Protocole de l`etude COCHE
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- PROTOCOLE D’ETUDE OBSERVATIONNELLE AVEC RECUEIL DE DONNEES INDIRECTEMENT NOMINATIVES Observatoire de la prise en charge des épisodes coronariens aigus et de la prévention secondaire du risque cardiovasculaire par antithrombotiques chez les hémophiles Investigateur principal Co-Investigateur principal Pr Jean-François Schved Laboratoires Central d’hématologie Dr Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU de Nîmes Hôpital Saint Eloi Avenue Fliche 34295 Montpellier Hopital Caremeau, rue du Professeur Debré 30029 NIMES Cedex Comité scientifique Dr Thierry Lambert (CHU Bicêtre), Dr Marianne Sigaud (CHU Nantes) , Dr Segolene Claeyssens (CHU Toulouse), Dr Benoit Guillet (CHU Rennes) Chef de projet Renaud Urbinelli Cenbiotech Parc Mazen Sully – Impasse F. Dolto Tel 03 80 68 05 12 21000 Dijon Coordonnateur méthodologique Pr François-André Allaert Médecin de Santé Publique Chaire d’Evaluation médicale & DIM CHRU du Bocage 21000 Dijon Responsable data management : Arnaud Terrillon Parc Mazen Sully – Impasse F. Dolto 21000 Dijon Tel 03 80 68 05 05 Statisticien de l’étude : Romain Schueller Parc Mazen Sully – Impasse F. Dolto 21000 Dijon Tel 03 80 68 05 07 Cometh- Confidentiel 1/14 RESUME DU PROTOCOLE Titre de l’étude Nature de l’étude Objectifs de l’étude Observatoire de la prise en charge des épisodes coronariens aigus et de la prévention secondaire du risque cardiovasculaire par antithrombotiques chez les hémophiles Etude de cohorte multicentrique prospective Objectifs de l’observatoire Décrire chez les patients hémophiles, les modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus inauguraux ou survenant au décours de l’initiation d’une prévention secondaire et les évènements hémophiliques susceptibles de survenir. Décrire globalement et dans chaque indication de prévention secondaire cardiovasculaire : les modalités de prise en charge, la fréquence de survenue d’événements cardiovasculaires et d’événements hémophiliques survenant au décours de la prévention secondaire. Décrire les différentes indications cardiovasculaires dans lesquelles les patients hémophiles bénéficient d’une prévention secondaire et les comparer à celles de la population générale des patients. Population concernée Critères de sélection et consentement Afin de refléter la réalité de la pratique quotidienne, peuvent être inclus dans l’étude tous les patients hémophiles de type A ou B nécessitant une prescription d’antithrombotiques dans le cadre de la prise en charge d’un épisode coronarien aigu ou de la prévention secondaire du risque cardiovasculaire de quelque nature que ce soit. Ces patients devront donner leur accord à leur participation à l’observatoire après avoir été informés par écrit de ses finalités et des données saisies sur eux. Recueil des données Les données recueillies comportent : - un tronc commun permettant de décrire les caractéristiques démographiques, les facteurs de risque cardiovasculaires ainsi que les caractéristiques de l’hémophilie ; - une fiche spécifique décrivant les modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus et de la FA , inauguraux ou survenant au décours de la prévention et l’évolution immédiate de ces patients. Le tronc commun décrit pour tous les patients hémophiles sous antithrombotiques : Cometh- Confidentiel - leurs caractéristiques sociodémographiques ; - les caractéristiques de leur hémophilie (type, gravité, modalités de prise en charge, complications antérieures) ; - leurs facteurs de risque et leurs antécédents cardiovasculaires ; - l’événement cardiovasculaire ayant justifié antithrombotique en prévention secondaire ; - une fiche de suivi à remplir en cas de survenue d’un épisode aigu ou tous les 6 mois durant deux ans..Cette fiche décrit son traitement antithrombotique en cours et la survenue d’un épisode aigu cardiovasculaire ou hémophilique et sa nature (cf critères principaux d’évaluation); - dans le cas de la survenue d’un épisode coronarien aigu au décours de la prévention secondaire, la fiche spécifique est à compléter. la prescription d’un 2/14 traitement Recueil des données Données sensibles et mesures spécifique Critères d’évaluation principaux La fiche spécifique des épisodes coronariens aigus décrit : - la nature de l’événement coronarien aigu : infarctus avec sus décalage, syndrome coronarien aigu sans sus décalage troponine positif, syndrome coronarien aigu sans sus décalage troponine négatif ; - la réalisation et les modalités d’une coronarographie associée ou non à une angioplastie et les traitements antithrombotiques associés ; - les résultats