Hémicholinium (inhibe l’acétylation). Une fois libérée dans la synapse, l’Ach agit sur les Rc post-synaptiqueset est très rapidement inactivée par hydrolyse (ex : 400 fois par seconde pour les battements d’aile des insectes). Dans le SNVg, une telle rapidité de fonctionnement n’est pas retrouvée du fait de la lenteur de la réponse de la plupart des effecteurs. Mais la réaction d’hydrolyse reste rapide. L’hydrolyse résulte de l’action de : - cholinestérases vraies (dans les synapses des tissus) - pseudocholinesterases (dans le sang), responsables de la très rapide inactivation de l’Ach administrée par IV et de la fugacité de ses effets ; de la fugacité d’action de certains homologues de l’Ach (succinyl-choline). Esters de la choline Ce groupe comprend l’Ach et des analogues structuraux reconnus par les Rc cholinergiques. Ce sont donc des « parasympathomimétiques imparfaits » car non spécifiques des Rc muscariniques. Leur utilisation comme parasympathomimétique s’explique par les effets muscariniques produits à faible dose, dès que les doses sont élevées, on pourra voir des effets non muscariniques (musculaires par exemple). - Acétylcholine (transmetteur physiologique, pas d’intérêt du fait de son manque de spécificité et de sa fugacité). - Carbaminoylcholine = carbachol (reproduit tous les effets de l’Ach mais peu hydrolysable, effets persistants ; utilisé comme stimulant transit intestinal et utérotonique : stimulation parturition, traitement rétention placentaire). - Bétanéchol (ester peu hydrolysable mais à affinité plus marquée pour les Rc muscariniques ; retenu pour certaines indications : ophtalmologie, urologie, gastroentérologie). Inhibiteurs des cholinestérases (préservent l’Ach libérée par les nerfs cholinergiques, non spécifiques des Rc donc parasympathomimétique imparfait). Anticholinestérasiques réversibles : - Esérine (chef de file, alcaloïde ; utilisé comme stimulant motricité et secrétions digestives ruminants). - Néostigmine (molécule de synthèse, propriétés voisines sans actions centrales car ne passe pas la barrière hématoencéphalique). - Pyridostigmine et édrophonium. Ils sont tous utilisés (sauf éserine) comme : - stimulant fibres musculaires lisses (digestives, utérines). - myotiques (traitement glaucome) - antagoniste intoxication par parasympatholytiques - stimulants de la transmission neuromusculaire (antagonistes des curares acétylcholinocompétitifs, ou traitement symptomatique de la myasthénie grave). Anticholinestérasiques irréversibles, organophosphorés : Très grand nombre de composés (toxiques de guerre puis agents de traitement maladies des plantes et antiparasitaire). Antiparasitaire contre les parasites externes et internes (tube digestif, tissu sous cutané, milieu extracellulaire pour rompre cycle larvaire). Toxicité et faiblesse des index thérapeutiques => risques. Le traitement des intoxications fait appel à un traitement spécifique, mais un traitement symptomatique peut n’être que le seul disponible (aspect militaire). L’antagonisme de troubles engendrés par la stimulation muscarinique peut faire cesser les troubles les plus graves (dyspnée, bradycardie, …). Modificateurs spécifiques des Rc muscariniques : Stimulants (agonistes) - Muscarine (alcaloïde de l’amanite tue-mouche, difficile à isoler et inutilisable en pratique, c’est la seule substance stimulant spécifiquement les Rc des effecteurs du système parasympathique qui sont définis par rapport à l’action agoniste qu’elle exerce sur eux. Elle est responsable des symptômes de l’intoxication à l’amanite tuemouche et le traitement repose sur l’utilisation d’atropiniques). - Pilocarpine (utilisée comme stimulant de la motricité et des secrétions digestive des grands animaux. Possède aussi un effet ganglionnaire : secrétion salivaire +++, réduit la tolérance au glucose). - Arécholine (encore moins spécifique au Rc muscarinique : manifestations indésirables lors de son utilisation : tétanies). Inhibiteurs (antagonistes) Parasympatholytiques naturels : - Atropine (alcaloïde issue de la Belladone, le plus utilisé, propriétés pharmacologiques majeures : cardioaccélération par blocage tonus vagal sans hypertension, inhibition motricité gastro-intestinale, inhibition des muscles lisses utérins et vésicaux, blocage des secrétions exocrines y compris muqueuses, mydriase et hypertension oculaire, effets centraux à forte dose car passage barrière hématoencéphalique : excitation, hyperthermie, délires atropiniques ; utilisations thérapeutiques : antidote vis-à-vis des stimulants cholinergiques muscariniques et non spécifiques, test à l’atropine pour explorer le tonus vagal, prémédication anesthésique car prévention des réflexes de bradycardie, des vomissements et des bronchospasemes, évite les vomissements comme le mal des transports ; c’est le chef de file des antispasmodiques neurotropes, ). - Scopolamine = hyoscine (alcaloïde, mêmes propriétés de base et en plus, actions sédative et antalgique ; antispasmodique : coliques du cheval Parasympatholytiques de synthèse : Pour concilier l’activité puissante de l’atropine vis-à-vis des spasmes et sans avoir les effets indésirables. Une partie sont des dérivés d’ammonium quaternaire ; utilisation dans le domaine des diarrhées car blocage transit et diminution secrétions intestinales ; utilisation en anesthésiologie du glycopyrrolate = glycopyrronium, accélérateur cardiaque modéré. Modificateurs des Rc nicotiniques : Mise en évidence Dans le système sympathique, la préparation « ganglion cervical supérieur et membrane nictitante » est le meilleur modèle : la stimulation du ganglion provoque une mydriase. Dans le système parasympathique, il n’existe pas de situation anatomique donnant la possibilité d’intervenir facilement sur les éléments post-ganglionnaires. Stimulants de la transmission ganglionnaire - Nicotine (excite à faible dose puis bloque ; pas utilisée car toxique). - Lobéline (excito-ganglionnaire le plus utilisable, stimule aussi d’autres jonctions à transmission cholinergique comme les chémo-Rc des corpuscules carotidiens : effets stimulants de la ventilation. Bloquants de la transmission ganglionnaire - Hexaméthonium et pentaméthonium (hypotension contrôlée qui évite les saignements opératoires, agents protecteurs de choc.