de la biologie hospitalière ; - le traitement antihémophilique avant la survenue de l’épisode coronarien aigu ; - le traitement antithrombotique mis en œuvre au cours du séjour hospitalier ; - le traitement antihémophilique durant le séjour hospitalier ; - l’évolution du patient au cours du séjour ; - le traitement antithrombotique à la sortie de l’hôpital ; - le traitement hémophilique à la sortie de l’hôpital. Aucune donnée relevant des catégories sensibles justifiant le consentement écrit de la personne ne figure dans le questionnaire. Prescription associée de traitement substitutif dose, durée. Saignement majeur critère TIMI pendant la durée de la prescription. Saignement mineur critère TIMI pendant la durée de la prescription. Saignement nécessitant une prise en charge médicale (ISTH) Saignement échelle BARC MACCE: événements cardiaques majeurs associant : infarctus du myocarde, décès toutes causes, accident vasculaire cérébral, revascularisation urgente, récidive ischémique, thrombose de stent. Modalités de recueil des données et de transmission des données Aucune modalité prédéterminée de suivi n’est prévue dans l’observatoire afin de respecter son caractère observationnel, mais les médecins sont invités à renseigner l’observatoire lors de chaque épisode aigu et au moins tous les 6 mois afin de conforter la qualité du suivi des patients et de leurs modalités thérapeutiques. Les données sont enregistrées directement sur un cahier d’observation papier transmis au centre coordinateur. Caractère indirectement nominatif des données Les informations relatives aux patients sont transmises sous une forme indirectement nominative comparable à celle utilisée dans le cadre des essais thérapeutiques, à savoir les initiales du patient et un numéro de dossier. Seul le médecin du patient connaît la correspondance entre ce numéro attribué au patient et son identité. Justification du caractère indirectement nominatif des données Ce caractère indirectement nominatif (initiales et numéro de dossier dont seul le médecin connaît la correspondance avec l’identité des patients) permet au médecin d’enregistrer les suivis successifs du patient sans risque de confusion de dossier et permet au centre d’analyse des données d’adresser au médecin d’éventuelles demandes d’information en cas de données manquantes ou imprécises dans le cadre des procédures de contrôle de qualité et d’audit. Durée de l’étude La durée prévue du suivi des patients est de 2 ans. L’observatoire est programmé pour une durée de 4 ans. Cometh- Confidentiel 3/14 Analyse statistique Description de la cohorte Les caractéristiques sociodémographiques et cliniques de la cohorte des patients hémophiles de type A ou B nécessitant une prescription d’antithrombotiques seront décrites par les paramètres habituels : moyenne et écart-type pour les variables quantitatives, effectifs et pourcentages pour les variables qualitatives. Description des modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus et des résultats obtenus Les modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus inauguraux ou survenant au décours de l’initiation d’une prévention secondaire de même que les évènements hémophiliques susceptibles de survenir seront décrits par les paramètres habituels : moyenne et écart-type pour les variables quantitatives, effectifs et pourcentages, intervalle de confiance à 95% pour les variables qualitatives. Description du suivi des patients en prévention secondaire Globalement et dans chaque indication de prévention secondaire cardiovasculaire seront décrites par les mêmes méthodes que précédemment : les modalités de prise en charge, la fréquence de survenue d’événement cardiovasculaire et d’événement hémophilique survenant au décours de la prévention secondaire. Comparaison de la répartition de la nature des événements cardiovasculaires des patients hémophiles à celle dans la population générale La nature et la fréquence des événements cardiovasculaires survenant chez les patients hémophiles seront calculées ainsi que leur intervalle de confiance à 95%. Elles seront comparées à celles décrites dans la population générale. Effectifs Cometh- Confidentiel Les effectifs attendu du registre sont évalués à 60 patients selon les estimations des experts 4/14 1 1.1 RATIONNEL ET JUSTIFICATION DE L’ETUDE Les pathologies cardiovasculaires chez les hémophiles L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle héréditaire de transmission récessive liée au sexe. Elle revêt deux formes : l’hémophilie A liée à un déficit en facteur VIII qui atteint 80% des patients hémophiles et l’hémophilie B qui est liée à un déficit en facteur IX et qui concerne les autres 20%. Le traitement des patients adultes est aujourd’hui encore essentiellement représenté par l’apport le plus rapidement possible de dérivés antihémophiliques dès qu’il y a complication hémorragique, mais ces apports peuvent être également réalisés à titre prophylactique lorsque les conditions le requièrent en raison notamment de la réalisation d’un acte invasif (1). Sous l’effet des progrès réalisés dans la prise en charge de l’hémophilie, les patients atteints de cette maladie ont vu croître leur espérance de vie de manière très importante (2) et elle est estimée actuellement à 70 ans (3). Certes, différentes études ont montré que leur hémophilie pouvait constituer un facteur préventif de la survenue des maladies cardiovasculaires (3-7) mais il n’en reste pas moins que cet allongement de leur longévité les expose désormais au risque de survenue des accidents cardiovasculaires dont l’incidence croît de manière importante à partir de la cinquième décennie. La difficulté qui apparaît alors est que la prise en charge de nombre de ces maladies cardiovasculaires telles que fibrillation atriale, insuffisance coronaire, pathologie valvulaire, syndromes coronariens aigus, de même que leur prévention secondaire font largement appel aux traitements antithrombotiques : médicaments antiplaquettaires et traitements anticoagulants. 1.2 L’utilisation des antithrombotiques chez les hémophiles : un équilibre délicat Comme le présente un récent article consacré à l’hémophilie et aux pathologies cardiovasculaires (1), la situation du traitement des événements cardiovasculaires aigus et de leur prévention secondaire est complexe. L’athérosclérose et la cardiopathie ischémique nécessitent un traitement pour réduire le risque de formation d’un thrombus. Les traitements anticoagulants et antiplaquettaires augmentent le risque de saignement chez les hémophiles et les interventions cardiovasculaires se compliquent fréquemment de saignement. Pour minimiser ces risques, le déficit en facteur de coagulation doit être corrigé mais, à l’inverse, l’administration de concentré de facteurs de coagulation pourrait favoriser la survenue d’ischémie cardiovasculaire. Face à cet équilibre difficile et instable entre risque de saignement et de thrombose, nombre de médecins se sentent désarmés et ce d’autant plus qu’aucune recommandation n’est disponible dans ce domaine. Il semble que les recommandations pour la prévention et le traitement des cardiopathies ischémiques émises chez les sujets non hémophiles doivent être en principe suivies mais aucune donnée n’est disponible dans la littérature pour évaluer ses effets tant au niveau de la prise en charge de l’épisode coronaire aigu que dans la prévention secondaire des accidents cardiovasculaires. Cometh- Confidentiel 5/14 L’observatoire de la prise en charge des épisodes coronariens aigus et de la prévention secondaire du risque cardiovasculaire par antithrombotiques chez les hémophiles que nous proposons est une contribution à l’évaluation du bénéfice/risque des pratiques actuelles. 2 OBJECTIFS DE L’ETUDE Décrire chez les patients hémophiles, les modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus inauguraux ou survenant au décours de l’initiation d’une prévention secondaire et les évènements hémophiliques susceptibles de survenir. Décrire globalement et dans chaque indication de prévention secondaire cardiovasculaire : les modalités de prise en charge, la fréquence de survenue d’événements cardiovasculaires et d’événements hémophiliques survenant au décours de la prévention secondaire. Décrire les différentes indications cardiovasculaires dans lesquelles les patients hémophiles bénéficient d’une prévention secondaire et les comparer à celles de la population générale des patients. 3 METHODOLOGIE 3.1 Plan expérimental Etude épidémiologique prospective réalisée auprès des médecins prenant en charge des patients hémophiles. Elle n’engendre aucune modification dans la prise en charge des patients présentant une hémophilie et un événement cardiovasculaire par les médecins. En particulier, cette étude nécessite uniquement le recueil de données disponibles dans le dossier médical du patient et d'items évalués systématiquement auprès du patient dans le cadre de la prise en charge habituelle de leur hémophilie et de leur événement cardiovasculaire. Dans ces conditions, cette étude ne s'inscrit pas dans le champ d'application de l’article L.1191-1 et suivant du Code de la Santé Publique. Durée de l’étude 3.2 La durée prévue de l’étude est de 4 ans Comité scientifique impliqué dans la conduite de l’étude 3.3 En amont de l’étude, un comité scientifique a été nommé spécifiquement afin de valider l’ensemble du projet, à savoir : La pertinence scientifique de l’étude et de ses objectifs ; Les documents de recueil des données ; Les procédures de contrôle de qualité des données en cours d’étude. Le comité scientifique sera consulté pour toute question médicale ou scientifique survenant en cours d’étude. Cometh- Confidentiel 6/14 Le comité coordonnera l’exploitation des données, la rédaction du rapport d’étude et la publication des résultats. La composition du comité scientifique est la suivante : Pr Jean-François Schved (Montpellier), Dr Guillaume Cayla (Nice), Dr Thierry Lambert (CHU Bicêtre), Dr Marianne Sigaud (CHR Nantes) , Dr Segolene Claeyssens (CHR Toulouse), Dr Benoit Guillet (CHR Rennes) 4 SELECTION DES CENTRES ET DES PATIENTS 4.1 Sélection des centres 4.1.1 Méthode de sélection des centres Le comité scientifique rédigera un courrier qui sera adressé à tous les médecins des CRTH (Centres Régionaux de Traitement en Hémophilie) et CTH (Centres de Traitement en Hémophilie). Ce courrier comprendra une lettre expliquant le but de l’observatoire, son mode de fonctionnement, et un bordereau de réponse. Les médecins acceptant de participer recevront ensuite l’ensemble du protocole et des fiches de recueil des informations. 4.1.2 Nombre de centres Le nombre de centres pressentis est de l’ordre de 26 4.2 Sélection des patients 4.2.1 Critères d’inclusion Afin de refléter la réalité de la pratique quotidienne, peuvent être inclus dans l’étude tous les patients hémophiles de type A ou B nécessitant une prescription d’antithrombotiques dans le cadre de la prise en charge d’un épisode coronarien aigu ou de la prévention secondaire du risque cardiovasculaire de quelque nature que ce soit. Ces patients devront donner leur accord de participation à l’observatoire après avoir été informés par écrit de ses finalités et des données saisies sur eux. 4.2.2 Critères de non-inclusion Ne peuvent être inclus dans l’étude les patients refusant de donner leur accord à leur participation à l’observatoire après avoir été informés par écrit de ses finalités et des données saisies sur eux. 5 5.1 DEROULEMENT PRATIQUE DE L’ETUDE Organisation générale de l'étude Tout patient répondant aux critères de sélection, peut être inclus dans l’observatoire par son médecin. Chez le patient présentant un épisode coronarien aigu ou une fibrillation atriale la fiche spécifique est remplie immédiatement de même que la partie initiale du tronc commun. Chez les patients bénéficiant déjà d’une prévention secondaire par antithrombotique, la partie initiale tronc commun est remplie. Pour tous les patients, la fiche de suivi du tronc commun est ensuite remplie tous les 6 mois durant deux ans où lors de la Cometh- Confidentiel 7/14 survenue d’un épisode cardiovasculaire aigu. Si cet événement cardiovasculaire correspond à un épisode coronarien aigu ou une fibrillation atriale, une fiche spécifique est remplie. Aucune modalité prédéterminée de suivi n’est prévue dans l’observatoire afin de respecter son caractère observationnel mais les médecins sont invités à renseigner l’observatoire au moins une fois tous les 6 mois afin de conforter la qualité du suivi des patients et de leurs modalités thérapeutiques. Les données sont enregistrées directement sur un cahier d’observation remis à cet effet. 5.2 Données recueillies Les données recueillies comportent : - un tronc commun permettant de décrire les caractéristiques démographiques, les facteurs de risque cardiovasculaires ainsi que les caractéristiques de l’hémophilie ; - une fiche spécifique décrivant les modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus et de la FA, inauguraux ou survenant ou décours de la prévention et l’évolution immédiate de ces patients. 5.2.1 Le tronc commun Le tronc commun décrit pour tous les patients hémophiles sous antithrombotiques : - ses caractéristiques sociodémographiques ; - les caractéristiques de son hémophilie (type, gravité, modalités de prise en charge, complications antérieures) ; - ses facteurs de risque et ses antécédents cardiovasculaires ; - l’événement cardiovasculaire ayant justifié la prescription d’un traitement antithrombotique en prévention secondaire ; - une fiche de suivi à remplir en cas de survenue d’un épisode aigu ou tous les 6 mois pendant 2 ans. Cette fiche décrit son traitement antithrombotique en cours et la survenue d’un épisode aigu cardiovasculaire ou hémophilique et sa nature ; - dans le cas de la survenue d’un épisode coronarien aigu ou d’une fibrillation atriale au décours de la prévention secondaire, la fiche spécifique est à compléter. 5.2.2 La fiche spécifique des épisodes coronariens aigus La fiche spécifique des épisodes coronariens aigus décrit : - la nature de l’événement coronarien aigu : infarctus avec sus décalage, syndrome coronarien aigu sans sus décalage troponine positif, syndrome coronarien aigu sans sus décalage troponine négatif ; - la réalisation et les modalités d’une coronarographie associée ou non à une angioplastie et les traitements antithrombotiques associés ; - les résultats de la biologie hospitalière ; - le traitement antihémophilique avant la survenue de l’épisode coronarien aigu ; Cometh- Confidentiel 8/14 - le traitement antithrombotique mis en œuvre au cours du séjour hospitalier ; - le traitement antihémophilique durant le séjour hospitalier ; - l’évolution du patient au cours du séjour ; - le traitement antithrombotique à la sortie de l’hôpital ; - le traitement hémophilique à la sortie de l’hôpital. Les critères principaux d’évaluation sont : - la prescription associée de traitement substitutif dose, durée ; - la survenue de saignement majeur critère TIMI pendant la durée de la prescription ; - la survenue de saignement mineur critère TIMI pendant la durée de la prescription ; - la survenue de saignement nécessitant une prise en charge médicale (ISTH) ; - la survenue de saignement selon la nouvelle échelle universelle BARC ; - la survenue de MACCE: événements cardiaques majeurs associant : infarctus du myocarde, décès toutes causes, accident vasculaire cérébral, revascularisation urgente, récidive ischémique, thrombose de stent. 5.2.3 La fiche spécifique pour la prise en charge d’une FA La fiche spécifique de la prise en charge d’une fibrillation atriale décrit - Le type de fibrillation atriale ; - La prise en charge de l’épisode (réduction, ralentissement) - Le type de cardioversion - La stratégie proposée pour la cardioversion (immédiate, décalée, précédée ou non d’une ETO)° - Stratification individuelle du risque hémorragique et ischémique avec les échelles actuelles - le traitement antithrombotique mis en œuvre au cours du séjour hospitalier ; - le traitement antihémophilique durant le séjour hospitalier ; - l’évolution du patient au cours du séjour ; - le traitement antithrombotique à la sortie de l’hôpital ; - le traitement hémophilique à la sortie de l’hôpital. Les critères principaux d’évaluation sont : - la prescription associée de traitement substitutif dose, durée ; - la survenue de saignement majeur critère TIMI pendant la durée de la prescription ; - la survenue d’un saignement mineur critère TIMI pendant la durée de la prescription ; Cometh- Confidentiel 9/14 6 - la survenue de saignement nécessitant des soins médicaux - la survenue d’un saignement selon l’échelle universelle critère BARC. NOTIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES Cette étude observationnelle ne dispense pas le médecin observateur de déclarer au centre régional de pharmacovigilance dont il dépend (la liste complète de ces centres est disponible dans le dictionnaire Vidal) tout effet indésirable grave ou inattendu potentiellement lié à des produits de santé, ou d’adresser sa déclaration directement au service de Pharmacovigilance du/des laboratoires concernés par le/les produits. 7 STATISTIQUES 7.1 Populations étudiées La population des médecins observateurs sera constituée par les médecins des centres participants ayant inclus au moins un patient. L’analyse sera réalisée sur les patients inclus dont les fiches d'observation seront évaluables. Le caractère évaluable ou non d’un formulaire sera défini au moment de l’élaboration du plan d’analyse en fonction du nombre de données manquantes et de la nature des données manquantes. 7.2 Description de l’analyse statistique 7.2.1 Description de la cohorte Les caractéristiques sociodémographiques et cliniques de la cohorte des patients hémophiles de type A ou B nécessitant une prescription d’antithrombotiques seront décrites par les paramètres habituels : moyenne et écart-type pour les variables quantitatives, effectifs et pourcentages pour les variables qualitatives. 7.2.2 Description des modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus et des résultats obtenus Les modalités de prise en charge des épisodes coronariens aigus inauguraux ou survenant au décours de l’initiation d’une prévention secondaire et de même que les évènements hémophiliques susceptibles de survenir seront décrits par les paramètres habituels : moyenne et écart-type pour les variables quantitatives, effectifs et pourcentages, intervalle de confiance à 95% pour les variables qualitatives. 7.2.3 Description du suivi des patients en prévention secondaire Globalement et dans chaque indication de prévention secondaire cardiovasculaire seront décrites par les mêmes méthodes que précédemment : les modalités de prise en charge, la fréquence de survenue d’événements cardiovasculaires et d’événements hémophiliques survenant au décours de la prévention secondaire. Cometh- Confidentiel 10/14 7.2.4 Comparaison de la répartition de la nature des événements cardiovasculaires des patients hémophiles à celle dans la population générale La nature et la fréquence des événements cardiovasculaires survenant chez les patients hémophiles seront calculées ainsi que leur intervalle de confiance à 95%. Elles seront comparées à celles décrites dans la population générale. 7.3 Justification du nombre de patients Les effectifs attendus du registre sont évalués à 60 patients par an selon les estimations des experts. 7.4 Conditions d’analyses Les analyses statistiques seront conduites avec le logiciel SAS version 9.1.3. La signification statistique est fixée au risque alpha=0,05. 7.5 Limites de l’étude Dans des observatoires portant sur des pathologies survenant chez des patients dont le profil clinique est relativement peu fréquent (hémophile), l'extrapolation des résultats devra être prudente mais elle constitue une source d’information fondamentale. 7.6 Généralisation des conclusions Sous réserve du paragraphe précédent, les conclusions devraient pouvoir être généralisées à l'ensemble des patients hémophiles présentant des évènements cardiovasculaires. 8 8.1 CONSIDERATIONS ETHIQUES ET LEGALES Cadre réglementaire de l’étude Il s'agit d'une étude observationnelle ne modifiant pas la prise en charge médicale habituelle des patients entrant dans l’étude, ne portant pas atteinte à leur intégrité physique ou psychique et n'imposant pas de visite particulière de suivi pour ces patients. Dans ces conditions, cette étude ne s'inscrit pas dans le champ d'application des articles L.1121-1 et suivants du Code de la Santé Publique. 8.2 Délégation des tâches par le médecin observateur Chaque médecin assure lui-même le diagnostic, la décision thérapeutique et le recueil des données. 8.3 Information des patients et consentement éclairé Cometh- Confidentiel 11/14 Les fiches d’étude comportent les initiales du patient et un numéro de dossier dont seul le médecin connaît la correspondance avec l’identité des patients, ce qui constitue cependant des données indirectement nominatives au regard de la loi informatique et libertés. Ce caractère indirectement nominatif permet au médecin de ne pas courir le risque d’inclure par deux fois un même patient, de ne pas mélanger les fiches des différents patients qu’il suit et permet au centre d’analyse des données, d’adresser au médecin d’éventuelles demandes d’information en cas de données manquantes ou imprécises. Le patient accepte le principe de ces contrôles de qualité par des attachés de recherche clinique sous couvert du secret professionnel de même que l’existence d’éventuels audits diligentés à la demande des autorités de santé. Les attachés de recherche clinique n’auront accès qu’au numéro de dossier et aux initiales des personnes et transféreront les demandes aux médecins enquêteurs, à charge pour eux de compléter les informations à partir du dossier médical ou auprès des patients et d’anonymiser préalablement les dossiers lors des audits. Une demande d’autorisation a été obtenue auprès de la CNIL en date du xxxx 2011 après avis favorable du CCTIRS en date du xxxxx 2010. Conformément à la loi informatique et liberté, le patient bénéficie d’un droit d’accès et de rectification qui s’exercera par l’intermédiaire de son médecin puisque lui seul connaît la correspondance entre son identité et son numéro de suivi constitué de ses initiales et d’une code à 3 chiffres. Il est de la responsabilité du médecin d’informer chaque personne participant à l’observatoire, après explication claire et écrite, d’une part des objectifs et méthodes de l’enquête, et d’autre part des modalités de participation et de retrait du patient. Une lettre d’information est prévue à cet effet. La participation à cet observatoire est entièrement volontaire. Le patient peut refuser d’y participer ou se retirer à n’importe quel moment sans avoir à se justifier et sans aucun préjudice pour la suite des soins que son médecin continuera à lui apporter. 8.4 Protection des données personnelles 8.4.1 Concernant le patient Les données des patients seront indirectement anonymes et elles seront maintenues par le centre investigateur dans une base de données informatique sécurisée selon des modalités conformes aux exigences de la loi « Informatique et Libertés ». Toutes publications ou communications des résultats ne feront état que de données statistiques agrégées strictement anonymes. 8.4.2 Concernant le médecin observateur Les données nominatives administratives des médecins observateurs seront recueillies et maintenues par CENBIOTECH dans une base de données déclarée conformément à la loi « Informatique et Libertés ». Le médecin observateur est informé par le présent protocole (chapitre 5.2.1) de la nature des données recueillies le concernant. Pour ces données, l’investigateur peut exercer à tout moment son droit d’accès et de rectification. Cometh- Confidentiel 12/14 8.5 Arrêt de l’étude Le comité scientifique se réserve le droit d’interrompre l’étude à tout moment. De même, les médecins investigateurs peuvent interrompre leur participation à tout moment sans avoir à justifier de leur décision. Le comité scientifique et les médecins sont tenus à une obligation réciproque d'information en cas d'interruption qui s'effectuera par le moyen de leur choix. 8.6 Contrôle qualité des données Des contrôles automatisés et un monitoring par un attaché de recherche clinique des données seront réalisés. Les données manquantes ou aberrantes feront l’objet de demandes d’informations complémentaires qui seront adressées au médecin en faisant référence uniquement au code de confidentialité figurant sur la fiche et composé des initiales du patient et des trois chiffres attribués au dossier. En outre, un audit de qualité sera réalisé chaque année sur 5 centres tirés au sort parmi ceux ayant inclus au moins 1 cas au cours de l’année. Les chefs de service seront informés de l’existence de ce contrôle de qualité dans la lettre d’information sur l’observatoire et l’accord sur cet audit est obligatoire pour leur participation à l’observatoire. Ces audits seront réalisés sur des dossiers préalablement anonymisés. 8.7 Responsabilité et assurance du Comité scientifique Cette étude observationnelle n'interfère pas avec l'exercice normal de la médecine et les produits ou dispositifs utilisés pour le suivi ou le soin des patients ne sont pas prescrits spécifiquement pour les besoins de cette étude. Les événements qui surviendraient au décours de cette étude entreraient dans le cadre de l'assurance des praticiens pour « responsabilité civile professionnelle » et de l'assurance responsabilité civile professionnelle des sociétés commercialisant ces produits ou dispositifs. Une assurance complémentaire n'est donc pas requise. 9 9.1 DOCUMENTATION ET UTILISATION DES RESULTATS DE L’ETUDE Documentation des résultats de l’étude Toutes les données recueillies dans le cadre du protocole devront être transcrites dans les fiches d’observation par le médecin observateur. Le médecin observateur devra remplir les fiches d’observation le plus tôt possible après le recueil de l'information, de préférence le jour même de la visite. 9.2 Utilisation et propriété des résultats de l’étude Les documents fournis au médecin observateur, les fiches d’observation complétées par le médecin observateur et les résultats sont la propriété du comité scientifique et leur communication s’inscrit dans les règles spécifiques relatives aux études définies par l’article R. 5121-13 du Code de la Santé Publique. Cometh- Confidentiel 13/14 Le médecin observateur accepte que les résultats de l'étude soient utilisés à des fins de publication et d’information des professionnels médicaux et pharmaceutiques. Cenbiotech rédigera un rapport final de l'étude pour le compte du comité scientifique. Les modalités selon lesquelles les publications seront écrites, seront définies d’un commun accord entre les membres du comité scientifique. Le choix des signataires et l’ordre des auteurs seront décidés par le comité scientifique, et en l’absence d’unanimité, par son coordinateur. REFERENCES 1-Cayla G., Morange RE., Chambost H., Schved JF. Hémophilie et pathologie cardiovasculaire. AMC pratique Hors série juin 2010. Elsevier Masson. 2)-Mannuci PM.,Scgutgens R., Santagostino E. et all. How I treat age-related morbidities in elderly persons with hemophilia. Blood 2009; 17: 5256-63. 3- Darby SC., Wan Kan S., Spooner RJ et al. Mortality rates; life expectancy and causes of death in people with hemophilia A or B in the United Kingdom who were not infected with HIV. Blood 2007; 110:515-25. 4) Plug I., Van derBom JG., Peters M. Et al. Mortality and causes of death in patient with hemophilia. 1992-2001. A prospective cohort study. J. thromb Haemost 2006;4:510-6. 5) Rosendaal FR., Smit C., Varekamp I et al. Modern hemophilia treatment medical improvement and quality of life. J. 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